epilepsiaEpilepsy and paroxysmal conditionsЭпилепсия и пароксизмальные состояния2077-83332311-4088IRBIS LLC10.17749/2077-8333/epi.par.con.2024.202epilepsia-1099Research ArticleORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИAnticonvulsants impacting bone metabolism: interim results from a cross-sectional studyВлияние антиконвульсантов на метаболизм костной ткани: промежуточные результаты кросс-секционного исследованияhttps://orcid.org/0000-0002-9930-0892СиваковаН. А.SivakovaN. A.

Сивакова Наталия Александровна, к.м.н.

ул. Бехтерева, д. 3, Санкт-Петербург 192019

WoS ResearcherID: I-7015-2018

Natalia A. Sivakova, PhD 

3 Bekhterev Str., Saint Petersburg 192019

WoS ResearcherID: I-7015-2018

dr.sivakovan@gmail.comhttps://orcid.org/0009-0008-4102-0725АбрамоваИ. В.AbramovaI. V.

Абрамова Ирина Викторовна

ул. Бехтерева, д. 3, Санкт-Петербург 192019

Irina V. Abramova 

3 Bekhterev Str., Saint Petersburg 192019

https://orcid.org/0009-0005-4721-1977ТрухинаИ. Ю.TrukhinaI. Yu.

Трухина Ирина Юрьевна

ул. Бехтерева, д. 3, Санкт-Петербург 192019

Irina Yu. Trukhina 

3 Bekhterev Str., Saint Petersburg 192019

https://orcid.org/0009-0001-7692-7051РыбасоваВ. П.RybasovaV. P.

Рыбасова Варвара Павловна

ул. Бехтерева, д. 3, Санкт-Петербург 192019

Varvara P. Rybasova 

3 Bekhterev Str., Saint Petersburg 192019

https://orcid.org/0000-0002-4658-2195КасьяновЕ. Д.KasyanovE. D.

Касьянов Евгений Дмитриевич, к.м.н.

ул. Бехтерева, д. 3, Санкт-Петербург 192019

Scopus Author ID: 57205549541

Evgeny D. Kasyanov, PhD 

3 Bekhterev Str., Saint Petersburg 192019

Scopus Author ID: 57205549541

https://orcid.org/0000-0001-8500-7268ЛукинаЛ. В.LukinaL. V.

Лукина Лариса Викторовна, к.м.н.

ул. Бехтерева, д. 3, Санкт-Петербург 192019

Scopus Author ID: 16520904200

Larisa V. Lukina, PhD 

3 Bekhterev Str., Saint Petersburg 192019

Scopus Author ID: 16520904200

https://orcid.org/0000-0002-7700-2704МихайловВ. А.MikhailovV. A.

Михайлов Владимир Алексеевич, д.м.н.

ул. Бехтерева, д. 3, Санкт-Петербург 192019

WoS ResearcherID: B-3272-2017

Vladimir A. Mikhailov, Dr. Sci. Med. 

3 Bekhterev Str., Saint Petersburg 192019

WoS ResearcherID: B-3272-2017

https://orcid.org/0000-0001-7036-5927МазоГ. Э.MazoG. E.

Мазо Галина Элевна, д.м.н.

ул. Бехтерева, д. 3, Санкт-Петербург 192019

Scopus Author ID: 6603942525

Galina E. Mazo, Dr. Sci. Med. 

3 Bekhterev Str., Saint Petersburg 192019

Scopus Author ID: 6603942525

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияBekhterev National Medical Research Center for Psychiatry and NeurologyRussian Federation202421102024163192–201Copyright © Sivakova N.A., Abramova I.V., Trukhina I.Y., Rybasova V.P., Kasyanov E.D., Lukina L.V., Mikhailov V.A., Mazo G.E., 20242024Сивакова Н.А., Абрамова И.В., Трухина И.Ю., Рыбасова В.П., Касьянов Е.Д., Лукина Л.В., Михайлов В.А., Мазо Г.Э.Sivakova N.A., Abramova I.V., Trukhina I.Y., Rybasova V.P., Kasyanov E.D., Lukina L.V., Mikhailov V.A., Mazo G.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.epilepsia.su/jour/article/view/1099Background

Background. Despite a wide range of antiepileptic drugs (AEDs) with an improved pharmacological profile, patients often experience a variety of side effects during long-trem anticonvulsant therapy, among which are osteoporotic disorders. Currently, the mechanisms of AED effect on bone metabolism remain poorly understood, which creates certain difficulties in prevention and treatment of AED-induced osteoporosis.

Objective

Objective: to study bone mineral density and laboratory parameters of bone metabolism in patients with epilepsy and longterm AED administration.

Material and methods

Material and methods. A cross-sectional study included two comparison groups: 100 adult patients with epilepsy receiving AEDs for more than 12 months and 58 healthy volunteers without taking AEDs. All participants underwent general clinical examination, computed tomography (CT) densitometry at three time points (L1, L2 and femoral neck) and laboratory tests of mineral metabolism.

Results

Results. According to CT-densitometry results, a decrease in bone mineral density was detected in the majority of participants from both study groups. While assessing an impact of osteoporosis risk factors on bone tissue in epileptic patients, low motor activity and duration of AED therapy were the most significant, which was associated with lower bone mineral density indices. The study of laboratory mineral metabolism indicators revealed significant inter-group differences in indicators such as ionized calcium, 25-hydroxy-calciferol, free thyroxine and prolactin (p(U)=0.044, p(U)=0.040, p(U)=0.001, p(U)=0.003, respectively).

Conclusion

Conclusion. The intermediate study results showed that long-term anticonvulsant use negatively affected bone metabolism in patients suffering from epilepsy. The data obtained point at need for further in-depth study of AED therapy effect on mineral metabolism.

Актуальность

Актуальность. Несмотря на широкий выбор противоэпилептических препаратов (ПЭП) с улучшенным фармакологическим профилем, нередко при их длительном приеме пациенты испытывают разнообразные побочные эффекты, одними из которых являются остеопоротические нарушения. Механизмы влияния ПЭП на костный метаболизм в настоящее время остаются недостаточно изученными, что создает определенные сложности в профилактике и лечении антиконвульсант-индуцированного остеопороза.

Цель

Цель: изучить минеральную плотность костной ткани и лабораторные параметры костного обмена у больных эпилепсией, длительно принимающих ПЭП.

Материал и методы

Материал и методы. Проведено кросс-секционное исследование с включением двух групп сравнения – 100 взрослых пациентов с эпилепсией, получающие ПЭП более 12 мес, и 58 здоровых добровольцев без приема ПЭП. Всем участникам выполняли общеклиническое обследование, компьютерную томографическую (КТ) денситометрию в трех точках (L1, L2 и шейка бедра), лабораторные тесты минерального обмена. 

Результаты

Результаты. По результатам КТ-денситометрии снижение минеральной плотности костной ткани выявлено у большинства участников в обеих группах. При оценке влияния риск-факторов остеопороза на костную ткань в группе больных эпилепсией наиболее значимыми были низкая двигательная активность и длительность ПЭП-терапии, что связано с более низкими показателями минеральной плотности костной ткани. Исследование лабораторных показателей минерального обмена выявило статистически значимые различия между группами по таким индикаторам, как ионизированный кальций, 25-гидроксикальциферол, свободный тироксин и пролактин (p(U)=0,044, p(U)=0,040, p(U)=0,001, p(U)=0,003 соответственно.

Заключение

Заключение. Промежуточные результаты исследования продемонстрировали, что длительное применение антиконвульсантов оказывает негативное влияние на костный метаболизм у пациентов, страдающих эпилепсией. Полученные данные указывают на необходимость дальнейшего углубленного изучения влияния терапии ПЭП на минеральный обмен.

Эпилепсияостеопорозостеопенияантиконвульсантыпротивоэпилептические препаратыПЭПминеральная плотность костной тканиМПКТкостный метаболизмEpilepsyosteoporosisosteopeniaanticonvulsantsantiepileptic drugsAEDsbone mineral densityBMDbone metabolismИсследование выполнено при поддержке Российского научного фонда (грант № 23-25-00104) (https://rscf.ru/project/23-25-00104/)The study was supported by the Russian Science Foundation (grant No. 23-2500104) (https://rscf.ru/project/23-25-00104/)ReferencesShen C., Chen F., Zhang Y., et al. Association between use of antiepileptic drugs and fracture risk: a systematic review and meta-analysis. Bone. 2014; 64: 246–53. https://doi.org/10.1016/j.bone.2014.04.018.Shen C., Chen F., Zhang Y., et al. Association between use of antiepileptic drugs and fracture risk: a systematic review and meta-analysis. Bone. 2014; 64: 246–53. https://doi.org/10.1016/j.bone.2014.04.018.Chandrasekaran V., Pasco J.A., Stuart A.L., et al. Anticonvulsant use and bone health in a population-based study of men and women: cross-sectional data from the Geelong Osteoporosis Study. BMC Musculoskelet Disord. 2021; 22 (1): 172. https://doi.org/10.1186/s12891-021-04042-w.Chandrasekaran V., Pasco J.A., Stuart A.L., et al. Anticonvulsant use and bone health in a population-based study of men and women: cross-sectional data from the Geelong Osteoporosis Study. BMC Musculoskelet Disord. 2021; 22 (1): 172. https://doi.org/10.1186/s12891-021-04042-w.Ecevit C., Aydoğan A., Kavakli T., Altinöz S. Effect of carbamazepine and valproate on bone mineral density. Pediatr Neurol. 2004; 31 (4): 279–82. https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2004.03.021.Ecevit C., Aydoğan A., Kavakli T., Altinöz S. Effect of carbamazepine and valproate on bone mineral density. Pediatr Neurol. 2004; 31 (4): 279–82. https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2004.03.021.Сивакова Н.А., Абрамова И.В., Рыбасова В.П. и др. Оценка минеральной плотности костной ткани у больных эпилепсией с длительным приемом противоэпилептической терапии: пилотные данные. Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. 2023; 57 (4): 75–89. https://doi.org/10.31363/2313-7053-2023-859Sivakova N.A., Abramova I.V., Rybasova V.P., et al. Assessment of bone mineral density in epileptic patients with long-term antiepileptic therapy: pilot data. V.M. Bekhterev Review of Psychiatry and Medical Psychology. 2023; 57 (4): 75–89 (in Russ.). https://doi.org/10.31363/2313-7053-2023-859.]Сивакова Н.А., Абрамова И.В., Рыбасова В.П. и др. Оценка минеральной плотности костной ткани у больных эпилепсией с длительным приемом противоэпилептической терапии. Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Дни остеопороза в Санкт-Петербурге», 16–17 марта 2023 года, Санкт-Петербург. Сборник тезисов. Остеопороз и остеопатии. 2023; 26 (1S): S46–7. https://doi.org/10.14341/osteo2023261S.Sivakova N.A., Abramova I.V., Rybasova V.P., et al. Assessment of bone mineral density in epileptic patients with long-term antiepileptic therapy. All-Russian Scientific and Practical Conference with International Participation “Days of Osteoporosis in Saint Petersburg”, March 16–17, 2023, St. Petersburg. Abstract book. Osteoporosis and Bone Diseases. 2023; 26 (1S): S46–7 (in Russ.). https://doi.org/10.14341/osteo2023261S.]Бубнова М.Г., Аронов Д.М. Методические рекомендации. Обеспечение физической активности граждан, имеющих ограничения в состоянии здоровья. КардиоСоматика. 2016; 7 (1): 5–50.Bubnova M.G., Aronov D.M. Methodic recommendations. Maintaining physical activity of those with limitations in health. CardioSomatics. 2016; 7 (1): 5–50 (in Russ.).]Vergatti A., Abate V., D’Elia L, et al. Smoking habits and osteoporosis in community-dwelling men subjected to dual-X-ray absorptiometry: a cross-sectional study. J Endocrinol Invest. 2024 May 28. https://doi.org/10.1007/s40618-024-02402-6.Vergatti A., Abate V., D’Elia L, et al. Smoking habits and osteoporosis in community-dwelling men subjected to dual-X-ray absorptiometry: a cross-sectional study. J Endocrinol Invest. 2024 May 28. https://doi.org/10.1007/s40618-024-02402-6.Cheraghi Z., Doosti-Irani A., Almasi-Hashiani A., et al. The effect of alcohol on osteoporosis: a systematic review and meta-analysis. Drug Alcohol Depend. 2019; 197: 197–202. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2019.01.025.Cheraghi Z., Doosti-Irani A., Almasi-Hashiani A., et al. The effect of alcohol on osteoporosis: a systematic review and meta-analysis. Drug Alcohol Depend. 2019; 197: 197–202. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2019.01.025.Baddoo D.R., Mills A.A., Kullab R.B., et al. Metabolic bone disease in patients with epilepsy and the use of antiepileptic drugs – insight from a Danish cross-sectional study. Seizure. 2021; 86: 29–34. https://doi.org/10.1016/j.seizure.2021.01.008.Baddoo D.R., Mills A.A., Kullab R.B., et al. Metabolic bone disease in patients with epilepsy and the use of antiepileptic drugs – insight from a Danish cross-sectional study. Seizure. 2021; 86: 29–34. https://doi.org/10.1016/j.seizure.2021.01.008.Capovilla G., Kaufman K.R., Perucca E., et al. Epilepsy, seizures, physical exercise, and sports: a report from the ILAE Task Force on Sports and Epilepsy. Epilepsia. 2016; 57 (1): 6–12. http://doi.org/10.1111/epi.13261.Capovilla G., Kaufman K.R., Perucca E., et al. Epilepsy, seizures, physical exercise, and sports: a report from the ILAE Task Force on Sports and Epilepsy. Epilepsia. 2016; 57 (1): 6–12. http://doi.org/10.1111/epi.13261.Петров К.В., Петрова М.М., Шнайдер Н.А., Насырова Р.Ф. Механизмы действия и безопасность физических упражнений у больных с эпилепсией (обзор). Вестник восстановительной медицины. 2021; 6: 81–91. https://doi.org/10.38025/2078-1962-2020-100-6-81-91.Petrov K.V., Petrova M.M., Shnayder N.A., Nasyrova R.F. Mechanisms of action and safety of exercise in patients with epilepsy (review). Bulletin of Rehabilitation Medicine. 2021; 6: 81–91 (in Russ.). https://doi.org/10.38025/2078-1962-2020-100-6-81-91.]Kopiczko A. Determinants of bone health in adults Polish women: the influence of physical activity, nutrition, sun exposure and biological factors. PLoS One. 2020; 15 (9): e0238127. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0238127.Kopiczko A. Determinants of bone health in adults Polish women: the influence of physical activity, nutrition, sun exposure and biological factors. PLoS One. 2020; 15 (9): e0238127. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0238127.Santos A., Bakker A.D., Zandieh-Doulabi B., et al. Pulsating fluid flow modulates gene expression of proteins involved in Wnt signaling pathways in osteocytes. J Orthop Res. 2009; 27 (10): 12807. https://doi.org/10.1002/jor.20888.Santos A., Bakker A.D., Zandieh-Doulabi B., et al. Pulsating fluid flow modulates gene expression of proteins involved in Wnt signaling pathways in osteocytes. J Orthop Res. 2009; 27 (10): 12807. https://doi.org/10.1002/jor.20888.Robling A.G., Turner C.H. Mechanical signaling for bone modeling and remodeling. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2009; 19 (4): 319–38. https://doi.org/10.1615/critreveukargeneexpr.v19.i4.50.Robling A.G., Turner C.H. Mechanical signaling for bone modeling and remodeling. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2009; 19 (4): 319–38. https://doi.org/10.1615/critreveukargeneexpr.v19.i4.50.Донцева Е.А., Пилипенко П.И., Шнайдер Н.А. и др. Частота встречаемости антиконвульсант-индуцированного дефицита витамина D. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2022; 14 (3): 304–15. https://doi.org/10.17749/2077-8333/epi.par.con.2022.117.Dontseva E.A., Pilipenko P.I., Shnayder N.A., et al. Prevalence of anticonvulsant-induced vitamin D deficiency. Epilepsia i paroksizmal'nye sostoania / Epilepsy and Paroxysmal Conditions. 2022; 14 (3): 304–15 (in Russ.). https://doi.org/10.17749/2077-8333/ epi.par.con.2022.117.]Жидкова И.А., Казначеева Т.В., Демидова Е.Ю., Берсенева В.В. Молекулярные механизмы влияния антиэпилептической терапии на минеральную плотность костной ткани пациентов с эпилепсией. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2016; 1S: 59–65. http://doi.org/10.14412/2074-2711-2016-1S-59-65.Zhidkova I.A., Kaznacheeva T.V., Demidova E.Y., Berseneva V.V. Molecular mechanisms responsible for the impact of antiepileptic therapy on bone mineral density of epileptic patients. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika / Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2016; 1S: 59–65 (in Russ.). http://doi.org/10.14412/2074-2711-2016-1S-59-65.]Li Q., Zhang Z., Fang J. Hormonal changes in women with epilepsy. Neuropsychiatr Dis Treat. 2024; 20: 373–88. https://doi.org/10.2147/NDT.S453532.Li Q., Zhang Z., Fang J. Hormonal changes in women with epilepsy. Neuropsychiatr Dis Treat. 2024; 20: 373–88. https://doi.org/10.2147/NDT.S453532.Bauer J., Stefan H., Schrell U., et al. Neurophysiologic principles and clinical value of post-convulsive serum prolactin determination in epileptic seizure. Fortschr Neurol Psychiatr. 1989; 57 (11): 457–68 (in German). https://doi.org/10.1055/s-2007-1001142.Bauer J., Stefan H., Schrell U., et al. Neurophysiologic principles and clinical value of post-convulsive serum prolactin determination in epileptic seizure. Fortschr Neurol Psychiatr. 1989; 57 (11): 457–68 (in German). https://doi.org/10.1055/s-2007-1001142.Panahi Y., Fathi E., Shafiian M.A. The link between seizures and prolactin: a study on the effects of anticonvulsant medications on hyperprolactinemia in rats. Epilepsy Res. 2023; 196: 107206. https://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2023.107206.Panahi Y., Fathi E., Shafiian M.A. The link between seizures and prolactin: a study on the effects of anticonvulsant medications on hyperprolactinemia in rats. Epilepsy Res. 2023; 196: 107206. https://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2023.107206.Wang M.F. Effect of seizures and antiepileptic drugs on prolactin secretions. Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2002; 22 (8): 742–4.Wang M.F. Effect of seizures and antiepileptic drugs on prolactin secretions. Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2002; 22 (8): 742–4.Zhang Y.X., Shen C.H., Lai Q.L., et al. Effects of antiepileptic drug on thyroid hormones in patients with epilepsy: a meta-analysis. Seizure. 2016; 35: 72–9. https://doi.org/10.1016/j.seizure.2016.01.010.Zhang Y.X., Shen C.H., Lai Q.L., et al. Effects of antiepileptic drug on thyroid hormones in patients with epilepsy: a meta-analysis. Seizure. 2016; 35: 72–9. https://doi.org/10.1016/j.seizure.2016.01.010.Mohamed W.S., Nageeb R.S., Hashim N.A., Omran A.A. Effect of valproate versus levetiracetam monotherapy on reproductive functions in newly diagnosed epileptic males. Egypt J Neurol Psychiatr Neurosurg. 2019; 55 (1): 1–6. https://doi.org/10.1186/s41983-0190088-5.Mohamed W.S., Nageeb R.S., Hashim N.A., Omran A.A. Effect of valproate versus levetiracetam monotherapy on reproductive functions in newly diagnosed epileptic males. Egypt J Neurol Psychiatr Neurosurg. 2019; 55 (1): 1–6. https://doi.org/10.1186/s41983-0190088-5.Xiaotian X., Hengzhong Z., Yao X., et al. Effects of antiepileptic drugs on reproductive endocrine function, sexual function and sperm parameters in Chinese Han men with epilepsy. J Clin Neurosci. 2013; 20 (11): 1492–7. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2012.11.028.Xiaotian X., Hengzhong Z., Yao X., et al. Effects of antiepileptic drugs on reproductive endocrine function, sexual function and sperm parameters in Chinese Han men with epilepsy. J Clin Neurosci. 2013; 20 (11): 1492–7. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2012.11.028.Shih F.Y., Chuang Y.C., Chuang M.J., et al. Effects of antiepileptic drugs on thyroid hormone function in epilepsy patients. Seizure. 2017; 48: 7–10. https://doi.org/10.1016/j.seizure.2017.03.011.Shih F.Y., Chuang Y.C., Chuang M.J., et al. Effects of antiepileptic drugs on thyroid hormone function in epilepsy patients. Seizure. 2017; 48: 7–10. https://doi.org/10.1016/j.seizure.2017.03.011.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.