Диалло Мамаду Кинди Шериф.
611 W Парк-стрит, Урбана, Иллинойс 61801
Mamadou Kindy Cherif Diallo.
611 W Park Str., Urbana, IL 61801
Мукеш Синду.
C7P9+4W6, Джамшоро, Синд
Sindu Mukesh.
C7P9+4W6, Jamshoro, Sindh
Капил Лесли.
25 Патер Эйвенсвег, Виллемстад, Кюрасао
Leslie Kapil.
25 Pater Euwensweg, Willemstad, Curacao
Сингла Рамит.
2435 Форест-драйв, Колумбия, Южная Каролина 29204
Scopus Author ID 57216049043
Ramit Singla.
2435 Forest Dr., Columbia, SC 29204
Scopus Author ID 57216049043
Тар Дин.
1310 Клаб Д., Вальехо, Калифорния 94592
Deen Tar.
1310 Club D., Vallejo, CA 94592
Тамминиди Саи Нихарика.
56W7+RC5, Аккенепалли вари линготам, Наркетпалли, Телангана 508254
Sai Niharika Tammineedi.
56W7+RC5, Akkenepally vari lingotam, Narketpalle, Telangana 508254
Сингер Эмад.
1515 бульвар Холкомб, Хьюстон, Техас 77030
Emad Singer.
1515 Holcombe Blvd, Houston, TX 77030
Чайани Хайрен.
Кампус старой противотуберкулезной больницы, Готри-роуд, Готри, Вадодара, Гуджарат 390021
Hiren Chhayani.
Old TB hospital Campus, Gotri Rd, Gotri, Vadodara, Gujarat 390021
Арумаитураи Когул.
404 W Фаунтейн-стрит, Альберт Ли, Миннесота 56007
Kogul Arumaithurai.
404 W Fountain St, Albert Lea, MN 56007
Пател Урвиш K.
1 Густав Л. Леви-плейс, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10029
Scopus Author ID 57205649495
Urvish K. Patel.
1 Gustave L. Levy Pl, New York, NY 10029
Scopus Author ID 57205649495
Арора Рохан.
500 бульвар Хофстра, Хемпстед, Нью-Йорк 11549
Rohan Arora.
500 Hofstra Blvd, Hempstead, NY 11549
Background. DEPDC5 (disheveled, Egl-10 and pleckstrin domain-containing protein 5) familial epilepsy syndrome is a group of epilepsy disorders caused by mutations in DEPDC5 gene, which is a part of the gap activity towards rag 1 (GATOR1) complex involved in regulating the mechanism target of rapamycin (mTOR) pathway. These mutations lead to hyperactivation of the mTOR pathway, disrupting the shaping of neurons and resulting in increased excitatory transmission and the development of epilepsy. The incidence and prevalence of DEPDC5 familial epilepsy syndrome are not well established, but studies suggest it may account for up to 10% of familial focal epilepsy cases. Genetic testing, electroencephalography (EEG), and brain magnetic resonance imaging (MRI) are important in diagnosing the disorder, although normal MRI results are common.
Objective: to explain the rare sporadic mutation in DEPDC5 gene with p.R389H, a variant of unknown significance.
Case report. A 6-year-old South-Asian girl was born at 34-weeks from non-consanguineous marriage without any prenatal events. She had hyperbilirubinemia by week-1, which was successfully treated with phototherapy. Her initial seizure occurred when she was three months old, just 2 days after the fever from the vaccination had subsided. It was considered a simple-febrile seizure and no treatment was given. At 3.5-months, she started having recurrent seizures. Workup including MRI/ infectious/metabolic panel was non-conclusive. EEG during the initial presentation showed epileptiform activity from the left temporal region. Despite being on multiple anti-epileptic drugs, the child was diagnosed with refractory epilepsy. Subsequently, EEG at 2.5-years showed inter-ictal bi-hemispheric epileptiform activity. EEG at 5-years showed inter-ictal spikes and wave discharges from bilateral fronto-temporal region with secondary generalization. By 3-years, MRI showed mildly deformed corpus callosum with inadequate thickening of splenium. DNA analysis confirmed heterozygous missense mutation in exon 16 of DEPDC5 gene, without chromosomal abnormalities. Mother was heterozygous for the same mutation but no mutations in the father was found. The child has grossly delayed milestones. Corrected age is approximately 1-year for fine motor and language, 1.5-years for gross motor, 2.5-years for cognition, social skills. She had developed autistic features as well with significant impaired auditory/visual processing. She had hypotonia (Right>Left), wide-based gait, and extrapyramidal movements.
Conclusion. DEPDC5 gene mutation results in amino acid substitution of Histidine for Arginine at codon 389. This mutation has shown to be inherited in familial pattern. This R389H variant is not present in the 1000 genomes database and is predicted to be benign. However, It rather appears to be a sporadic mutation, which is a very rarely observed phenomena. Such patients may respond well to mTOR inhibitors such as rapamycin, making prompt diagnosis and treatment crucial.
Актуальность. Семейная эпилепсия DEPDC5 (белок 5, содержащий домены disheveled, Egl-10 и pleckstrin) представляет собой группу эпилептических расстройств, вызванных мутациями в гене DEPDC5, который является частью комплекса GATOR1 (GAP-активность в отношении Rag 1). Указанные мутации вызывают гиперактивацию пути mTOR, что нарушает морфогенез нейронов и приводит к увеличению проведения возбуждающих потенциалов и развитию эпилепсии. Частота и распространенность семейной эпилепсии DEPDC5 не установлены, но исследования показывают, что она может составлять до 10% случаев семейной фокальной эпилепсии. Генетическое тестирование, электроэнцефалография (ЭЭГ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) мозга важны для диагностики данного расстройства, хотя часто регистрируется нормальная картина МРТ.
Цель: исследовать редкую спорадическую мутацию в гене DEPDC5 с полиморфизмом p.R389H неизвестного значения.
Клинический случай. Девочка (возраст 6 лет) из Южной Азии родилась на 34-й неделе от некровного брака без каких-либо пренатальных осложнений: гипербилирубинемия отмечена на 1-й неделе от рождения, успешно купирована применением фототерапии. Первый приступ, расцененный как простой фебрильный, случился у ребенка в возрасте 3 мес, лишь через 2 дня после того, как спала лихорадка после вакцинации. Лечения не проводилось. В возрасте 3,5 мес у пациентки начались рецидивирующие приступы. Обследование с проведением МРТ, исследование на инфекционные возбудители и оценка метаболической панели не дали окончательных результатов. ЭЭГ во время первичного осмотра показала эпилептиформную активность в левой височной области. Принимая во внимание прием нескольких противоэпилептических препаратов, пациентке поставили диагноз «рефрактерная эпилепсия». Впоследствии при проведении ЭЭГ в возрасте 2,5 года обнаружена интериктальная биполушарная эпилептиформная активность. На ЭЭГ в возрасте 5 лет выявлены интериктальные спайки и волновые разряды в лобно-височной области с обеих сторон со вторичной генерализацией. К возрасту 3 лет МРТ-исследование пациентки продемонстрировало легкую деформацию мозолистого тела с недостаточной толщиной его валика. ДНК-анализ подтвердил наличие гетерозиготной миссенс-мутации в экзоне 16 гена DEPDC5 без хромосомных аномалий. Мать девочки также является гетерозиготной по обнаруженной мутации, отец мутаций не имеет. У пациентки диагностирована выраженная задержка развития. Скорректированный возраст составляет приблизительно 1 год для мелкой моторики и речи, 1,5 года – для крупной моторики, 2,5 года – для когнитивных и социальных навыков. У ребенка также развились аутистические черты со значительным нарушением слуховой/визуальной обработки, отмечены гипотония (D>S), походка с широкой базой шага и экстрапирамидные движения.
Заключение. Мутация в гене DEPDC5, наследуемая по семейному типу, приводит к замене аминокислоты гистидина на аргинин в кодоне 389. Указанный вариант R389H отсутствует в базе данных 1000 геномов (англ. 1000 genomes) и, как предполагается, является доброкачественным. Напротив, описанный вариант скорее представляет собой спорадическую крайне редкую мутацию. Пациенты с подобными мутациями могут хорошо отвечать на терапию ингибиторами mTOR, такие как рапамицин, что делает критически важным проведение быстрой диагностики и лечения.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.