epilepsiaEpilepsy and paroxysmal conditionsЭпилепсия и пароксизмальные состояния2077-83332311-4088IRBIS LLC10.17749/2077-8333.2016.8.3.019-026epilepsia-294Research ArticleORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИELECTROPHYSIOLOGICAL AND NEUROCHEMICAL STUDIES OF THE MECHANISMS OF THE ANTICONVULSANT EFFECT OF THE NEW ORIGINAL COMPOUND GIZH-298ИЗУЧЕНИЕ ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ И НЕЙРОХИМИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ ПРОТИВОСУДОРОЖНОГО ЭФФЕКТА НОВОГО ОРИГИНАЛЬНОГО СОЕДИНЕНИЯ ГИЖ-298ЛитвиноваС. А.LitvinovaS. A.

Литвинова   Светлана  Александровна   –  кандидат биологических наук,  ведущий   научный  сотрудник  лаборатории   психофармакологии.

Ул. Балтийская  ул., 8, Москва, Россия,  125315.  Тел.: +7(495)6012414. e-mail: sa_litvinova@mail.ru

Litvinova Svetlana Aleksandrovna – PhD, Psychopharmacology Laboratory Researcher.

Baltiiskaya  ul.,  8,  Moscow,  125315,   Russia.   Tel.:  +7(495)6012414. E-mail: sa_litvinova@mail.ru

sa_litvinova@mail.ruВоронинаТ. А.VoroninaT. A.

Воронина Татьяна Александровна – доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории психофармакологии.

Ул. Балтийская   ул.   8,   г.   Москва   125315,   Россия.   Тел.:   +74956012414. E-mail: voroninata38@gmail.com

Voronina Tatyana Aleksandrovna – MD, professor,  head of the Laboratory.

Baltiiskaya ul., 8, Moscow, 125315,  Russia.  Tel.: +74956012414.  E-mail: voroninata38@gmail.com

voroninata38@gmail.comКудринВ. С.KudrinV. S.

Кудрин   Владимир   Сергеевич   –   кандидат медицинских наук,   руководитель   лаборатории    нейрохимической   фармакологии.

Ул. Балтийская  ул. 8,  г. Москва  125315,  Россия.  Тел.: +7(495)6012153. e-mail: kudrinvs@mail.ru

Kudrin Vladimir Sergeevich – PhD, Head of the Laboratory of Pharmacology neurochemical.

Baltiiskaya  ul.,  8,  Moscow,  125315,   Russia.   Tel.:  +7(495)6012153. e-mail: kudrinvs@mail.ru

kudrinvs@mail.ruГайдуковИ. О.GaydukovI. O.

Гайдуков  Игорь Олегович – аспирант.

Москва, Балтийская  ул. 8. Тел.: +74956012414.  E-mail: i_gaydukov@mail.ru

Gaidukov Igor Olegovich – Post-graduate.

125315, Moscow, Baltiiskaya ul., 8. Tel.: +74956012414.  E-mail: i_gaydukov@mail.ru

i_gaydukov@mail.ruНеробковаЛ. Н.NerobkovaL. N.

Неробкова Любовь Николаевна – кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории психофармакологии.

Ул. Балтийская   ул.   8,   г.   Москва,   125315,   Россия.   Тел.:  +74956012414. E-mail: Ln_Nerobkova@mail.ru

Nerobkova Lyubov Nikolaevna – PhD., Senior Research Fellow.

Baltiiskaya ul., 8, Moscow, 125315, Russia. E-mail: Ln_Nerobkova@mail.ru

Ln_Nerobkova@mail.ruПискловаМ. В.PisclovaM. B.АвакянГ. Г.AvakyanG. G.

Авакян  Георгий Гагикович  –  кандидат медицинских наук,  доцент  кафедры неврологии,  нейрохирургии  и  медицинской  генетики.

Ул.  Островитянова,  д.  1,  г.  Москва,  117997,  Россия.  Тел.:  +7(495)5316941. E-mail: avakyan_georgy@mail.ru. +7(495)5316941

Avakyan Georgii Gagikovich – PhD, Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics.

Ul. Ostrovityanova, 1, Moscow, 117997, Russia. Tel.: +7(495)5316941.  E-mail: avakyan_georgy@mail.ru

avakyan_georgy@mail.ruЖмуренкоЛ. А.ZhmurenkoL. А.

Жмуренко Людмила Александровна – кандидат биологических наук, старший научный сотрудник химии

Ул. Балтийская   ул.   8,   г.   Москва,   125315,   

.

Zhmurenko Lyudmila Aleksandrovna – PhD.

Baltiiskaya ul., 8, Moscow, 125315, Russia

Научно-исследовательский институт имени В.В. ЗакусоваРоссияZakusov Institute of PharmacologyRussian FederationРоссийский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. ПироговаРоссияThe Russian National Research Medical University named after N. I. Pirogov of the Ministry of Health of the Russian FederationRussian Federation201603122016831926Copyright © Litvinova S.A., Voronina T.A., Kudrin V.S., Gaydukov I.O., Nerobkova L.N., Pisclova M.B., Avakyan G.G., Zhmurenko L.А., 20162016Литвинова С.А., Воронина Т.А., Кудрин В.С., Гайдуков И.О., Неробкова Л.Н., Писклова М.В., Авакян Г.Г., Жмуренко Л.А.Litvinova S.A., Voronina T.A., Kudrin V.S., Gaydukov I.O., Nerobkova L.N., Pisclova M.B., Avakyan G.G., Zhmurenko L.А.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.epilepsia.su/jour/article/view/294

The aim of this study was to investigate the electrophysiological and neurochemical mechanisms of the anticonvulsant effect of a new original compound  GIZH-298 and to define the leading structure as the target for influence compound. Materials and  Methods. The partial (focal) and secondary generalized seizures were modeled by methods of creation a chronic epileptic focus  that was caused  by cobalt applique on the brain of rats. The liquid chromatography  (HPLC) analysis used for neurochemical study of the effect GIZH-298. There was studied the effect on metabolism  and quantity of biogenic amines in the brain structures of rats. Results. It was found that GIZH-298 at a dose of 60 mg / kg (i.p.) has a pronounced effect on the primary and especially secondary generalized epileptic foci in various brain structures with a primary influence on the cortex. GIZH-298 at a dose  of 60 mg / kg caused  a statistically significant increase in the content of serotonin and dopamine in the frontal cortex after 30 minutes after the administration and reduced the rate of metabolism  of dopamine  in the  dorsal striatum.  Conclusion.  The anticonvulsant  effect  GIZH-298  is enhanced  with increased of epileptic system, may be due to increased synthesis of serotonin and dopamine in the cortex, and decreased metabolism  of the latter in the striatum.

Целью настоящего исследования было изучение  электрофизиологических и нейрохимических механизмов реализации  противосудорожного эффекта нового  оригинального соединения ГИЖ-298 с определением лидирующей структуры – мишени воздействия соединения. Материалы  и  методы. Моделирование парциальных (фокальных) и вторично-генерализованных судорог проведено с использованием методики создания хронического эпилептогенного очага, вызванного аппликацией  кобальта на мозг крыс. Методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) проведено нейрохимическое исследование влияния ГИЖ-298 на содержание и метаболизм биогенных аминов в структурах мозга крыс. Результаты. Выявлено,  что ГИЖ-298 в дозе 60 мг/кг (внутрибрюшинно) оказывает выраженный противосудорожный эффект на первичные и, особенно,  вторичные эпилептические очаги в различных  структурах мозга с преимущественным влиянием на кору. ГИЖ-298 в дозе 60 мг/кг вызывает статистически значимое  увеличение содержания серотонина и дофамина  во фронтальной коре через 30 мин. после введения, а также снижение скорости метаболизма дофамина в дорсальном стриатуме. Заключение. Противосудорожный эффект ГИЖ-298 усиливается с развитием эпилептической системы и, возможно, обусловлен повышением синтеза серотонина и дофамина в коре и уменьшением метаболизма последнего в стриатуме.

ГИЖ-298моноаминыструктуры мозгажидкостная хроматографияпароксизмальная активностьэпилепсияЭЭГGIZH-298monoaminesbrain structureliquid chromatography (HPLC)paroxysmal activityepilepsyEEGReferencesАвакян Г. Н., Неробкова Л. Н., Воронина Т. А., Маркина Н. В., Митрофанов А. А. Влияние карбамазепина на структурнофункциональные связи в развитии эпилептической системы. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002; 2: 7-10.Avakyan G. N., Nerobkova L. N., Voronina T. A., Markina N. V., Mitrofanov A. A. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 2002; 2: 7-10.Блинов Д. В. Общность ряда нейробиологических процессов при расстройства х деятельности ЦНС. Эпилепсия и пароксизма льные состояния. 2011; 2: 28-33.Blinov D. V. Epilepsiya i paroksizmal’nye sostoyaniya / Epilepsy and paroxysmal conditions. 2011; 2: 28-33.Буреш Дж., Петрань М., Захар Д. Электрофизиологические методы исследования в биологии. М. 1964; 551.Buresh Dzh., Petran’ M., Zakhar D. Electrophysiological Methods in Biology [Elektrofiziologicheskie metody issledovaniya v biologii (in Russian)]. Moscow. 1964; 551.Воронина Т. А., Неробкова Л. Н. Методические указания по изучению противосудорожной активности фармакологических веществ. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М. 2012; 1 (14): 235-250.Voronina T. A., Nerobkova L. N. Guidelines for the Study of the anticonvulsant activity of pharmacological substances. Guidelines for conducting pre-clinical trials of medicinal products [Metodicheskie ukazaniya po izucheniyu protivosudorozhnoi aktivnosti farmakologicheskikh veshchestv. Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovanii lekarstvennykh sredstv (in Russian)]. Moscow. 2012; 1 (14): 235-250.Карлов В. А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин: руководство для врачей. Руководство для врачей. М. 2010; 720.Karlov V. A. Epilepsy in children and adult women and men: a guide for physicians. Guidelines for doctors [Epilepsiya u detei i vzroslykh zhenshchin i muzhchin: rukovodstvo dlya vrachei. Rukovodstvo dlya vrachei (in Russian)]. Moscow. 2010; 720.Лебедева А. В., Гехт А. Б. Терапия депрессии у больных фокальной эпилепсией (опыт применения циталопрама). Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2011; 2: 50-56.Lebedeva A. V., Gekht A. B. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika. 2011; 2: 50-56.Писк лова М. В., Литвинова С. А., Наркевич В. Б., Кудрин В. С. Изу чение влияния топирамата на содержание и оборот моноаминов в струк т ура х мозга крыс Вистар. Материа лы 6-й Меж д ународной конференции «Биологические основы индивид уа льной чувствительности к психотропным средствам». М. 2015; 78: 50.Pisklova M. V., Litvinova S. A., Narkevich V. B., Kudrin V. S. Study of the effect of topiramate on the content and turnover of monoamines in the brain structures of Wistar rats. Proceedings of the 6th International Conference «Biological basis of individual sensitivity to psychotropic drugs» [Izuchenie vliyaniya topiramata na soderzhanie i oborot monoaminov v strukturakh mozga krys Vistar. Materialy 6-i Mezhdunarodnoi konferentsii «Biologicheskie osnovy individual’noi chuvstvitel’nosti k psikhotropnym sredstvam» (in Russian)]. Moscow. 2015; 78: 50.Портер Р. Дж., Мелдрум Б. С. Противоэлептические средства / Б. Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. Пер. с англ. – 2-е изд., перераб. и доп. М.; СПб. 2007; 464-491.Porter R. Dzh., Meldrum B. S. Antiepileptics / BG Kattsung. Basic and Clinical Pharmacology [Protivoelepticheskie sredstva / B. G. Kattsung. Bazisnaya i klinicheskaya farmakologiya. Per. s angl. – 2-e izd., pererab. i dop. (in Russian)]. Moscow-Saint Petersburg. 2007; 464-491.Сидоренко К. В., Даренская Е. Ю. Распространенность эпилепсии в мире. Успехи современного естествознания. 2014; 6: 128-130.Sidorenko K. V., Darenskaya E. Yu. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya. 2014; 6: 128-130.Ahmad S., Fowler L. J. and Whitton P. S. Lamotrigine, carbamazepine and phenytoin differentially alter extracellular levels of 5-hydroxytryptamine, dopamine and amino acids. Epilepsy Res. 2005; 63: 141-149.Ahmad S., Fowler L. J. and Whitton P. S. Lamotrigine, carbamazepine and phenytoin differentially alter extracellular levels of 5-hydroxytryptamine, dopamine and amino acids. Epilepsy Res. 2005; 63: 141-149.Bozzi Y., Dunleavy M., Henshall D. Cell signaling underlying epileptic behavior. Front. Behav. Neurosci. 2011; 5: 45.Bozzi Y., Dunleavy M., Henshall D. Cell signaling underlying epileptic behavior. Front. Behav. Neurosci. 2011; 5: 45.Bozzi Yuri, Emiliana Borrelli. The role of dopamine signaling in epileptogenesis. Front Cell Neurosci. 2013; 7: 157.Bozzi Yuri, Emiliana Borrelli. The role of dopamine signaling in epileptogenesis. Front Cell Neurosci. 2013; 7: 157.Bregman F. Le Saux, S. Trottier, P. Chauvel 1, and Y. Maurin. Chronic Cobalt-induced Epilepsy: Noradrenaline Ionophoresis and Adrenoceptor Binding Studies in the Rat Cerebral Cortex. J. Neural Transmission. 1985; 63: 109-118.Bregman F. Le Saux, S. Trottier, P. Chauvel 1, and Y. Maurin. Chronic Cobalt-induced Epilepsy: Noradrenaline Ionophoresis and Adrenoceptor Binding Studies in the Rat Cerebral Cortex. J. Neural Transmission. 1985; 63: 109-118.Clinckers R., Smolders I., Meurs A., Ebinger G. and Michotte Y. Anticonvulsant action of hippocampal dopamine and serotonin is independently mediated by D and 5-HT receptors. J. Neurochem. 2004a; 89: 834-843.Clinckers R., Smolders I., Meurs A., Ebinger G. and Michotte Y. Anticonvulsant action of hippocampal dopamine and serotonin is independently mediated by D and 5-HT receptors. J. Neurochem. 2004a; 89: 834-843.Dailey J. W., Yan Q. S., Adams-Curtis L.E., Ryu J. R., Ko K. H., Mishra P. K., Jobe P. C. Neurochemical correlates of anti-epileptic drugs in the genetically epilepsy-prone rat (GEPR). Life Sci. 1996; 58: 259-266.Dailey J. W., Yan Q. S., Adams-Curtis L.E., Ryu J. R., Ko K. H., Mishra P. K., Jobe P. C. Neurochemical correlates of anti-epileptic drugs in the genetically epilepsy-prone rat (GEPR). Life Sci. 1996; 58: 259-266.Hauser W. A. Epidemiology of epilepsy. Coll. Mater. X Congress of neurologists Russia with international participation. Nizhny Novgorod 17-21 June 2012 All-Russian Society of Neurologists. 2012; 313-314.Hauser W. A. Epidemiology of epilepsy. Coll. Mater. X Congress of neurologists Russia with international participation. Nizhny Novgorod 17-21 June 2012 All-Russian Society of Neurologists. 2012; 313-314.Ichikawa J. L., Meltzer H. Y. Valproate and carbamazepine increase prefrontal dopamine release by 5-HT1A receptor activation. Eur J Pharmacol. 1999; 3: 380 (1): R1-3.Ichikawa J. L., Meltzer H. Y. Valproate and carbamazepine increase prefrontal dopamine release by 5-HT1A receptor activation. Eur J Pharmacol. 1999; 3: 380 (1): R1-3.Muhammad Y. A-Shorbagy, Bahia M. E Sayeh, Dalaal M. Abdallah. Additional Antiepileptic Mechanisms of Levetiracetam in Lithium-Pilocarpine Treated Rats. 2013; URL: http:// PLOS Medicine, dx.doi. org/10.1371/journal.pone.0076735. Дата обращения: 06.04.2016.Muhammad Y. A-Shorbagy, Bahia M. E Sayeh, Dalaal M. Abdallah. Additional Antiepileptic Mechanisms of Levetiracetam in Lithium-Pilocarpine Treated Rats. 2013; URL: http:// PLOS Medicine, dx.doi. org/10.1371/journal.pone.0076735. Accessed: 06.04.2016.Okada M., Kaneko S., Hirano T., Ishida M., Kondo T., Otani K. and Fukushima Y. Effects of zonisamide on extracellular levels of monoamine and its metabolite, and on Ca2+dependent dopamine release. Epilepsy Res. 1992; 13: 113-119.Okada M., Kaneko S., Hirano T., Ishida M., Kondo T., Otani K. and Fukushima Y. Effects of zonisamide on extracellular levels of monoamine and its metabolite, and on Ca2+dependent dopamine release. Epilepsy Res. 1992; 13: 113-119.Parada A., Soares-da-Silva P. The novel anticonvulsant BIA 2-093 inhibits transmitter release during opening of voltage-gated sodium channels: a comparison with carbamazepine and oxcarbazepine. Neurochem Int. 2002; 40 (5): 435-40.Parada A., Soares-da-Silva P. The novel anticonvulsant BIA 2-093 inhibits transmitter release during opening of voltage-gated sodium channels: a comparison with carbamazepine and oxcarbazepine. Neurochem Int. 2002; 40 (5): 435-40.Pasini A., Tortorella A., Gale K. Anticonvulsant effect of intranigral fluoxetine. Brain Res. 1992; 287-290.Pasini A., Tortorella A., Gale K. Anticonvulsant effect of intranigral fluoxetine. Brain Res. 1992; 287-290.Prendiville S., Gale K. Anticonvulsant effect of systemic fluoxetine on focally-evoked limbic motor seizures in rats. Epilepsia. 1993; 34: 381-384.Prendiville S., Gale K. Anticonvulsant effect of systemic fluoxetine on focally-evoked limbic motor seizures in rats. Epilepsia. 1993; 34: 381-384.Samuel D., Blin O., Dusticier N., Nieoullon A. Effects of riluzole (2-amino-6trifluoromethoxy benzothiazole) on striatal neurochemical markers in the rat, with special reference to the dopamine, choline, GABA and glutamate synaptosomal high affinity uptake systems. Fundam Clin Pharmacol. 1992; 6 (4-5): 177-84.Samuel D., Blin O., Dusticier N., Nieoullon A. Effects of riluzole (2-amino-6trifluoromethoxy benzothiazole) on striatal neurochemical markers in the rat, with special reference to the dopamine, choline, GABA and glutamate synaptosomal high affinity uptake systems. Fundam Clin Pharmacol. 1992; 6 (4-5): 177-84.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.