epilepsiaEpilepsy and paroxysmal conditionsЭпилепсия и пароксизмальные состояния2077-83332311-4088IRBIS LLC10.17749/2077-8333.2017.9.2.057-066epilepsia-346Research ArticleEXPERIMENTAL EPILEPTOLOGYЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЭПИЛЕПТОЛОГИЯ4-BENZOYLPYRIDINE OXIME DERIVATIVE (GIZH-298) VERSUS VALPROIC ACID: THE ANTICONVULSANT POTENTIAL EFFECT IN A MODEL OF EPILEPSY IN RATS WITH COBALT-INDUCED LESIONSИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНОГО ДЕЙСТВИЯ ПРОИЗВОДНОГО ОКСИМА 4-БЕНЗОИЛПИРИДИНА (ГИЖ-298) И ВАЛЬПРОЕВОЙ КИСЛОТЫ НА МОДЕЛИ ЭПИЛЕПТИЧЕСКОГО СТАТУСА У КРЫС С КОБАЛЬТ-ИНДУЦИРОВАННЫМ ОЧАГОМГайдуковИ. О.GaydukovI. O.

аспирант ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В. В. Закусова»

Адрес: Балтийская ул., 8, Москва, Россия, 125315. Тел.: +7(495)6012414

Post-graduate, Research Zakusov Institute of Pharmacology

Address: Baltiyskaya ul., 8, Moscow, Russia, 125315. Tel.: +7(495)6012414

gaidukov01@rambler.ruЛитвиноваС. А.LitvinovaS. A.

к. б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории психофармакологии ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В. В. Закусова»

Адрес: Балтийская ул., 8, Москва, Россия, 125315. Тел. +7(495)6012414

PhD, Leading Researcher, Research Zakusov Institute of Pharmacology

Address: Baltiyskaya ul., 8, Moscow, Russia, 125315

sa_litvinova@mail.ruВоронинаТ. А.VoroninaT. A.

д. м.н., профессор, руководитель лаборатории психофармакологии ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В. В. Закусова»

Адрес: Балтийская ул., 8, Москва, Россия, 125315. Тел.: +7(495)6012414

MD, professor, head of the Laboratory of Psychopharmacology, Research Zakusov Institute of Pharmacology

Address: Baltiyskaya ul., 8, Moscow, Russia, 125315. Tel.: +7(495)6012414

voroninata38@gmail.comНеробковаЛ. Н.NerobkovaL. N.

к. б.н., старший научный сотрудник лаборатории психофармакологии ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В. В. Закусова»

Адрес: Балтийская ул., 8, Москва, 125315, Россия. Тел.: +7(495)6012414

PhD, Senior Research Fellow, Research Zakusov Institute of Pharmacology

Address: Baltiyskaya ul., 8, Moscow, Russia, 125315

Ln_Nerobkova@mail.ruЖмуренкоЛ. А.ZhmurenkoL. A.

к. х.н., старший научный сотрудник лаборатории химии ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В. В. Закусова»

Адрес: Балтийская ул., 8, Москва, Россия, 125315

PhD, Senior Research Fellow, Research Zakusov Institute of Pharmacology

Address: Baltiyskaya ul., 8, Moscow, Russia, 125315

МокровГ. В.MokrovG. V.

к. х.н., руководитель лаборатории тонкого органического синтеза ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В. В. Закусова»

Адрес: Балтийская ул., 8, Москва, Россия, 125315

PhD, head of the Laboratory of fine organic synthesis, Research Zakusov Institute of Pharmacology

Address: Baltiyskaya ul., 8, Moscow, Russia, 125315

g.mokrov@gmail.comАвакянГ. Г.AvakyanG. G.

к. м.н., доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ

Адрес: ул. Островитянова, д. 1, Москва, Россия, 117997. Тел.: +79151879506

PhD, Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics, Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov

Address: ul. Ostrovityanova, 1, Moscow, Russia, 117997. Tel.: 79151879506

avakyan_georgy@mail.ruКутеповаИ. С.KutepovaI. S.

аспирант ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В. В. Закусова»

Адрес: Балтийская ул., 8, г. Москва, Россия, 125315. Тел.: +74956012414

Post-graduate, Research Zakusov Institute of Pharmacology

Address: Baltiyskaya ul., 8, Moscow, Russia, 125315. Tel.: +74956012414

shatalovo.100@mail.ruФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова»РоссияResearch Zakusov Institute of PharmacologyRussian FederationФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияRussian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Health Ministry of Russian FederationRussian Federation201729082017925766Copyright © Gaydukov I.O., Litvinova S.A., Voronina T.A., Nerobkova L.N., Zhmurenko L.A., Mokrov G.V., Avakyan G.G., Kutepova I.S., 20172017Гайдуков И.О., Литвинова С.А., Воронина Т.А., Неробкова Л.Н., Жмуренко Л.А., Мокров Г.В., Авакян Г.Г., Кутепова И.С.Gaydukov I.O., Litvinova S.A., Voronina T.A., Nerobkova L.N., Zhmurenko L.A., Mokrov G.V., Avakyan G.G., Kutepova I.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.epilepsia.su/jour/article/view/346

Objective of the research is to evaluate the anticonvulsant effect of the new original compound GIZH-298 (4-benzoylpyridine oxime derivative) versus valproic acid (VPA) in a model of epilepsy in rats with cobalt-induced lesions.

Materials and methods

Materials and methods. Modeling of epileptic status was performed using the technique of creating a chronic epileptogenic focus caused by the application of cobalt to the sensorimotor zone of the rat cortex, followed by intraperitoneal administration of homolecysteine thiolactone. Compounds GIZH-298 and VPA were introduced against the background of development of electrographic status with behavioral convulsive seizure manifestations.

Results

Results. The study revealed that GIZH-298 at a dose of 60 mg/kg (i. p.) in 50 minutes after injection reduces the number of high-amplitude generalized discharges caused by homocysteine thiolactone in the ipsilateral and contralateral cortex (46-fold decrease), in the hippocampus and hypothalamus (28-fold decrease); eliminates (in 100% of the animals) the generalized tonic-clonic seizures that arise in the advanced stage of status epilepticus. VPA at a dose of 100 mg/kg (i. p.) in 3 hours after injection significantly suppresses the EpA in all evaluated structures with the maximum value in the hypothalamus (28-fold decrease), and after 5 hours in the ipsilateral and contralateral (33-fold decrease). At the same time, VPA eliminates generalized motility of status epilepticus only in 71% of the animals and protects from death 86% of the rats.

Conclusion

Conclusion. The compound GIZH-298 significantly earlier (for 2 hours) than the VPA (100 mg/kg) and at a lower dose (60 mg/kg) fully eliminates electrographic (in all evaluated brain structures with the greatest efficiency in the contralateral cortex and the hypothalamus) and behavioral manifestations of unfolded status epilepticus and prevents deaths in 100%.

Целью настоящего исследования явилось изучение противосудорожного эффекта нового оригинального соединения ГИЖ-298 (оксим 4-бензоилпиридина) в сравнительном аспекте с вальпроевой кислотой (ВК) на модели эпилептического статуса, вызванного гомоцистеина тиолактоном у крыс с кобальт-индуцированным очагом.

Материалы и методы

Материалы и методы. Моделирование эпилептического статуса проведено с использованием методики создания хронического эпилептогенного очага, вызванного аппликацией кобальта на сенсомоторную зону коры крысы, с последующим внутрибрюшинным введением гомоцистеина тиолактона. Соединения ГИЖ-298 и ВК вводили на фоне развития электрографического статуса и первых моторных проявлений.

Результаты

Результаты. Установлено, что ГИЖ-298 в дозе 60 мг/кг (внутрибрюшинно) через 50 мин. после введения многократно снижает число продолжительных генерализованных высокоамплитудных разрядов в ипси-, контралатеральной коре (в 46 раз), гиппокампе и гипоталамусе (в 28 раз), вызванных гомоцистеином тиалактона, и устраняет у 100% животных генерализованные тонико-клонические судороги, возникающие в развернутой стадии эпилептического статуса. ВК в дозе 100 мг/кг (внутрибрюшинно) через 3 часа после введения значительно подавляет эпилептическую активность (ЭпА) во всех исследуемых структурах с максимальным значением в гипоталамусе (в 28 раз) и через 5 часов – в ипси- и контралатеральной коре (в 33 раза). При этом ВК устраняет генерализованные моторные проявления эпилептического статуса только у 71% животных, защищая от гибели 86% крыс.

Заключение

Заключение. Соединение ГИЖ-298 значительно раньше (на 2 часа), чем ВК (100 мг/кг), и в меньшей дозе (60 мг/кг) полностью устраняет электрографические (во всех исследуемых структурах мозга, с наибольшей эффективностью – в контралатеральной коре и гипоталамусе) и поведенческие проявления развернутого эпилептического статуса и предупреждает гибель 100% крыс.

ГИЖ-298оксим 4-бензоилпиридинаэпилепсиявальпроевая кислотаэпилептический статусЭЭГкобальт-индуцированная эпилепсиягомоцистеина тиолактонкрысы.GIZH-2984-benzoylpyridine oxime derivativeepilepsyvalproic acidstatus epilepticusseizuresEEGhomocysteine thiolactone. cobalt-induced epilepsyrats.ReferencesRossetti A. O., Lowenstein D. H. Management of refractory status epilepticus in adults: still more questions than answers. Lancet neurol. 2011; 10: 922-930.Rossetti A. O., Lowenstein D. H. Management of refractory status epilepticus in adults: still more questions than answers. Lancet neurol. 2011; 10: 922-930.Назаров И. П. Эпилептический статус (этиология, патогенез, алгоритм неотложной помощи на догоспитальном этапе и в условиях многопрофильной больницы). Методические рекомендации. 2005; 2-3.Nazarov I. P. Status epilepticus (etiology, pathogenesis, the algorithm of emergency care in the prehospital setting and in a multidisciplinary hospital). Guidelines [Jepilepticheskij status (jetiologija, patogenez, algoritm neotlozhnoj pomoshhi na dogospital’nom jetape i v uslovijah mnogoprofil’noj bol’nicy). Metodicheskie rekomendacii. (in Russian)]. 2005; 2-3.Власов П. Н. Внутривенные формы противоэпилептических препаратов в России. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2014; (спецвыпуск 1): 48-53.Vlasov P. N. Nevrologija, nejropsihiatrija, psihosomatika. 2014; (specvypusk 1): 48-53.Гладов Б. П., Подгорная О. А., Власов П. Н. Эпилептический статус: анализ рефрактерных случаев. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2016; (1S): 35-37.Gladov B. P., Podgornaja O. A., Vlasov P. N. Nevrologija, nejropsihiatrija, psihosomatika. 2016; (1S): 35-37.Карлов В. А., Власов П. Н., Гладов Б. П., Камелькова Е. Г. Случаи нестандартного подхода в терапии суперрефрактерного эпилептического статуса. Журнал Неврологии и Психиатрии имени С. С. Корсакова. 2015; 9: 54-59.Karlov V. A., Vlasov P. N., Gladov B. P., Kamel’kova E. G. Zhurnal Nevrologii i Psihiatrii imeni S. S. Korsakova. 2015; 9: 54-59.Brown L. A., Levin G. M. Role of propofol in refractory status epilepticus. Annals of Pharmacotherpay. 1998; 32: 1053-9.Brown L. A., Levin G. M. Role of propofol in refractory status epilepticus. Annals of Pharmacotherpay. 1998; 32: 1053-9.Treiman D. M., Meyers P. D., Walton N. Y., et al. A comparison of four treatments for generalized convulsive status epilepticus. Veterans Affairs Status Epilepticus Cooperative Study Group. New England Journal of Medicine. 1998; 339: 792-8.Treiman D. M., Meyers P. D., Walton N. Y., et al. A comparison of four treatments for generalized convulsive status epilepticus. Veterans Affairs Status Epilepticus Cooperative Study Group. New England Journal of Medicine. 1998; 339: 792-8.Greenblatt D. J., Divoll M. Diazepam versus lorazepam: relationship of drug distribution to duration of clinical action. In: Delgado-Escueta A.V., Wasterlain C. G., Treiman D. M., Porter R. J., eds. Status Epilepticus: Mechanisms of Brain Damage and Treatment. New York. 1983; 48791.Greenblatt D. J., Divoll M. Diazepam versus lorazepam: relationship of drug distribution to duration of clinical action. In: Delgado-Escueta A. V., Wasterlain C. G., Treiman D. M., Porter R. J., eds. Status Epilepticus: Mechanisms of Brain Damage and Treatment. New York. 1983; 48791.Brodie M., Dichter Marc J. A Drug therapy: antiepileptic drugs. New England Journal of Medicine 1996; 334: 168-75.Brodie M., Dichter Marc J. A. Drug therapy: antiepileptic drugs. New England Journal of Medicine. 1996; 334: 168-75.Partinen M., Kovenen J., Nilsson E. Status epilepticus treated by barbiturate anesthesia with continuous monitoring of cerebral function. British Medical Journal. 1981; 282: 520-1.Partinen M., Kovenen J., Nilsson E. Status epilepticus treated by barbiturate anesthesia with continuous monitoring of cerebral function. British Medical Journal. 1981; 282: 520-1.Stecker M. M., Kramer T. H., Raps E. C., O’Meeghan R., Dulaney E., Skaar D. J. Treatment of refractory status epilepticus with propofol: clinical and pharmacokinetic findings. Epilepsia 1998; 39: 18-26.Stecker M. M., Kramer T. H., Raps E. C., O’Meeghan R., Dulaney E., Skaar D. J. Treatment of refractory status epilepticus with propofol: clinical and pharmacokinetic findings. Epilepsia. 1998; 39: 18-26.Авакян Г. Н., Неробкова Л. Н., Воронина Т. А., Маркина Н. В., Митрофанов А. А. Влияние карбамазепина на структурно-функциональные связи в развитии эпилептической системы. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002; 2: 7- 10.Avakjan G. N., Nerobkova L. N., Voronina T. A., Markina N. V., Mitrofanov A. A. Vlijanie karbamazepina na strukturno-funkcional’nye svjazi v razvitii jepilepticheskoj sistemy. Jeksperimental’naja i klinicheskaja farmakologija. 2002; 2: 7-10.Bregman F., Le Saux S., Trottier P., Chauvel L., Maurin Y. Chronic Cobalt-induced Epilepsy: Noradrenaline Ionophoresis and Adrenoceptor Binding Studies in the Rat Cerebral Cortex. J. Neural Transmission. 1985; 63: 109-118.Bregman F., Le Saux S., Trottier P., Chauvel L., Maurin Y. Chronic Cobalt-induced Epilepsy: Noradrenaline Ionophoresis and Adrenoceptor Binding Studies in the Rat Cerebral Cortex. J. Neural Transmission. 1985; 63: 109-118.Voronina T. A., Stoĭko M. I., Nerobkova L. N., Avakian G. N., Kraĭneva V. A. Effect of phenytoin on neurotoxin homocysteine thiolactone-induced convulsions and epileptic status in rats with cobalt-induced epilepsy. Eksp Klin Farmakol. 2002; 65 (1): 15-8.Voronina T. A., Stoĭko M. I., Nerobkova L. N., Avakian G. N., Kraĭneva V. A. Effect of phenytoin on neurotoxin homocysteine thiolactone-induced convulsions and epileptic status in rats with cobalt-induced epilepsy. Eksp Klin Farmakol. 2002; 65 (1): 15-8.Walton N. Y., Treiman D. M. Efficacy of ACC-9653 (a phenytoin prodrug) in experimental status epilepticus in the rat. Epilepsy Res. 1990; 5 (2): 165-8.Walton N. Y., Treiman D. M. Efficacy of ACC-9653 (a phenytoin prodrug) in experimental status epilepticus in the rat. Epilepsy Res. 1990; 5 (2): 165-8.Walton N. Y., Treiman D. M. Valproic acid treatment of experimental status epilepticus. Epilepsy Res. 1992; 12 (3): 199-205.Walton N. Y., Treiman D. M. Valproic acid treatment of experimental status epilepticus. Epilepsy Res. 1992; 12 (3): 199-205.Walton N. Y., Jaing Q., Hyun B., Treiman D. M. Lamotrigine vs. phenytoin for treatment of status epilepticus: comparison in an experimental model. Epilepsy Res. 1996; 24 (1): 19-28.Walton N. Y., Jaing Q., Hyun B., Treiman D. M. Lamotrigine vs. phenytoin for treatment of status epilepticus: comparison in an experimental model. Epilepsy Res. 1996; 24 (1): 19-28.Воронина Т. А., Неробкова Л. Н. Методические указания по изучению противосудорожной активности фармакологических веществ. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М. 2012; 1 (14): 235- 250.Voronina T. A., Nerobkova L. N. Metodicheskie ukazanija po izucheniju protivosudorozhnoj aktivnosti farmakologicheskih veshhestv. Rukovodstvo po provedeniju doklinicheskih issledovanij lekarstvennyh sredstv. M. 2012; 1 (14): 235- 250.Буреш Дж., Петрань М., Захар Д. Электрофизиологические методы исследования в биологии. Мир. 1964; 551.Buresh Dzh., Petran’ M., Zahar D. Jelektrofiziologicheskie metody issledovanija v biologii. Mir. 1964; 551.Walton N. Y., Treiman D. M. Experimental secondarily generalized convulsive status epilepticus induced by D, L-homocysteine thiolactone. Epilepsy Res. 1988; 2 (2): 79-86.Walton N. Y., Treiman D. M. Experimental secondarily generalized convulsive status epilepticus induced by D, L-homocysteine thiolactone. Epilepsy Res. 1988; 2 (2): 79-86.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.