epilepsiaEpilepsy and paroxysmal conditionsЭпилепсия и пароксизмальные состояния2077-83332311-4088IRBIS LLC10.17749/2077-8333.2017.9.3.022-031epilepsia-353Research ArticleORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИUSE OF VALPROIC ACID IN WOMEN WITH EPILEPSY DURING PREGNANCYОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ ВАЛЬПРОЕВОЙ КИСЛОТЫ У ЖЕНЩИН С ЭПИЛЕПСИЕЙ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИЯкунинаА. В.YakuninaA. V.

к. м.н., доцент кафедры неврологии и нейрохирургии, Самарский государственный медицинский университет. Адрес: ул. Чапаевская, д. 89, г. Самара, Россия, 443099. Тел. +7(846)9561684

PhD, Associate Professor at the Department of Neurology and Neurosurgery, the Samara State Medical University. Address: ul. Chapaevskaya, 89, Samara, Russia, 443099. Tel.: +7(846)9561684

ayakunina@bk.ruПоверенноваИ. Е.PoverennovaI. E.

д. м.н., заведующая кафедрой неврологии и нейрохирургии, Самарский государственный медицинский университет. Адрес: ул. Чапаевская, д. 89, г. Самара, Россия, 443099. Тел. +7(846)9561684

MD, Head of the Department of Neurology and Neurosurgery, the Samara State Medical University. Address: ul. Chapaevskaya, 89, Samara, Russia, 443099. Tel.: +7(846)9561684

samaranevr@mail.ruКалининВ. А.KalininV. A.

д. м.н., профессор кафедры неврологии и нейрохирургии, Самарский государственный медицинский университет. Адрес: ул. Чапаевская, д. 89, г. Самара, Россия, 443099. Тел. +7(846)9561684

MD, Professor at the Department of Neurology and Neurosurgery, the Samara State Medical University. Address: ul. Chapaevskaya, 89, Samara, Russia, 443099. Tel.: +7(846)9561684

vkalinin7@rambler.ruНенашеваС. А.NenashevaS. A.

врач-генетик Областного медико-генетического центра, Самарская областная клиническая больница им. В. Д. Середавина. Адрес: ул. Ташкентская, д. 159, г. Самара, Россия, 443095. Тел. +7(846)3725157

physician-geneticist at the Regional Medical Genetic Center, the Samara Regional Clinical Hospital named after V. D. Seredavina. Address: ul. Tashkentskaya, 159, Samara, Russia, 443095. Tel.: +7(846)3725157

ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет»РоссияSamara State Medical UniversityRussian FederationГБУЗ «Самарская областная клиническая больница им. В. Д. Середавина»РоссияSamara regional clinical hospital named after V. D. SeredavinRussian Federation201709112017932231Copyright © Yakunina A.V., Poverennova I.E., Kalinin V.A., Nenasheva S.A., 20172017Якунина А.В., Повереннова И.Е., Калинин В.А., Ненашева С.А.Yakunina A.V., Poverennova I.E., Kalinin V.A., Nenasheva S.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.epilepsia.su/jour/article/view/353Objective

Objective: to evaluate the use of valproic acid in treatment of epilepsy during pregnancy.

Material and Methods

Material and Methods. The maternal and obstetric outcomes of 601 pregnancies in women with epilepsy in the Samara region were reviewed. The incidence rates of fetal major congenital malformations (MCM) in women with epilepsy were analyzed; the data were obtained from the Samara regional MCM registry and from EURAP – the European epilepsy and pregnancy registry (report dated November, 2016). The development of intelligence (IQ) in 23 children born to women with epilepsy and 10 children of healthy women was assessed.

Results

Results. Among the 601 pregnant women with epilepsy, 219 (36.4±2.0%) received no antiepileptic drugs (AED), 290 patients (48.3±2.0%) received AED monotherapy, and 92 patients (15.3±1.5%) – AED polytherapy. Fetal MCM were diagnosed in 19 of 601 women with epilepsy (3.2±0.7%); of those five MCM cases were attributed to monogenic and chromosomal abnormalities. The reported incidence of MCM in the population of the Samara region is 2.7%. However, within the present study we found deviations from the standard protocol of MCM registration; therefore, we assume that the real MCM incidence rate in the regional population is higher. The rate of fetal MCM in women exposed to AED monotherapy was 3.1±1.0%, with polytherapy – 4.3±2.1%, and in the untreated women – 0.5±0.5%. The rate of MCM was relatively higher after exposure to valproic acid monotherapy (4.7±1.7%) than that for carbamazepine monotherapy (3.1±2.2%); these figures were still considered to be within the limits of low genetic risk. Notably, the present rates of MCM incidence for the Samara region were lower than those reported in EURAP. Among the children born to the women with epilepsy, the general, verbal and non-verbal IQ averaged at 128.8; 116.5 и 133.3 points (respectively), which did not significantly differ from the IQ values in children born to the women without epilepsy. Likewise, no significant differences were found between the IQs of children exposed in their fetal period to valproate or carbamazepine and those who were not exposed to antiepileptic drugs.

Conclusion

Conclusion. If good seizure control is reached with valproic acid, this drug can be used during pregnancy at the lowest effective dose.

Цель исследования – определить место вальпроевой кислоты в лечении эпилепсии в период беременности.

Материал и методы

Материал и методы. Проанализировано течение и исход 601 случая беременности женщин с эпилепсией, проживающих в Самарской области. Проведен сравнительный анализ случаев врожденных пороков развития (ВПР) плода у женщин с эпилепсией, результатов Самарского областного регистра ВПР и данных Европейского регистра беременности и эпилепсии EURAP (отчет от ноября 2016 г.). Проведена оценка интеллектуального развития (IQ) 23 детей женщин с эпилепсией и 10 детей здоровых женщин.

Результаты

Результаты. Беременные не принимали ПЭП в 219/601 (36,4±2,0%) случаях, монотерапия проводилась в 290/601 (48,3±2,0%), политерапия – в 92/601 (15,3±1,5%) случаях. ВПР плода женщин с эпилепсией зарегистрированы в 19/601 (3,2±0,7%) случаях, из которых пять были вызваны генетическими причинами (моногенными и хромосомными). Частота ВПР в Самарской области – 2,7%, но нами были выявлены дефекты регистрации, что позволяет предположить более высокий общепопуляционный риск. Риск ВПР на фоне внутриутробной экспозиции одним ПЭП – 3,1±1,0%, несколькими ПЭП – 4,3±2,1%, без лечения – 0,5±0,5%. Частота ВПР на фоне монотерапии вальпроевой кислотой была несколько выше (4,7±1,7%), чем на фоне монотерапии карбамазепином (3,1±2,2%), но находилась в пределах низкого генетического риска. Наши результаты были ниже, чем данные EUREP. Общий, вербальный и невербальный IQ детей исследуемой группы составил 130,9; 117,4 и 134,7 баллов соответственно, без статистически значимых различий с группой контроля. IQ детей, не подвергшихся действию ПЭП, подвергшихся воздействию вальпроевой кислоты и карбамазепина, не показали статистических различий.

Заключение

Заключение. В случае достижения хорошей индивидуальной компенсации эпилепсии на вальпроевой кислоте, она может быть использована в период беременности в минимально эффективной дозе.

Эпилепсиявальпроевая кислотапротивоэпилептические препаратыбеременностьврожденные пороки развитияинтеллектуальное развитиеEpilepsyvalproic acidantiepileptic drugpregnancymajor congenital malformationsintelligence developmentReferencesКарлов В. А., Власов П. Н., Петрухин В. А. Краснопольский В. И. Особенности терапии эпилепсии во время беременности. Методические рекомендации Министерства здравоохранения РФ. М. 2001; 1-15.Karlov V. A., Vlasov P. N., Petrukhin V. A. Krasnopol’skii V. I. Features of epilepsy during pregnancy. Methodical recommendations of the Ministry of Health of the Russian Federation [Osobennosti terapii epilepsii vo vremya beremennosti. Metodicheskie rekomendatsii Ministerstva zdravookhraneniya RF (in Russian)]. Moscow. 2001; 1-15.Петрухин В. А., Гришин В. Л., Мельников А. П., Власов П. Н., Дрожжина Г. Р. Система гемостаза у новорожденных, матери которых принимали во время беременности противоэпилептические препараты. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2011; 3 (2): 47-49.Petrukhin V. A., Grishin V. L., Mel’nikov A.P., Vlasov P. N., Drozhzhina G. R. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika. 2011; 3 (2): 47-49.Эпилепсия и беременность. Под ред. Логутовой Л. С. М. 2012; 485-532.Epilepsy and pregnancy. Ed. L. S. Logutova [Epilepsiya i beremennost’. Pod red. Logutovoi L. S.] Moscow. 2012; 485-532.Kiang T., Ho P., Anari M., Tong V., Abbott F., Chang T. Contribution of CYP2C9, CY-P2A6, and CYP2B6 to valproic acid metabolism in hepatic microsomes from individuals with the CYP2C9*1/CYP2C9*1 genotype. Toxicological Sciences. 2006; 94 (2): 261-271. doi : 10.1093/toxsci/kfl096.Kiang T., Ho P., Anari M., Tong V., Abbott F., Chang T. Contribution of CYP2C9, CY-P2A6, and CYP2B6 to valproic acid metabolism in hepatic microsomes from individuals with the CYP2C9*1/CYP2C9*1 genotype.Toxicological Sciences. 2006; 94 (2): 261-271. DOI: 10.1093/toxsci/kfl096.Шнайдер Н. А., Сычев Д. А., Пилюгина М. С., Дмитренко Д. В., Бочанова Е. Н., Шаповалова Е. А. Значение фармакогенетики вальпроевой кислоты в индивидуальном подходе к лечению страдающих эпилепсией женщин фертильного возраста. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2011; 111 (5-2): 31-37.Shnaider N. A., Sychev D. A., Pilyugina M. S., Dmitrenko D. V., Bochanova E. N., Shapovalova E. A. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S. S. Korsakova. 2011; 111 (5-2): 31-37.Дмитренко Д. В., Шнайдер Н. А., Говорина Ю. Б., Муравьева А. В., Газенкампф К. А. Роль наследственных нарушений обмена фолиевой кислоты в формировании врожденных пороков развития плода у женщин, принимающих противоэпилептические препараты. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2014; 6 (4): 16-22.Dmitrenko D. V., Shnaider N. A., Govorina Yu.B., Murav’eva A.V., Gazenkampf K. A. Epilepsiya i paroksizmal’nye sostoyaniya / Epilepsy and paroxysmal conditions (in Russian). 2014; 6 (4): 16-22.Адамчик А. С., Панченко Д. И. Генетические факторы риска тромбофилии у женщин репродуктивного возраста в Краснодарском крае. Акушерство, гинекология и репродукция. 2015; 9 (1): 59-62. doi : 10.17749/2313-7347.2015.9.1.059-062.Adamchik A. S., Panchenko D. I. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya / Obstetrics, gynecology and reproduction (in Russian). 2015; 9 (1): 59-62. DOI: 10.17749/2313-7347.2015.9.1.059-062.Бицадзе В. О., Самбурова Н. В., Макацария Н. А., Мищенко А. Л. Фолатдефицитные состояния в акушерской практике и проблема их коррекции. Акушерство, гинекология и репродукция. 2016; 10 (1):38-48. doi :10.17749/2313-7347.2015.10.1.038-048.Bitsadze V. O., Samburova N. V., Makatsariya N. A., Mishchenko A. L. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya / Obstetrics, gynecology and reproduction (in Russian). 2016; 10 (1): 38-48. DOI:10.17749/2313-7347.2015.10.1.038-048.Буштырева И. О., Кузнецова Н. Б., Ковалева А. В., Баринова В. В., Сундеева А. Г. Распространенность тромбофилических полиморфизмов у женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе. Акушерство, гинекология и репродукция. 2015; 9 (2): 13-18. doi :10.17749/2070-4968.2015.9.2.013-018.Bushtyreva I. O., Kuznetsova N. B., Kovaleva A. V., Barinova V. V., Sundeeva A. G. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya / Obstetrics, gynecology and reproduction (in Russian). 2015; 9 (2): 13-18. DOI:10.17749/2070-4968.2015.9.2.013-018.Harden C., Meador K., Pennell P. et al. Management issues for women with epilepsy – Focus on pregnancy (an evidence-based review): II. Teratogenesis and perinatal outcomes: Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology. 2009; 73: 133-141. doi :10.1212/wnl.0b013e3181a6b312.Harden C., Meador K., Pennell P. et al. Management issues for women with epilepsy – Focus on pregnancy (an evidence-based review): II. Teratogenesis and perinatal outcomes: Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology. 2009; 73: 133-141. DOI:10.1212/wnl.0b013e3181a6b312.Tomson T., Battino D., Bonnizoni E., Craig G., Lindhout D., Sabers A., Perucca E., Vajda F. Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. The Lancet Neurology. 2011; 10 (7): 609-617. doi : 10.1016/s1474-422(11)70107-7.Tomson T., Battino D., Bonnizoni E., Craig G., Lindhout D., Sabers A., Perucca E., Vajda F. Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. The Lancet Neurology. 2011; 10 (7): 609-617. DOI: 10.1016/s1474-422(11)70107-7.Hernandez-Diaz S., Smith C. R., Shen A., Mittendorf R., Hauser W. A., Yerby M., Holmes L. B. Comparative safety of antiepileptic drugs during pregnancy. Neurology. 2012; 78: 1692- 1699. doi : 10.1212/wnl.0b013e3182574f39.Hernandez-Diaz S., Smith C. R., Shen A., Mittendorf R., Hauser W. A., Yerby M., Holmes L. B. Comparative safety of antiepileptic drugs during pregnancy. Neurology. 2012; 78: 1692-1699. DOI: 10.1212/wnl.0b013e3182574f39.Meador K., Baker G., Browning N., Cohen M., Bromley R., Clayton-Smith J., Kalayjian L., Ranner A., Liporace J., Pennel P., Privitera M., loring D. NEAD Study Group. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. The Lancet Neurology. 2013; 12(3): 244-252. doi : 10.1016/s1474-4422(12)70323-x.Meador K., Baker G., Browning N., Cohen M., Bromley R., Clayton-Smith J., Kalayjian L., Ranner A., Liporace J., Pennel P., Privitera M., Loring D. NEAD Study Group. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. The Lancet Neurology. 2013; 12(3): 244- 252. DOI: 10.1016/s1474-4422(12)70323-x.Новые данные по безопасности лекарственных препаратов, содержащих вальпроат натрия, вальпроевую кислоту, вальпроат семинатрия и вальпромид. URL: https://www.vidal.ru/novosti/5614. Дата обращения: 10.07.2017Novye dannye po bezopasnosti lekarstvennykh preparatov, soderzhashchikh val’proat natriya, val’proevuyu kislotu, val’proat seminatriya i val’promid. URL: https://www.vidal.ru/novosti/5614. Accessed: 10.07.2017Власов П. Н. Алгоритм применения вальпроевой кислоты у женщин. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2015; 115 (4): 36-40. doi : 10.17116/jnevro20151154136-40.Vlasov P. N. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S. S. Korsakova (in Russian). 2015; 115 (4): 36-40. DOI: 10.17116/jnevro20151154136-40.Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Депакин-хроносфера. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx? routingGuid=d16ee912-a3c1-444faee3-ad4d026c24f5&t=. Дата обращения: 22.03.2017.Instructions for the use of medicinal products for medical use Depakin- Chronosphere [Instruktsiya po primeneniyu lekarstvennogo preparata dlya meditsinskogo primeneniya Depakinkhronosfera (in Russian)]. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=d16ee912-a3c1-444faee3-ad4d026c24f5&t=. Accessed: 22.03.2017.Карлов В. А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин: руководство для врачей. М. 2010; 720 с.Karlov V. A. Epilepsy in children and adult women and men: a guide for Doctors [Epilepsiya u detei i vzroslykh zhenshchin i muzhchin: rukovodstvo dlya Vrachei (in Russian)]. Moscow. 2010; 720 s.Herzog A. Disorders of reproduction in patients with epilepsy: Primary neurological mechanisms. Seizure. 2008; 17 (2): 101-110. doi : 10.1016/j.seizure.2007.11.025Herzog A. Disorders of reproduction in patients with epilepsy: Primary neurological mechanisms. Seizure. 2008; 17 (2): 101-110. DOI: 10.1016/j.seizure.2007.11.025Mula M., Kanner A., Schmitz B., Schachter S. Antiepileptic drugs and suicidality: An expert consensus statement from the Task Force on Therapeutic Strategies of the ILAE Commission on Neuropsychobiology. Epilepsia. 2012; 54 (1): 199-203. doi : 10.1111/j.1528-1167.2012.03688.x.Mula M., Kanner A., Schmitz B., Schachter S. Antiepileptic drugs and suicidality: An expert consensus statement from the Task Force on Therapeutic Strategies of the ILAE Commission on Neuropsychobiology. Epilepsia. 2012; 54 (1): 199-203. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2012.03688.x.Власов П. Н., Орехова Н. В., Филатова Н. В. Леонова М. В. Эпилепсия у взрослых в аспекте стоимости заболевания. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2010; 3 (2): 44-47.Vlasov P. N., Orekhova N. V., Filatova N. V. Le onova M. V. Epilepsiya u vzroslykh v aspekte stoimosti zabolevaniya. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S. S. Korsakova (in Russian)]. 2010; 3 (2): 44-47.Eurep. An International Antiepileptic Drugs and Pregnancy Registry: Interim Report, November 2016. URL: http://www.eurapinternational.org/registry/reports/index.php. Дата обращения: 22.03.2017.Eurep. An International Antiepileptic Drugs and Pregnancy Registry: Interim Report, November 2016. URL: http://www.eurapinternational.org/registry/reports/index.php. Accessed: 22.03.2017.Повереннова И. Е., Якунина А. В., Калинин В. А., Кузнецова Т. В., Кордонская И. С. Результаты работы противоэпилептической службы на территории Самарской области. Саратовский научно-медицинский журнал. 2012; 8 (2): 505-509.Poverennova I. E., Yakunina A. V., Kalinin V. A., Kuznetsova T. V., Kordonskaya I. S. [Saratovskii nauchnomeditsinskii zhurnal (in Russian)]. 2012; 8 (2): 505-509.Отчет информационно-аналитического центра Федерального генетического регистра и мониторинга ВПР. URL: http://old.pedklin.ru/Defects/VPR.html. Дата обращения: 22.03.2017.Otchet informatsionno-analiticheskogo tsentra Federal’nogo geneticheskogo registra i monitoringa VPR. URL: http://old.pedklin.ru/Defects/VPR.html. Accessed: 22.03.2017.Клиническая генетика. Геномика и протеомика наследственной патологии. Под ред. Г. Р. Мутовина. М. 2010; 764-783.Clinical genetics. Genomics and proteomics of hereditary pathology. Ed. G. R. Mutovin [Klinicheskaya genetika. Genomika i proteomika nasledstvennoi patologii. Pod red. G. R. Mutovina (in Russian)] Moscow. 2010; 764-783.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.