epilepsiaEpilepsy and paroxysmal conditionsЭпилепсия и пароксизмальные состояния2077-83332311-4088IRBIS LLC10.17749/2077-8333.2018.10.3.063-070epilepsia-428Research ArticleLITERATURE SURVEYОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫSudden unexpected death in genetic epileptic encephalopathies: a role of neurocardiac genesВнезапная смерть и генетические эпилептические энцефалопатии: роль нейрокардиальных геновБелоусоваЕ. Д.BelousovaE. D.

Белоусова Елена Дмитриевна – доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела психоневрологии и эпилептологии НИКИ педиатрии имени Ю. Е. Вельтищева.

Ул. Островитянова, д. 1, Москва 117997

Belousova Elena Dmitrievna – MD, PhD (Med. Sciences), Professor, Head of the Department of Psychoneurology and Epileptology.

1 Ostrovityanova Str., Moscow 117997

ebelousova@inbox.ruШкольниковаМ. А.ShkolnikovaM. A.

Школьникова Мария Александровна – доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель ОСП НИКИ педиатрии имени Ю. Е. Вельтищева; руководитель Детского научно-практического центра нарушений сердечного ритма НИКИ педиатрии имени Ю. Е. Вельтищева.

Ул. Островитянова, д. 1, Москва 117997, тел.: +7(495)484-02-92

Shkolnikova Mariya Aleksandrovna – MD, PhD (Med. Sciences), Scientific Director of the Pediatric Scientific and Clinical Center of Cardiac Arrhythmias; Head of the Research and Clinical Institute of Pediatrics, Pirogov RNRMU.

Ул. Островитянова, д. 1, Москва 117997, tel.: +7(495)484-02-92

m_shkolnikova@pedklin.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияN.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of RussiaRussian Federation2018191120181036370Copyright © Belousova E.D., Shkolnikova M.A., 20182018Белоусова Е.Д., Школьникова М.А.Belousova E.D., Shkolnikova M.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.epilepsia.su/jour/article/view/428

It is well known that sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) is one of the most significant factors of mortality in epileptic patients. There is an increased risk of SUDEP in genetic epileptic encephalopathies (EE), partly because those syndromes are associated with mutations in the “neurocardiac” genes, which have been implicated in both epilepsy and cardiac arrhythmias. In these clinical conditions, functions of ion selective channels (sodium, potassium and etc.) are affected; for example, in children with Dravet syndrome, the risk of SUDEP is 40 times higher than that in children with common epilepsy syndromes. In a murine model of SCN1A epilepsy, a prolongation of QT interval coincided with a seizure; in addition, an excessive excitability of cultured cardiomyocytes was demonstrated. A high risk of SUDEP is characteristic for EE caused by mutation in the SCN8A gene. Other prognostic biomarkers of SUDEP may include mutations in sodium channel genes, such as SCN4A, SCN10A, and SCN11A. Our knowledge about SUDEP associated with potassium channel dysfunctions is still very limited. There are likely some mutations in other genes, that can modify (increase or decrease) the risk of SUDEP in EE. If patients with genetic EE are indeed at a high risk for SUDEP, they must be followed up by cardiologists alongside with neurologists. Provided this hypothesis is proved, any newly diagnosed arrhythmia should be carefully monitored and treated (with medications and/or interventions), in order to improve the survival rate in genetic EE.

Синдром внезапной смерти при эпилепсии (SUDEP – сокр. от англ. Sudden unexpected death in epilepsy) является одной из основных причин летальности при этом заболевании. Особенно высок риск SUDEP при генетических эпилептических энцефалопатиях (ЭЭ), что объясняется существованием «нейрокардиальных» генов, одновременно вызывающих и эпилепсию, и жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма. Наиболее вероятно, что жизнеугрожающие аритмии развиваются в критический момент эпилептического приступа. Чаще всего «нейрокардиальные» гены ответственны за функции ионных каналов – натриевых, калиевых и др. Так, при синдроме Драве (патология натриевых каналов), риск SUDEP в 40 раз превышает таковой в общей популяции детей с эпилепсией. В экспериментальных работах у мышей с мутацией SCN1A доказано удлинение интервала QT в момент эпилептического приступа, а также повышенная электрическая возбудимость кардимиоцитов. Повышенный риск SUDEP характерен для ЭЭ, вызванных мутацией в гене SCN8A. Потенциально биомаркерами SUDEP могут быть мутации и в других генах натриевых каналов (SCN4A, SCN10A, SCN11A). Менее изучен риск SUDEP при ЭЭ, обусловленных мутациями калиевых каналов. Возможно, что при генетических каналопатиях существуют дополнительные мутации в других генах, которые могут увеличивать или уменьшать риск SUDEP. Если действительно пациенты с генетическими эпилептическими энцефалопатиями относятся к группе риска по нарушениям сердечного ритма, как причине SUDEP, то они должны тщательно обследоваться и наблюдаться не только у неврологов, но и у кардиологов. Выявленные у них в межприступном периоде нарушения ритма сердца должны мониторироваться и, при необходимости, лечиться медикаментозно или интервенционно. Вероятно, что такое наблюдение и своевременная терапия могут существенно повлиять на прогноз и выживание пациентов с генетическими эпилептическими энцефалопатиями.

синдром внезапной смерти при эпилепсиигенетические эпилептические энцефалопатиинейрокардиальные геныканалопатииаритмиисиндром Дравеsudden unexpected death in epilepsySUDEPgenetic epileptic encephalopathies“neurocardiac” genesarrhythmiasDravet syndromeReferencesJones L. A., Thomas R. H. Sudden death in epilepsy: Insights from the last 25 years. Seizure. 2017 Jan; 44: 232-236. DOI: 10.1016/j.seizure.2016.10.002.Jones L. A., Thomas R. H. Sudden death in epilepsy: Insights from the last 25 years. Seizure. 2017 Jan; 44: 232-236. DOI: 10.1016/j.seizure.2016.10.002.Nashef L., So E. L., Ryvlin P., Tomson T. Unifying the definitions of sudden unexpected death in epilepsy. Epilepsia. 2012; 53 (2): 227-33. DOI: 10.1111/j.528-67.2011.03358.x4.Nashef L., So E. L., Ryvlin P., Tomson T. Unifying the definitions of sudden unexpected death in epilepsy. Epilepsia. 2012; 53 (2): 227-33. DOI: 10.1111/j.528-67.2011.03358.x4.Bagnall R. D., Crompton D. E., Semsarian C. Genetic Basis of Sudden Unexpected Death in Epilepsy. Front Neurol. 2017 Jul 20; 8: 348. DOI: 10.3389/fneur.2017.00348.Bagnall R. D., Crompton D. E., Semsarian C. Genetic Basis of Sudden Unexpected Death in Epilepsy. Front Neurol. 2017 Jul 20; 8: 348. DOI: 10.3389/fneur.2017.00348.Scheffer I. E., Berkovic S., Capovilla G., Connolly M. B., French J., Guilhoto L., Hirsch E., Jain S., Mathern G. W., Moshé S. L., Nordli D. R., Perucca E., Tomson T., Wiebe S., Zhang Y. H., Zuberi S. M. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia. 2017 Apr; 58 (4): 512-521. DOI: 10.1111/epi.13709.Scheffer I. E., Berkovic S., Capovilla G., Connolly M. B., French J., Guilhoto L., Hirsch E., Jain S., Mathern G. W., Moshé S. L., Nordli D. R., Perucca E., Tomson T., Wiebe S., Zhang Y. H., Zuberi S. M. ILAE classification of the epilepsies: Position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia. 2017 Apr; 58 (4): 512-521. DOI: 10.1111/epi.13709.OMIM (On-line mendelian inheritance of man). Website: https://www.omim.org/search/?index=entry&sort=score+desc%2C+prefix_sort+desc&start=1&limit=10&search=Early+infantile+epileptic+encephalopathy. Accessed: 14.06.2018.OMIM (On-line mendelian inheritance of man). Website: https://www.omim.org/search/?index=entry&sort=score+desc%2C+prefix_sort+desc&start=1&limit=10&search=Early+infantile+epileptic+encephalopathy. Accessed: 14.06.2018.Cooper M. S., Mcintosh A., Crompton D. E., McMahon J.M., Schneider A., Farrell K., Ganesan V., Gill D., Kivity S., Lerman-Sagie T., McLellan A., Pelekanos J., Ramesh V., Sadleir L., Wirrell E., Scheffer I. E. Mortality in Dravet syndrome. Epilepsy Res. 2016 Dec; 128: 43-47. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2016.10.006.Cooper M. S., Mcintosh A., Crompton D. E., McMahon J.M., Schneider A., Farrell K., Ganesan V., Gill D., Kivity S., Lerman-Sagie T., McLellan A., Pelekanos J., Ramesh V., Sadleir L., Wirrell E., Scheffer I. E. Mortality in Dravet syndrome. Epilepsy Res. 2016 Dec; 128: 43-47. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2016.10.006.Nei M., Sperling M. R., Mintzer S., Ho R. T. Long-term cardiac rhythm and repolarization abnormalities in refractory focal and generalized epilepsy. Epilepsia. 2012; 53: e137-40.Nei M., Sperling M. R., Mintzer S., Ho R. T. Long-term cardiac rhythm and repolarization abnormalities in refractory focal and generalized epilepsy. Epilepsia. 2012; 53: e137-40.Schuele S. U. Effects of seizures on cardiac function. Journal of clinical neurophysiology: official publication of the American Electroencephalographic Society. 2009; 26: 302-8.Schuele S. U. Effects of seizures on cardiac function. Journal of clinical neurophysiology: official publication of the American Electroencephalographic Society. 2009; 26: 302-8.Shmuely S., Sisodiya S. M., Gunning W. B., Sander J. W., Thijs R. D. Mortality in Dravet syndrome: A review. Epilepsy Behav. 2016 Nov; 64 (Pt A): 69-74. DOI: 10.1016/j.yebeh.2016.09.007.Shmuely S., Sisodiya S. M., Gunning W. B., Sander J. W., Thijs R. D. Mortality in Dravet syndrome: A review. Epilepsy Behav. 2016 Nov; 64 (Pt A): 69-74. DOI: 10.1016/j.yebeh.2016.09.007.Harden C., Tomson T., Gloss D., Buchhalter J., Cross J. H., Donner E., French J. A., Gil-Nagel A., Hesdorffer D. C., Smithson W. H., Spitz M. C., Walczak T. S. Sander J. W., Ryvlin P. Practice guideline summary: Sudden unexpected death in epilepsy incidence rates and risk factors: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology. 2017 Apr 25; 88 (17): 1674-1680. DOI: 10.1212/WNL.0000000000003685.Harden C., Tomson T., Gloss D., Buchhalter J., Cross J. H., Donner E., French J. A., Gil-Nagel A., Hesdorffer D. C., Smithson W. H., Spitz M. C., Walczak T. S. Sander J. W., Ryvlin P. Practice guideline summary: Sudden unexpected death in epilepsy incidence rates and risk factors: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology. 2017 Apr 25; 88 (17): 1674-1680. DOI: 10.1212/WNL.0000000000003685.Auerbach D. S., Jones J., Clawson B. C., Offord J., Lenk G. M., Ogiwara I., Yamakawa K., Meisler M. H., Parent J. M., Isom L. L. Altered cardiac electrophysiology and SUDEP in a model of Dravet syndrome. PLoS One. 2013 Oct 14; 8 (10): e77843. DOI: 10.1371/journal.pone.0077843.Auerbach D. S., Jones J., Clawson B. C., Offord J., Lenk G. M., Ogiwara I., Yamakawa K., Meisler M. H., Parent J. M., Isom L. L. Altered cardiac electrophysiology and SUDEP in a model of Dravet syndrome. PLoS One. 2013 Oct 14; 8 (10): e77843. DOI: 10.1371/journal.pone.0077843.Glasscock E. Genomic biomarkers of SUDEP in brain and heart. Epilepsy Behav. 2014 Sep; 38: 172-9. DOI: 10.1016/j.yebeh.2013.09.019.Glasscock E. Genomic biomarkers of SUDEP in brain and heart. Epilepsy Behav. 2014 Sep; 38: 172-9. DOI: 10.1016/j.yebeh.2013.09.019.Coll M., Allegue C., Partemi S., Mates J., Del Olmo B., Campuzano O., Pascali V., Iglesias A., Striano P., Oliva A., Brugada R. Genetic investigation of sudden unexpected death in epilepsy cohort by panel target resequencing. Int J Legal Med. 2016 Mar; 130 (2): 331-9. DOI: 10.1007/s00414-015-1269-0.Coll M., Allegue C., Partemi S., Mates J., Del Olmo B., Campuzano O., Pascali V., Iglesias A., Striano P., Oliva A., Brugada R. Genetic investigation of sudden unexpected death in epilepsy cohort by panel target resequencing. Int J Legal Med. 2016 Mar; 130 (2): 331-9. DOI: 10.1007/s00414-015-1269-0.Coll M., Striano P., Ferrer-Costa C., Campuzano O., Matés J., Del Olmo B., Iglesias A., Pérez-Serra A., Mademont I., Picó F., Oliva A., Brugada R. Targeted next generation sequencing provides novel clues for associated epilepsy and cardiac conduction dis-order/SUDEP. PLoS One. 2017 Dec 19; 12 (12): e0189618. DOI: 10.1371/journal.pone.0189618.Coll M., Striano P., Ferrer-Costa C., Campuzano O., Matés J., Del Olmo B., Iglesias A., Pérez-Serra A., Mademont I., Picó F., Oliva A., Brugada R. Targeted next generation sequencing provides novel clues for associated epilepsy and cardiac conduction dis-order/SUDEP. PLoS One. 2017 Dec 19; 12 (12): e0189618. DOI: 10.1371/journal.pone.0189618.Parisi P., Oliva A., Coll Vidal M., Partemi S., Campuzano O., Iglesias A., Pisani D., Pascali V.L, Paolino M. C., Villa M. P., Zara F., Tassinari C. A., Striano P., Brugada R. Coexistence of epilepsy and Brugada syndrome in a family with SCN5Amutation. Epilepsy Res. 2013 Aug; 105 (3): 415-8. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2013.02.024.Parisi P., Oliva A., Coll Vidal M., Partemi S., Campuzano O., Iglesias A., Pisani D., Pascali V.L, Paolino M. C., Villa M. P., Zara F., Tassinari C. A., Striano P., Brugada R. Coexistence of epilepsy and Brugada syndrome in a family with SCN5Amutation. Epilepsy Res. 2013 Aug; 105 (3): 415-8. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2013.02.024.Tiron C., Campuzano O., Pérez-Serra A., Mademont I., Coll M., Allegue C., Iglesias A., Partemi S., Striano P., Oliva A., Brugada R. Further evidence of the association between LQT syndrome and epilepsy in a family with KCNQ1pathogenic variant. Seizure. 2015 Feb; 25: 65-7. DOI: 10.1016/j.seizure.2015.01.003.Tiron C., Campuzano O., Pérez-Serra A., Mademont I., Coll M., Allegue C., Iglesias A., Partemi S., Striano P., Oliva A., Brugada R. Further evidence of the association between LQT syndrome and epilepsy in a family with KCNQ1pathogenic variant. Seizure. 2015 Feb; 25: 65-7. DOI: 10.1016/j.seizure.2015.01.003.Chanséaume A., Millat G., Roux A. KCNH2 gene new mutation in a patient with prior diagnosis of epilepsy. Rev Neurol (Paris). 2014 Apr; 170 (4): 304-5. DOI: 10.1016/j.neurol.2013.12.006.Chanséaume A., Millat G., Roux A. KCNH2 gene new mutation in a patient with prior diagnosis of epilepsy. Rev Neurol (Paris). 2014 Apr; 170 (4): 304-5. DOI: 10.1016/j.neurol.2013.12.006.Goldman A. M., Behr E. R., Semsarian C., Bagnall R. D., Sisodiya S., Cooper P. N. Sudden unexpected death in epilepsy genetics: Molecular diagnostics and prevention. Epilepsia. 2016 Jan; 57 Suppl 1: 17-25. DOI: 10.1111/epi.13232.Goldman A. M., Behr E. R., Semsarian C., Bagnall R. D., Sisodiya S., Cooper P. N. Sudden unexpected death in epilepsy genetics: Molecular diagnostics and prevention. Epilepsia. 2016 Jan; 57 Suppl 1: 17-25. DOI: 10.1111/epi.13232.Dongli Zhang, Xiaoming Liu, Xingqiang Deng. Genetic basis of pediatric epilepsy syndromes (review). Experimental and therapeutic medicine. 2017; 13: 2129-2133. DOI: 10.3892/etm.2017.4267.Dongli Zhang, Xiaoming Liu, Xingqiang Deng. Genetic basis of pediatric epilepsy syndromes (review). Experimental and therapeutic medicine. 2017; 13: 2129-2133. DOI: 10.3892/etm.2017.4267.Shbarou R., Mikati M. A. The Expanding Clinical Spectrum of Genetic Pediatric Epileptic Encephalopathies. Semin Pediatr Neurol. 2016 May; 23 (2): 134-42. DOI: 10.1016/j.spen.2016.06.002.Shbarou R., Mikati M. A. The Expanding Clinical Spectrum of Genetic Pediatric Epileptic Encephalopathies. Semin Pediatr Neurol. 2016 May; 23 (2): 134-42. DOI: 10.1016/j.spen.2016.06.002.Surges R., Taggart P., Sander J. W., Walker M. C. Too long or too short? New insights into abnormal cardiac repolarization in people with chronic epilepsy and its potential role in sudden unexpected death. Epilepsia. 2010; 51: 738-744. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2010.02571.x.Surges R., Taggart P., Sander J. W., Walker M. C. Too long or too short? New insights into abnormal cardiac repolarization in people with chronic epilepsy and its potential role in sudden unexpected death. Epilepsia. 2010; 51: 738-744. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2010.02571.x.Ergul Y., Ekici B. Tatli B. Nisli K. Ozmen M. QT and P wave dispersion and heart rate variability in patients with Dravet syndrome. Acta Neurol Belg. 2013 Jun; 113 (2): 161-6. DOI: 10.1007/s13760-012-0140-z.Ergul Y., Ekici B. Tatli B. Nisli K. Ozmen M. QT and P wave dispersion and heart rate variability in patients with Dravet syndrome. Acta Neurol Belg. 2013 Jun; 113 (2): 161-6. DOI: 10.1007/s13760-012-0140-z.Auerbach D. S., Jones J., Clawson B. C., Offord J., Lenk G. M., Ogiwara I., Yamakawa K., Meisler M. H., Parent J. M., Isom L. L. Altered cardiac electrophysiology and SUDEP in a model of Dravet syndrome. PLoS One. 2013 Oct 14; 8 (10): e77843. DOI: 10.1371/journal.pone.0077843.Auerbach D. S., Jones J., Clawson B. C., Offord J., Lenk G. M., Ogiwara I., Yamakawa K., Meisler M. H., Parent J. M., Isom L. L. Altered cardiac electrophysiology and SUDEP in a model of Dravet syndrome. PLoS One. 2013 Oct 14; 8 (10): e77843. DOI: 10.1371/journal.pone.0077843.Frasier C. R., Wagnon J. L., Bao Y. O., McVeigh L.G., Lopez-Santiago L.F., Meisler M. H., Isom L. L. Сarrhythmia ina mouse model of sodium channel SCN8A epileptic encephalopathy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Oct 26; PII: 201612746.Frasier C. R., Wagnon J. L., Bao Y. O., McVeigh L.G., Lopez-Santiago L.F., Meisler M. H., Isom L. L. Сarrhythmia ina mouse model of sodium channel SCN8A epileptic encephalopathy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Oct 26; PII: 201612746.Mishra V., Karumuri B. K., Gautier N. M., Liu R., Hutson T. N., Vanhoof-Villalba S.L., Vlachos I., Iasemidis L., Glasscock E. Scn2a deletion improves survival and brain-heart dynamics in the Kcna1null mouse model of sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP). Hum Mol Genet. 2017 Jun 1; 26 (11): 2091-2103. DOI: 10.1093/hmg/ddx104.Mishra V., Karumuri B. K., Gautier N. M., Liu R., Hutson T. N., Vanhoof-Villalba S.L., Vlachos I., Iasemidis L., Glasscock E. Scn2a deletion improves survival and brain-heart dynamics in the Kcna1null mouse model of sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP). Hum Mol Genet. 2017 Jun 1; 26 (11): 2091-2103. DOI: 10.1093/hmg/ddx104.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.