epilepsiaEpilepsy and paroxysmal conditionsЭпилепсия и пароксизмальные состояния2077-83332311-4088IRBIS LLC10.17749/2077-8333.2018.10.4.026-038epilepsia-439Research ArticleORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИResearch and development of 2-ethyl-6-methyl-3-oxypyridine succinate nano-form for the treatment of epilepsyИсследование и разработка наноформы 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината для лечения эпилепсииhttps://orcid.org/0000-0002-8985-8227АвакянГ. Г.AvakyanG. G.

Авакян Георгий Гагикович – к. м.н., доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики.

ул. Островитянова, д. 1, Москва 117997.

Avakyan Georgii Gagikovich – MD, PhD, Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics.

1 Ostrovityanova Str., Moscow 117997.

avakyan_georgy@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3566-6203ВоронинаТ. А.VoroninaT. A.

Воронина Татьяна Александровна – профессор, д. м.н., руководитель лаборатории психофармакологии.

ул. Балтийская, д. 8, Москва 125315.

Voronina Tatyana Aleksandrovna – MD, Professor & Head, Laboratory of Psychopharmacology.

8 Baltijskaja Str., Moscow 125315.

voroninata38@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0314-1258НеробковаЛ. Н.NerobkovaL. N.

Неробкова Любовь Николаевна – к. б.н., старший научный сотрудник лаборатории психофармакологии.

ул. Балтийская, д. 8, Москва 125315.

Nerobkova Lyubov Nikolaevna – PhD, Senior Research Fellow.

8 Baltijskaja Str., Moscow 125315.

Ln_Nerobkova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0978-1398АвакянГ. H.AvakyanG. N.

Авакян Гагик Норайрович – д. м.н., заслуженный деятель науки РФ, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики.

Avakyan Gagik Norairovich – MD, PhD, Honored Scientist of Russia, Professor at the Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics.

gavakyan@yandex.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.РоссияPirogov Russian National Research Medical University.Russian FederationФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «НИИ Фармакологии им. В. В. Закусова».РоссияZakusov Institute of Pharmacology.Russian Federation2018270220191042638Copyright © Avakyan G.G., Voronina T.A., Nerobkova L.N., Avakyan G.N., 20192019Авакян Г.Г., Воронина Т.А., Неробкова Л.Н., Авакян Г.H.Avakyan G.G., Voronina T.A., Nerobkova L.N., Avakyan G.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.epilepsia.su/jour/article/view/439

The aim is to develop an antiepileptic drug based on polymer nanoparticles with 2-ethyl-6-methyl-3-oxypyridine succinate to facilitate the drug transport through the blood-brain barrier.

Materials and methods

Materials and methods. The nano-drug was created using the biologically active substance 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate and polybutyl cyanoacrylate (PBCA) nanoparticles. The advantages of this nano-form over the active ingredient of the same drug were studied using experimental models: the maximum electroshock test (MES), the antagonism test with corazol, models with a cobaltinduced epileptic focus and secondary generalized convulsions, and models of status epilepticus.

Results

Results. The antiseizure effects of the nanoform on the experimental models of epilepsy are identified.

Conclusion

Conclusion. The nano-drug reduces the number of secondary generalized clonic-tonic seizures by 7.8 times; it also reduces 10-fold the animal mortality and diminishes the seizure manifestations that occur in the interictal period of the epileptic status.

Цель – создание противосудорожного средства для профилактики и лечения эпилепсии на основе полимерных наночастиц с 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинатом, который облегчает транспорт препарата через гематоэнцефалический барьер и целенаправленно воздействует на органы-мишени.Материалы и методы. Разработан нанопрепарат с использованием биологически активного вещества 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината и полибутилцианоакрилатных (ПБЦА) наночастиц. Преимущества наноформы препарата перед 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинатом в субстанции изучались на экспериментальных моделях: тесте максимального электрошока (МЭШ); тесте антагонизма с коразолом; модели с кобальт-индуцированным эпилептогенным очагом и вторично-генерализованными судорогами; модели эпилептического статуса.Результаты. Выявлены противосудорожные эффекты наноформы препарата на экспериментальных моделях эпилепсии.Заключение. Наноформа препарата в 7,8 раз уменьшает число вторично-генерализованных клонико-тонических приступов (ВГКТП); в 10 раз снижает процент погибших животных и ослабляет моторные судорожные проявления, возникающие при эпилептическом статусе в межприступном периоде.

эпилепсияпротивоэпилептические препаратынаномедицинананотехнологиянанопрепаратполибутилциано-акрилатные наночастицыepilepsyantiepileptic drugsnano-medicinenano-technologynano-preparationpolybutylcyanoacrylate nanoparticlesReferencesKwan P., Brodie M. J. Refractory epilepsy: mechanisms and solutions. Expert Rev Neureuther. 2006; 6 (3): 397-406.Kwan P., Brodie M. J. Refractory epilepsy: mechanisms and solutions. Expert Rev Neureuther. 2006; 6 (3): 397-406.Рукосуева Н. В. Препараты на основе нано частиц в клинической практике: достижения и перспективы. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2014; 2 (4): 19-22.Rukosueva N. V. Preparations on the basis of nano particles in clinical practice: achievements and prospects. Voprosy biologicheskoj, medicinskoj i farmacevticheskoj himii. 2014; 2 (4): 19-22 (in Russian).Wagner V., Dullaart A., Bock A. K., Zweck A. The emerging nanomedicine landscape. Nat Biotechnol. 2006; 24 (10): 1211-1217. https://www.bibliofond.ru/view.aspx?id=817342.Wagner V., Dullaart A., Bock A. K., Zweck A. The emerging nanomedicine landscape. Nat Biotechnol. 2006; 24 (10): 1211-1217.Воронина Т. А. Мексидол: основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия. Фарматека; 2009; 180 (6): 1-4.Voronina T. A. Mexidol: main neuropsychotropic effects and mechanism of action. Farmateka. 2009; 180 (6): 1-4 (in Russian).Воронина Т. А., Смирнов Л. Д., Алиев А. Н. и др. Зависимость между химическим строением и противосудорожной активностью производных 3-оксипиридина. Фармакология и токсикология. 1987; 1: 27-30.Voronina T. A., Smirnov L. D., Aliev A. N. et al. The relationship between the chemical structure and the anticonvulsant activity of 3-hydroxypyridine derivatives. Farmakologiya i toksikologiya. 1987; 1: 27-30 (in Russian).Авакян Г. Н., Бурд С. Г., Вальдман Е. А., Бадалян О. Л., Воронина Т. А. Экспериментальная и клиническая эпилептология: Глава 8. Эпилепсия. С-Пб., 2010; 215-243.Avakyan G. N., Burd S. G., Val’dman E.A., Badalyan O. L., Voronina T. A. Experimental and clinical epileptology: Chapter 8. Epilepsy. S-Pb. 2010; 215-243 (in Russian).Bashkatova V., Narkevich V., Vitskova G. et al. The influence of anticonvulsant and antioxidant drugs on nitric oxide level and lipid peroxidation in the rat brain during penthylenetetrazole-induced epileptiform model seizures. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2003; 27: 487-492.Bashkatova V., Narkevich V., Vitskova G. et al. The influence of anticonvulsant and antioxidant drugs on nitric oxide level and lipid peroxidation in the rat brain during penthylenetetrazole-induced epileptiform model seizures. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2003; 27: 487-492.Воронина Т. А., Неробкова Л. Н. Методические указания по изучению противосудорожной активности фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М. 2005; 277-294.Voronina T. A., Nerobkova L. N. Guidelines for the study of anticonvulsant activity of pharmacological substances. Manual on experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. Moscow. 2005; 277-294 (in Russian).Löscher W., Fassbender C. P., Nolting B. The role of technical, biological and pharmacological factors in the laboratory evaluation of anticonvulsant drugs. II. Maximal electroshock seizure models. Epilepsy Res. 1991; 8 (2): 79-94.Löscher W., Fassbender C. P., Nolting B. The role of technical, biological and pharmacological factors in the laboratory evaluation of anticonvulsant drugs. II. Maximal electroshock seizure models. Epilepsy Res. 1991; 8 (2): 79-94.Litchfield J. T., Wilcoxon F. A simplified method of evaluating dose-effect experiments, J. Pharmacol. exp. Ther. 1949; 96: 99; Waud D. R. Analysis of dose-response curves, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. exp. Path. Pharmak.P Bd 308, Suppl., S. 1, 1979.Litchfield J. T., Wilcoxon F. A simplified method of evaluating dose-effect experiments, J. Pharmacol. exp. Ther. 1949; 96: 99; Waud D. R. Analysis of dose-response curves, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. exp. Path. Pharmak.P Bd 308, Suppl., S. 1, 1979.Walton N.Y, Jaing Q., Hyun B., Treiman D. M. Lamotrigine vs. phenytoin for treatment of status epilepticus: comparison in an experimental model. Epilepsy Res. 1996; 24 (1): 19-28.Walton N.Y, Jaing Q., Hyun B., Treiman D. M. Lamotrigine vs. phenytoin for treatment of status epilepticus: comparison in an experimental model. Epilepsy Res. 1996; 24 (1): 19-28.Аляутдин Р. Н., Джинджихашвили И. А., Курахмаева К. Б., Балабанян В. Ю., Петров В. Е., Воронина Т. А. Направленный транспорт лекарственных веществ в мозг с помощью нанотранспортных систем. Молекулярная медицина. 2008; 3: 17-24.Alyautdin R. N., Dzhindzhihashvili I. A., Kurahmaeva K. B., Balabanyan V. Yu., Petrov V. E., Voronina T. A. Directed transport of drugs to the brain with nanotransport system. Molekulyarnayamedicina. 2008; 3: 17-24.Gulyaev A. E., Gelperina S. E., Skidan I. N., Antropov A. S., Kivman G. Y., Kreuter J. Significant trапsроrt of doxorubicin into the brаiп with polysorbate 80-coated nanoparticles, Рhаrm. Res. 1999; 16: 15б4-15б9.Gulyaev A. E., Gelperina S. E., Skidan I. N., Antropov A. S., Kivman G. Y., Kreuter J. Significant trапsроrt of doxorubicin into the brаiп with polysorbate 80-coated nanoparticles, Рhаrm. Res. 1999; 16: 15б4-15б9.Behan N., Birkinshaw С., Clarke N. Poly n-butyl cyanoacrylate nanoparticles: а mechanistic: study of polymerisation and particle formаtiоn. Biomaterials. 2001 Jun; 22 (11): 1335-44.Behan N., Birkinshaw С., Clarke N. Poly n-butyl cyanoacrylate nanoparticles: а mechanistic: study of polymerisation and particle formаtiоn. Biomaterials. 2001 Jun; 22 (11): 1335-44.Vаuthiеr С., Dubernet С., Fattal E., Pinto-Аlрhапdаrу Н., Couvreur Р. Poly.(alkylcyanoacrylates) as biodegradable materials for biomedical applications. Adv Drug Deliv Rev. 2003 Арr 25; 55 (а): 519-48.Vаuthiеr С., Dubernet С., Fattal E., Pinto-Аlрhапdаrу Н., Couvreur Р. Poly.(alkylcyanoacrylates) as biodegradable materials for biomedical applications. Adv Drug Deliv Rev. 2003 Арr 25; 55(а): 519-48.Воронина Т. А., Разживина В. А., Джинджихашвили И. А., Балабаньян В. Ю., Неробкова Л. Н., Авакян Г. Г. Перспективы создания нейропсихотропных препаратов с использованием нанотехнологий. Материалы IV съезда фармакологов России. 18-21 сентября 2012 г. Казань. 2012; с. 40.Voronina T. A., Kurahmaeva K. B., Razzhivina V. A., Dzhindzhihashvili I. A., Balabanyan V. Yu., Nerobkova L. N., Avakyan G. G. Perspectives of creation neuropsychotropic drags with nanotechnology. Materialy IV sezda-farmakologov Rossii. 18-21 sentyabrya 2012 g. Kazan. Rossia. 2012. s. 40.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.