epilepsiaEpilepsy and paroxysmal conditionsЭпилепсия и пароксизмальные состояния2077-83332311-4088IRBIS LLC10.17749/2077-8333.2019.11.1.37-45epilepsia-455Research ArticleORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИEffect of lacosamide on epileptiform activity and structure-function relations in the brain of rats with chronic focal epilepsyВлияние лакосамида на эпилептиформную активность и динамику структурно- функциональных связей эпилептической системы крыс с хронической фокальной эпилепсиейЛитвиноваC. А.LitvinovaS. A.

к. б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории психофармакологии

ул. Балтийская, д. 8, Москва 125315, Россия

Тел.: +7(495)6012414

PhD, Leading Researcher

8 Baltijskaja Str., Moscow 125315, Russia

sa_litvinova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0978-1398АвакянГ. Г.AvakyanG. G.

к. м.н., доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики

 

MD, PhD, Associate Professor at the Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics, Pirogov Russian National Research Medical University

8 Baltijskaja Str., Moscow 125315, Russia

avakyan_georgy@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0314-1258НеробковаЛ. Н.NerobkovaL. N.

к. б.н., старший научный сотрудник лаборатории психофармакологии

ул. Балтийская, д. 8, Москва 125315, Россия

Тел.: +7(495)6012414

Ph.D., Senior Research Fellow

8 Baltijskaja Str., Moscow 125315, Russia

Ln_Nerobkova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3566-6203ВоронинаТ. А.VoroninaT. A.

д. м.н., профессор, руководитель лаборатории психофармакологии

ул. Балтийская, д. 8, Москва 125315, Россия

Тел.: +7(495)6012414

MD, Professor, Head of the Laboratory of Psychopharmacology

8 Baltijskaja Str., Moscow 125315, Russia

Tel.: +7(495)6012414

voroninata38@gmail.comГладышеваН. А.GladyshevaN. A.

лаборант-исследователь лаборатории психофармакологии

ул. Балтийская, д. 8, Москва 125315, Россия

Тел.: +7(495)6012414

 

Lab Technician – Researcher

8 Baltijskaja Str., Moscow 125315, Russia

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «НИИ Фармакологии им. В. В. Закусова»РоссияZakusov Institute of PharmacologyRussian FederationФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. ПироговаРоссияPirogov Russian National Research Medical UniversityRussian Federation2019260420191113745Copyright © Litvinova S.A., Avakyan G.G., Nerobkova L.N., Voronina T.A., Gladysheva N.A., 20192019Литвинова C.А., Авакян Г.Г., Неробкова Л.Н., Воронина Т.А., Гладышева Н.А.Litvinova S.A., Avakyan G.G., Nerobkova L.N., Voronina T.A., Gladysheva N.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.epilepsia.su/jour/article/view/455

The aim was to study the effect of lacosamide on epileptiform activity (EрA) and structure-function relations in the brain in the course of development of the epileptic system in rats with cobalt-induced chronic epilepsy. Materials and methods. To model chronic focal epilepsy, we used topical applications of cobalt on the sensorimotor zone of the rat cortex. The effect of lacosamide (20 mg/kg) on the cobalt-induced epileptiform activity was analyzed in parallel with with the monitoring of spectral-coherent changes in the brain during the development of the epileptic system (ES). Results. In the first 30 minutes after the administration, lacosamide briefly enhanced the EрA in the hippocampus and ipsilateral cortex, and also strengthened the cortical-hippocampal (at stage 1) and cortical-hypothalamic connections (at stage 2). Two hours after the drug administration, a decrease in EрA was observed at stages 1 and 2 of the ES development, especially in the contralateral cortex and hippocampus. At all frequency ranges, the level of the inter-center connections decreased (most pronounced in the cortical-hippocampal links). Conclusion. The effect of lacosamide on EрA in the rat brain with cobalt-induced epileptogenic focus is characterized by a decrease in EрA, two hours after the drug administration. This effect is most expressed in the cortex and hippocampus, and is accompanied by a decrease in the level of the corticalhippocampal connections.

Цель исследования – изучение влияния лакосамида на эпилептиформную активность (ЭпА) и динамику структурно-функциональных связей с развитием эпилептической системы в структурах мозга крыс с кобальт-индуцированной хронической эпилепсией. Материалы и методы. Моделирование хронической фокальной эпилепсии проведено с помощью аппликации кобальта на сенсомоторную зону коры крыс. Проведен анализ влияния лакосамида (20 мг/кг) на ЭпА и спектрально-когерентный анализ на двух стадиях развития ЭС в структурах мозга. Результаты. Лакосамид в первые 30 мин. после введения кратковременно усиливает ЭпА в гиппокампе и ипсилатеральной коре, а также корково-гиппокампальные (на 1-й стадии) и корково-гипоталамические связи (на 2-й стадии). Снижение ЭпА наблюдается через 2 ч после введения препарата на 1-й и 2-й стадиях развития ЭС, с наибольшим влиянием в контрлатеральной коре и гиппокампе. Для всех диапазонов частот наблюдается снижение уровня межцентральных связей, с наибольшей выраженностью для корково-гиппокампальных. Заключение. Влияние лакосамида на ЭпА мозга крыс с кобальт-индуцированным эпилептогенным очагом характеризуется снижением ЭпА через 2 ч после введения преимущественно в коре и гиппокампе, что сопровождается снижением уровня корково-гиппокампальных связей. В настоящей работе впервые на хронической модели эпилепсии на основе когерентного анализа выявлены особенности эффектов лакосамида на разных стадиях формирования ЭС, что может быть использовано для оптимизации лечения эпилепсии.

лакосамидэпилепсияэпилептическая системаЭЭГпароксизмальная активностькобальт-индуцированная эпилепсиякрысыспектрально-когерентный анализLacosamidepilepsyepileptic systemEEGparoxysmal activitycobalt-induced epilepsyratsspectral-coherent analysisReferencesКарлов В. А. Учение об эпилептической системе. Заслуга отечественной научной школы. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2017; 9 (3): 76-85. https://doi.org/10.17749/2077-8333.2017.9.4.076-085.Karlov V. A. The concept of the “Epileptic System” is credited to Russian Medical Science. Epilepsiya i paroksizmal’nye sostoyaniya / Epilepsy and paroxysmal conditions. 2017; 9 (4): 76-85. (In Russ.) https://doi.org/10.17749/2077-8333.2017.9.4.076-085.Halász P. The concept of epileptic networks. Part 1. Ideggyogy Sz. 2010; 63 (9-10): 293-303.Halász P. The concept of epileptic networks. Part 1. Ideggyogy Sz. 2010; 63 (9-10): 293-303.Lüttjohann A., van Luijtelaar G. Dynamics of networks during absence seizure’s on- and offset in rodents and man. Front Physiol. 2015; 6: 16.Lüttjohann A., van Luijtelaar G. Dynamics of networks during absence seizure’s on-and offset in rodents and man. Front Physiol. 2015; 6: 16.Hermann Stefan and Fernando H. Lopes da Silva. Epileptic Neuronal Networks: Methods of Identification and Clinical Relevance. Front Neurol. 2013; 4: 8.Hermann Stefan and Fernando H. Lopes da Silva. Epileptic Neuronal Networks: Methods of Identification and Clinical Relevance. Front Neurol. 2013; 4: 8.Blumenfeld Н. What is a seizure network? Long-range network consequences of focal seizures. Adv Exp Med Biol. 2014; 813: 63-70.Blumenfeld N. What is a seizure network? Long-range network consequences of focal seizures. Adv Exp Med Biol. 2014; 813: 63-70.Spencer S. S. Neural networks in human epilepsy: evidence of and implications for treatment. Epilepsia. 2002; 43: 219-227.Spencer S. S. Neural networks in human epilepsy: evidence of and implications for treatment. Epilepsia. 2002; 43: 219-227.Ben-Menachem E., Biton V., Jatuzis D., Abou-Khalil B., Doty P., Rudd G. D. Efficacy and safety of oral lacosamide as adjunctive therapy in adults with partial-onset seizures. Epilepsia. 2007; 48 (7): 1308-17.Ben-Menachem E., Biton V., Jatuzis D., Abou-Khalil B., Doty P., Rudd G. D. Efficacy and safety of oral lacosamide as adjunctive therapy in adults with partial-onset seizures. Epilepsia. 2007; 48 (7): 1308-17.Stöhr T., Kupferberg H. J., Stables J. P., Choi D., Harris R. H., Kohn H., Walton N., White H. S. Lacosamide, a novel anti-convulsant drug, shows efficacy with a wide safety margin in rodent models for epilepsy. Epilepsy research. 2007; 74 (2-3): 147-54.Stöhr T., Kupferberg H. J., Stables J. P., Choi D., Harris R. H., Kohn H., Walton N., White H. S. Lacosamide, a novel anti-convulsant drug, shows efficacy with a wide safety margin in rodent models for epilepsy. Epilepsy research. 2007; 74 (2-3): 147-54.Duncan G. E., Kohn H. The novel antiepileptic drug lacosamide blocks behavioral and brain metabolic manifestations of seizure activity in the 6 Hz psychomotor seizure model. Epilepsy Research. 2005; 67 (1-2): 81-7.Duncan G. E., Kohn H. The novel antiepileptic drug lacosamide blocks behavioral and brain metabolic manifestations of seizure activity in the 6 Hz psychomotor seizure model. Epilepsy Research. 2005; 67 (1-2): 81-7.Curia G., Biagini G., Perucca E. et al. Lacosamide: a new approach to target voltage-gated sodium currents in epileptic disorders. CNS Drugs. 2009; 23 (7): 555-568.Curia G., Biagini G., Perucca E. et al. Lacosamide: a new approach to target voltage-gated sodium currents in epileptic disorders. CNS Drugs. 2009; 23 (7): 555-568.Errington A. C., Stöhr T., Heers C. et al. The investigational anticonvulsant lacosamide selectively enhances slow inactivation of voltage-gated sodium channels. Mol Pharmacol. 2008; 73: 1: 157-169.Errington A. C., Stöhr T., Heers C. et al. The investigational anticonvulsant lacosamide selectively enhances slow inactivation of voltage-gated sodium channels. Mol Pharmacol. 2008; 73: 1: 157-169.Kwan P. et al. Definition of drug resistant epilepsy. Epilepsia. 2009. 13. Stöhr T., Kupferberg H. J., Stables J. P., Choi D., Harris R. H., Kohn H., Walton N., White H. S. Lacosamide, a novel anti-convulsant drug, shows efficacy with a wide safety margin in rodent models for epilepsy. Epilepsy Res. 2007; 74 (2-3): 147-54.Kwan P. et al. Definition of drug resistant epilepsy. Epilepsia. 2009.Rogawski M. A., Tofighy A., White H. S., Matagne A., Wolff C. Current understanding of the mechanism of action of the antiepileptic drug lacosamide. Epilepsy Res. 2015; 110: 189-205.Stöhr T., Kupferberg H. J., Stables J. P., Choi D., Harris R. H., Kohn H., Walton N., White H. S. Lacosamide, a novel anti-convulsant drug, shows efficacy with a wide safety margin in rodent models for epilepsy. Epilepsy Res. 2007; 74 (2-3): 147-54.Behr C., Lévesque M., Ragsdale D., Avoli M. Lacosamide modulates interictal spiking and high-frequency oscillations in a model of mesial temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res. 2015; 115: 8-16.Rogawski M. A., Tofighy A., White H. S., Matagne A., Wolff C. Current understanding of the mechanism of action of the antiepileptic drug lacosamide. Epilepsy Res. 2015; 110: 189-205.Авакян Г. Н., Неробкова Л. Н., Воронина Т. А., Маркина Н. В., Митрофанов А. А. Влияние карбамазепина на структурно функциональные связи в развитии эпилептической системы. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002; 2: 7-10.Behr C., Lévesque M., Ragsdale D., Avoli M. Lacosamide modulates interictal spiking and high-frequency oscillations in a model of mesial temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res. 2015; 115: 8-16.Bregman F., Le Saux S., Trottier P., Chauvel L., Maurin Y. Chronic Cobalt-induced Epilepsy: Noradrenaline Ionophoresis and Adrenoceptor Binding Studies in the Rat Cerebral Cortex. J. Neural Transmission. 1985; 63: 109-118.Avakyan G. N., Nerobkova L. N., Voronina T. A., Markina N. V., Mitrofanov A. A. Vliyanie karbamazepina na strukturno funkcional’nye svyazi v razvitii ehpilepticheskoj sistemy. Ehksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 2002; 2: 7-10. (In Russ).Voronina T. A., Stoĭko M. I., Nerobkova L. N., Avakian G. N., Kraĭneva V. A. Effect of phenytoin on neurotoxin homocysteine thiolactone-induced convulsions and epileptic status in rats with cobalt-induced epilepsy. Eksp Klin Farmakol. 2002; 65 (1): 15-8.Bregman F., Le Saux S., Trottier P., Chauvel L., Maurin Y. Chronic Cobalt-induced Epilepsy: Noradrenaline Ionophoresis and Adrenoceptor Binding Studies in the Rat Cerebral Cortex. J. Neural Transmission. 1985; 63: 109-118.Воронина Т. А., Неробкова Л. Н. Методические указания по изучению противосудорожной активности фармакологических веществ. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М. 2012; 1 (14): 235-250.Voronina T. A., Stoĭko M. I., Nerobkova L. N., Avakian G. N., Kraĭneva V. A. Effect of phenytoin on neurotoxin homocysteine thiolactone-induced convulsions and epileptic status in rats with cobalt-induced epilepsy. Eksp Klin Farmakol. 2002; 65 (1): 15-8. (In Russ).Буреш Дж., Петрань М., Захар Д. Электрофизиологические методы исследования в биологии. М. 1964; 551.Voronina T. A., Nerobkova L. N. Guidelines for the study of anticonvulsant activity of pharmacological substances. Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Moscow. 2012; 1 (14): 235-250. (In Russ).Buresh Dzh., Petran M., Zaxar D. Electrophysiological research methods in biology. Moscow. 1964; 551.Buresh Dzh., Petran M., Zaxar D. Electrophysiological research methods in biology. Moscow. 1964; 551.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.