epilepsiaEpilepsy and paroxysmal conditionsЭпилепсия и пароксизмальные состояния2077-83332311-4088IRBIS LLC10.17749/2077-8333.2019.11.2.164-174epilepsia-476Research ArticleCLINICAL CASESКЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИEarly infantile epileptic encephalopathy type 4: clinical, neurophysiological and therapeutic aspectsРанняя младенческая эпилептическая энцефалопатия 4-го типа: особенности клиникоэлектроэнцефалографической эволюции и специфика терапииhttps://orcid.org/0000-0003-2379-3739ХолинА. А.KholinA. A.

Холин Алексей Александрович - доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики им. академика Л.О. Бадаляна педиатрического факультета.

Ул. Островитянова, д. 1, Москва 117997

Alexey A. Kholin - MD, PhD, Professor at the Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics n.a. Badalyan, Faculty of Pediatrics.

1 Ostrovityanova Str., Moscow 117997

DrKholin@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0103-7422ЗаваденкоН. Н.ZavadenkoN. N.

Заваденко Николай Николаевич - доктор медицинских наук, заведующий кафедрой неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики им. академика Л.О. Бадаляна педиатрического факультета.

Ул. Островитянова, д. 1, Москва 117997

Nikolay N. Zavadenko - MD, PhD, Professor & Head, Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics n.a. Badalyan, Faculty of Pediatrics.

1 Ostrovityanova Str., Moscow 117997

https://orcid.org/0000-0003-4244-2379КолпакчиЛ. М.KolpakchiL. M.

КолпакчиЛариса Михайловна - кандидат медицинских наук, врач-невролог отделения психоневрологии №2 Российской детской клинической больницы.

Larisa M. Kolpakchi- MD, PhD, Neurologist at the Department of Psychoneurology №2, Children's Clinical Hospital affiliated with.

1 Ostrovityanova Str., Moscow 117997

https://orcid.org/0000-0001-9818-6154ФедонюкИ. Д.FedonyukI. D.

Федонюк Инесса Дмитриевна - врач-невролог отделения психоневрологии №2 Российской детской клинической больницы.

Ул. Островитянова, д. 1, Москва 117997

Inessa D. Fedonyuk- MD, PhD, Neurologist at the Department of Psychoneurology №2, Children's Clinical Hospital affiliated with.

1 Ostrovityanova Str., Moscow 117997

https://orcid.org/0000-0003-1765-226XПапикянА. С.PapikyanA. S.

Папикян Андрей Сергеевич - врач функциональной диагностики отделения психоневрологии №2 Российской детской клинической больницы.

Andrey S. Papikyan - MD, PhD, Neurophysiologist at the Department of Psychoneurology №2, Children's Clinical Hospital affiliated with.

1 Ostrovityanova Str., Moscow 117997

https://orcid.org/0000-0002-3856-1618ЗаваденкоА. Н.ZavadenkoА. N.

Заваденко Александра Николаевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры неонатологии факультета дополнительного профессионального образования.

Alexandra N. Zavadenko - MD, PhD, Assistant Professor, Department of Neonatology, Faculty of Pediatrics.

1 Ostrovityanova Str., Moscow 117997

ИльинаЕ. С.IlinaE. S.

Ильина Елена Степановна – кандидат медицинских наук, заведующая отделением психоневрологии №2 Российской детской клинической больницы.

Elena S. Ilina - MD, PhD, Head of the Department of Psychoneurology №2, Children's Clinical Hospital affiliated with.

1 Ostrovityanova Str., Moscow 117997

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияPirogov Russian National Research Medical UniversityRussian Federation201905072019112164174Copyright © Kholin A.A., Zavadenko N.N., Kolpakchi L.M., Fedonyuk I.D., Papikyan A.S., Zavadenko А.N., Ilina E.S., 20192019Холин А.А., Заваденко Н.Н., Колпакчи Л.М., Федонюк И.Д., Папикян А.С., Заваденко А.Н., Ильина Е.С.Kholin A.A., Zavadenko N.N., Kolpakchi L.M., Fedonyuk I.D., Papikyan A.S., Zavadenko А.N., Ilina E.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.epilepsia.su/jour/article/view/476Objective

Objective. Study the clinical and neurophysiological evolution of early infantile epileptic encephalopathy type 4 (EIEE4) caused by a STXBP1 gene mutation.

Material and methods

Material and methods. During 2016-2019, we conducted dynamic observation and treatment of a girl with EIEE4 combined with a mutation in the STXBP1 gene. DNA sequencing was performed using the "Hereditary epilepsies" panel (Next Generation Sequencing on the platform of Illumina HiSeq 2500, USA). Dynamic video-EEG monitoring was performed with an “Encephalan-Video" RM-19/26 ("Medicom MTD“, Russia).

Results

Results. In this 3.5 y.o. patient with infantile epileptic encephalopathy, a heterozygous autosomal dominant de novo mutation in the STXBP1 gene was found. This mutation (not described previously) is located in chromosome 9, specifically, in the 20th exon with genome coordinates Chr9:130453 (C.*96T>A). This child suffered from severe neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy, which led to spastic cerebral palsy. In addition, she developed seizures as early as at the age of 6 month; the seizures (flexor tonic spasms) were paralleled with EEG changes similar to the Mar-kand-Blume-Ohtahara syndrome, namely, multiple independent spike-wave foci in combination with the partial attenuation pattern (kind of the "burst-suppression" pattern). Valproate monotherapy had little effect, and hormonal treatment caused a temporary improvement. Permanent clinical remission with no seizures was achieved by including leveti-racetam in the therapeutic combination. A number of studies demonstrated a high efficacy of levetiracetam in cases of STXBP1 gene mutations. At the age of 2,5years, the girl demonstrated changes in her EEG records toward the continuous spike-wave during sleep (CSWS) pattern with the morphology of "benign epileptiform discharges of childhood" ("BEDC").

Conclusions

Conclusions. In spite of the aggravated perinatal anamnesis, children with epileptic encephalopathy need genetic examination using the Next Generation Sequencing (NGS) methods (such as "Hereditary epilepsies" panel), combined with full exome sequencing. Such genetic examinations are helpful for establishing the exact etiology of epilepsy and developing a personalized approach to antiepileptic therapy.

Цель - изучение особенностей клинико-электроэнцефалографической эволюции ранней младенческой эпилептической энцефалопатии (РМЭЭ) 4-го типа, обусловленной мутацией гена STXBP1.

Материалы и методы

Материалы и методы. За период 2016-2019 гг. осуществлялась диагностика, лечение и динамическое наблюдение девочки с РМЭЭ 4-го типа с идентифицированной мутацией в гене STXBP1. Секвенирование ДНК нового поколения (клиническое экзомное секвенирование) осуществлялось на платформе Illumina HiSeq 2500 (США). Видео-ЭЭГ-мониторинг проводился посредством системы «Энцефалан-Видео» на базе РМ-ЭЭГ-19/26 «ЭНЦЕФАЛАН-РМ» (НПКФ «Медиком МТД», Таганрог, Россия).

Результаты

Результаты. У девочки с младенческой эпилептической энцефалопатией на момент наблюдения в возрасте 3,5 года обнаружена ранее не описанная гетерозиготная аутосомно-доминантная мутация в гене STXBP1, возникшая de novo с расположением на 9-й хромосоме с геномной координатой Chr9:130453 (C.*96T>A) в 20-м экзоне. У данного ребенка с тяжелым гипо-ксически-ишемическим поражением ЦНС и формированием детского церебрального паралича отмечался дебют эпилептических приступов в возрасте 6 месяцев в виде флексорных тонических спазмов с электроэнцефалографической картиной синдрома Марканда-Блюме-Отахара - множественных независимых спайк-волновых фокусов в сочетании с паттерном «частичная аттенуация» (вариант «супрессивно-взрывного» паттерна). Отмечена слабая эффективность монотерапии вальпроатами и временный позитивный ответ на гормональную терапию, однако стойкую клиническую ремиссию приступов удалось достичь на фоне присоединения к терапии леветирацетама. Ряд мировых публикаций свидетельствует о высокой эффективности леветирацетама при мутациях гена STXBP1. С возраста 2,5 лет у девочки отмечена эволюция электронцефалографического паттерна в продолженную пик-волновую активность медленноволнового сна (CSWS) с морфологией разрядов типа «ДЭРД» (доброкачественных эпилептиформных разрядов детства).

Заключение

Заключение. Несмотря на отягощенный перинатальный анамнез, дети с эпилептическими энцефалопатиями также нуждаются в генетическом обследовании методами экзомного секвенирования нового поколения - такими как панель «наследственные эпилепсии», клиническое и полноэкзомное секвенирование. Выявленные результаты позволяют установить точную этиологию эпилепсии и осуществлять дифференцированный подход к назначению противоэпилептических препаратов.

ранняя младенческая эпилептическая энцефалопатия 4-го типагенетика эпилепсииген STXBP1ЭЭГearly infantile epileptic encephalopathy type 4genetics of epilepsySTXBP1 geneEEGReferencesEngel J.R. International League Against Epilepsy (ILAE). A Proposed Diagnostic Schema for People with Epileptic Seizures and with Epilepsy. Epilepsia. 2001; 42 (6): 796-803.Engel J.R. International League Against Epilepsy (ILAE). A Proposed Diagnostic Schema for People with Epileptic Seizures and with Epilepsy. Epilepsia. 2001; 42 (6): 796-803.Шарков А.А., Шаркова И.В., Белоусова Е.Д., Дадали Е.Л. Генетика и дифференцированное лечение ранних эпилептических энцефалопатий. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2016; 9 (2): 67-73. DOI: 10.17116/jnevro20161169267-73.Sharkov A.A., Sharkova I.V., Belousova E.D., Dadali E.L. Genetics and treatment of early infantile epileptic encephalopathies. Zhurnal nevrologiiipsikhiatriiim. S.S.Korsakova. (in Russ.). 2016; 9 (2): 67-73. DOI: 10.17116/jnevro20161169267-73.OMIM® (Online Mendelian Inheritance in Man) - An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. Updated February 1, 2019. [Электронный ресурс] URL: https://omim.org/phenotypicSeries/PS308350?sort=phenotype. Дата обращения: 27.04.2019.OMIM® (Online Mendelian Inheritance in Man) - An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. Updated February 1, 2019. [Electronic resource] URL: https://omim.org/phenotypicSeries/PS308350?sort=phenotype. Accessed: 27.04.2019.Saitsu H., Kato M., Mizuguchi T., Hamada K., Osaka H., Tohyama J., Uruno K., Kumada S., Nishiyama K., Nishimura A., Okada I., Yoshimura Y., Hirai S., Kumada T., Hayasaka K., Fukuda A., Ogata K., Matsumoto N. De novo mutations in the gene encoding STXBP1 (MUNC18-1) cause early infantile epileptic encephalopathy. Nat Genet. 2008 Jun; 40 (6): 782-8. DOI: 10.1038/ng.150.Saitsu H., Kato M., Mizuguchi T., Hamada K., Osaka H., Tohyama J., Uruno K., Kumada S., Nishiyama K., Nishimura A., Okada I., Yoshimura Y., Hirai S., Kumada T., Hayasaka K., Fukuda A., Ogata K., Matsumoto N. De novo mutations in the gene encoding STXBP1 (MUNC18-1) cause early infantile epileptic encephalopathy. Nat Genet. 2008 Jun; 40 (6): 782-8. DOI: 10.1038/ng.150.Hamdan F.F., Piton A., Gauthier J., Lortie A., Dubeau F., Dobrzeniecka S., Spiegelman D., Noreau A., Pellerin S., Cote M., Henrion E., Fombonne E., Mottron L., Marineau C., Drapeau P., Lafreniere R.G., Lacaille J.C., Rouleau G.A., Michaud J.L. De novo STXBP1 mutations in mental retardation and nonsyndromic epilepsy. Ann Neurol. 2009 Jun; 65 (6): 748-53. DOI: 10.1002/ana.21625.Hamdan F.F., Piton A., Gauthier J., Lortie A., Dubeau F., Dobrzeniecka S., Spiegelman D., Noreau A., Pellerin S., Cote M., Henrion E., Fombonne E., Mottron L., Marineau C., Drapeau P., Lafreniere R.G., Lacaille J.C., Rouleau G.A., Michaud J.L. De novo STXBP1 mutations in mental retardation and nonsyndromic epilepsy. Ann Neurol. 2009 Jun; 65 (6): 748-53. DOI: 10.1002/ana.21625.Deprez L., Weckhuysen S., Holmgren P., Suls A., Van Dyck T., Goossens D., Del-Favero J., Jansen A., Verhaert K., Lagae L., Jordanova A., Van Coster R., Yendle S., Berkovic S.F., Scheffer I., Ceulemans B., De Jonghe P. Clinical spectrum of early-onset epileptic encephalopathies associated with STXBP1 mutations. Neurology. 2010 Sep 28; 75 (13): 1159-65. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181f4d7bf.Deprez L., Weckhuysen S., Holmgren P., Suls A., Van Dyck T., Goossens D., Del-Favero J., Jansen A., Verhaert K., Lagae L., Jordanova A., Van Coster R., Yendle S., Berkovic S.F., Scheffer I., Ceulemans B., De Jonghe P. Clinical spectrum of early-onset epileptic encephalopathies associated with STXBP1 mutations. Neurology. 2010 Sep 28; 75 (13): 1159-65. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181f4d7bf.Saitsu H., Hoshino H., Kato M., Nishiyama K., Okada I., Yoneda Y., Tsurusaki Y., Doi H., Miyake N., Kubota M., Hayasaka K., Matsumoto N. Paternal mosaicism of an STXBP1 mutation in OS. Clin Genet. 2011 Nov; 80 (5): 484-8. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2010.01575.x.Saitsu H., Hoshino H., Kato M., Nishiyama K., Okada I., Yoneda Y., Tsurusaki Y., Doi H., Miyake N., Kubota M., Hayasaka K., Matsumoto N. Paternal mosaicism of an STXBP1 mutation in OS. Clin Genet. 2011 Nov; 80 (5): 484-8. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2010.01575.x.Carvill G.L., Weckhuysen S., McMahon J.M., Hartmann C., Muller R.S., Hjalgrim H., Cook J., Geraghty E., O’Roak B.J., Petrou S., Clarke A., Gill D., Sadleir L.G., Muhle H., von Spiczak S., Nikanorova M., Hodgson B.L., Gazina E.V., Suls A., Shendure J., Dibbens L.M., De Jonghe P., Helbig I., Berkovic S.F., Scheffer I.E., Mefford H.C. GABRA1 and STXBP1: novel genetic causes of Dravet syndrome. Neurology. 2014 Apr 8; 82 (14): 1245-53. DOI: 10.1212/WNL.0000000000000291.Carvill G.L., Weckhuysen S., McMahon J.M., Hartmann C., Muller R.S., Hjalgrim H., Cook J., Geraghty E., O’Roak B.J., Petrou S., Clarke A., Gill D., Sadleir L.G., Muhle H., von Spiczak S., Nikanorova M., Hodgson B.L., Gazina E.V., Suls A., Shendure J., Dibbens L.M., De Jonghe P., Helbig I., Berkovic S.F., Scheffer I.E., Mefford H.C. GABRA1 and STXBP1: novel genetic causes of Dravet syndrome. Neurology. 2014 Apr 8; 82 (14): 1245-53. DOI: 10.1212/WNL.0000000000000291.Vatta M., Tennison M.B., Aylsworth A.S., Turcott C.M., Guerra M.P., Eng C.M., Yang Y. A novel STXBP1 mutation causes focal seizures with neonatal onset. J Child Neurol. 2012 Jun; 27 (6): 811-4. DOI: 10.1177/0883073811435246.Vatta M., Tennison M.B., Aylsworth A.S., Turcott C.M., Guerra M.P., Eng C.M., Yang Y. A novel STXBP1 mutation causes focal seizures with neonatal onset. J Child Neurol. 2012 Jun; 27 (6): 811-4. DOI: 10.1177/0883073811435246.Yamashita S., Chiyonobu T., Yoshida M., Moroto M., Morita T., Morioka S., Kato M., Saitsu H., Morimoto M., Hosoi H. Successful treatment with levetiracetam in a case of Ohtahara syndrome caused by STXBP1 mutation. No To Hattatsu. 2013 Jan; 45 (1): 64-6. [Article in Japanese].Yamashita S., Chiyonobu T., Yoshida M., Moroto M., Morita T., Morioka S., Kato M., Saitsu H., Morimoto M., Hosoi H. Successful treatment with levetiracetam in a case of Ohtahara syndrome caused by STXBP1 mutation. No To Hattatsu. 2013 Jan; 45 (1): 64-6. [Article in Japanese].Dilena R., Striano P., Traverso M., Viri M., Cristofori G., Tadini L., Barbieri S., Romeo A., Zara F. Dramatic effect of levetiracetam in early-onset epileptic encephalopathy due to STXBP1 mutation. Brain Dev. 2016 Jan; 38 (1): 128-31. DOI: 10.1016/j.braindev.2015.07.002.Dilena R., Striano P., Traverso M., Viri M., Cristofori G., Tadini L., Barbieri S., Romeo A., Zara F. Dramatic effect of levetiracetam in early-onset epileptic encephalopathy due to STXBP1 mutation. Brain Dev. 2016 Jan; 38 (1): 128-31. DOI: 10.1016/j.braindev.2015.07.002.Kovacevic J., Maroteaux G., Schut D., Loos M., Dubey M., Pitsch J., Remmelink E., Koopmans B., Crowley J., Cornelisse L.N., Sullivan P.F., Schoch S., Toonen R.F., Stiedl O., Verhage M. Protein instability, haploinsufficiency, and cortical hyper-excitability underlie STXBP1 encephalopathy. Brain. 2018 May 1; 141 (5): 1350-1374. DOI: 10.1093/brain/awy046.Kovacevic J., Maroteaux G., Schut D., Loos M., Dubey M., Pitsch J., Remmelink E., Koopmans B., Crowley J., Cornelisse L.N., Sullivan P.F., Schoch S., Toonen R.F., Stiedl O., Verhage M. Protein instability, haploinsufficiency, and cortical hyper-excitability underlie STXBP1 encephalopathy. Brain. 2018 May 1; 141(5): 1350-1374. DOI: 10.1093/brain/awy046.Liu S., Wang L., Cai X.T., Zhou H., Yu D., Wang Z. Therapeutic benefits of ACTH and levetiracetam in STXBP1 encephalopathy with a de novo mutation: A case report and literature review. Medicine (Baltimore). 2018 May; 97 (18): e0663. DOI: 10.1097/MD.0000000000010663.Liu S., Wang L., Cai X.T., Zhou H., Yu D., Wang Z. Therapeutic benefits of ACTH and levetiracetam in STXBP1 encephalopathy with a de novo mutation: A case report and literature review. Medicine (Baltimore). 2018 May; 97 (18): e0663. DOI: 10.1097/MD.0000000000010663.Li T., Cheng M., Wang J., Hong S., Li M., Liao S., Xie L., Jiang L. De novo mutations of STXBP1 in Chinese children with early onset epileptic encephalopathy. Genes Brain Behav. 2018 Nov; 17 (8): e12492. DOI: 10.1111/gbb.12492.Li T., Cheng M., Wang J., Hong S., Li M., Liao S., Xie L., Jiang L. De novo mutations of STXBP1 in Chinese children with early onset epileptic encephalopathy. Genes Brain Behav. 2018 Nov; 17 (8): e12492. DOI: 10.1111/gbb.12492.Заваденко А.Н., Медведев М.И., Дегтярева М.Г., Рогаткин С.О., Заваденко Н.Н. Причины неонатальных судорог у детей различного гестационного возраста. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2018; 10 (3): 019-030. DOI: 10.17749/2077-8333.2018.10.3.019-030.Zavadenko A.N., Medvedev M.I., Degtyareva M.G., Rogatkin S.O., Zavadenko N.N. Causes of neonatal seizures in infants of different gestational age. Epilepsia i paroksizmal'nye sostoania / Epilepsy and Paroxysmal Conditions. 2018; 10 (3): 019-030. (in Russ.). DOI: 10.17749/2077-8333.2018.10.3.019-030.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.