Introduction

epilepsia

Epilepsy and paroxysmal conditions

Эпилепсия и пароксизмальные состояния

2077-83332311-4088

IRBIS LLC

10.17749/2077-8333.2019.11.4.379-387

epilepsia-504

Research Article

EXPERIENCE EXCHANGE

ОБМЕН ОПЫТОМ

Significance of exome sequencing for diagnosis of epilepsy in children

Эффективность экзомного секвенирования в диагностике эпилепсии у детей

https://orcid.org/0000-0001-9101-5213

Кожанова

Т. В.

Kozhanova

T. V.

Кожанова Татьяна Викторовна – к.м.н., научный сотрудник генетической группы научного отдела, врач-лабораторный генетик

доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета

Tatyana V. Kozhanova – MD, PhD, Researcher of the genetic group of the scientific department, laboratory geneticist,

associate professor, department of neurology, neurosurgery and medical genetics, pediatric faculty

vkozhanov@bk.ru

https://orcid.org/0000-0002-2400-0748

Жилина

С. С.

Zhilina

S. S.

Жилина Светлана Сергеевна – к.м.н., ведущий научный сотрудник генетической группы научного отдела, врач-генетик

доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета

Svetlana S. Zhilina – MD, PhD, Lead researcher of the genetic group of the scientific department, geneticist

associate professor, department of neurology, neurosurgery and medical genetics, pediatric faculty

https://orcid.org/0000-0002-5970-565X

Мещерякова

Т. И.

Meshheryakova

T. I.

Мещерякова Татьяна Ивановна – к.м.н., ведущий научный сотрудник генетической группы научного отдела, врачгенетик

Tatyana I. Meshheryakova – MD, PhD, Lead Researcher-Geneticist, Research Department,

https://orcid.org/0000-0002-5503-4529

Осипова

К. В.

Osipova

K. V.

Осипова Карина Вартановна – к.м.н., заведующая психоневрологическим отделением

Karina V. Osipova – MD, PhD, Head of the Psychoneurology Department

https://orcid.org/0000-0001-9363-8836

Айвазян

С. О.

Ayvazyan

S. O.

Айвазян Сергей Оганесович – к.м.н., научный руководитель группы резистентных форм эпилепсии научного отдела

Sergey O. Ayvazyan – MD, PhD, Head, Resistant Epilepsy Unit

https://orcid.org/0000-0001-8899-4107

Притыко

А. Г.

Prityko

A. G.

Притыко Андрей Георгиевич – д.м.н., профессор, академик РАЕН, Заслуженный врач РФ, директор

заведующий кафедрой челюстно-лицевой хирургии и стоматологии педиатрического факультета

Andrey G. Prityko – МD., PhD., Professor of Russian Academy of Natural Sciences, Director

Head of the department of maxillofacial surgery and dentistry, Faculty of Pediatrics

Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям имени В.Ф. Войно-Ясенецкого Департамента здравоохранения города Москвы»; Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияSt. Luka’s Clinical Research Center for Children; Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian Federation

2019

11012020

114379387

2020

Кожанова Т.В., Жилина С.С., Мещерякова Т.И., Осипова К.В., Айвазян С.О., Притыко А.Г.

Kozhanova T.V., Zhilina S.S., Meshheryakova T.I., Osipova K.V., Ayvazyan S.O., Prityko A.G.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.epilepsia.su/jour/article/view/504

Introduction

Introduction. Epilepsy is a neurological disorder characterized by periodic seizure attacks. Around 70–80% of epilepsy cases have a hereditary component.

Aim

Aim: to identify the genetic factors of pharmacoresistant epilepsy in children.

Materials and methods

Materials and methods. Fifty two patients with epilepsy and psychomotor / speech retardation were examined. We used the next generation sequencing (NGS) technique, which is the targeted exome sequencing, the “Hereditary epilepsy” panel of genes, and the whole exome sequencing assay.

Results

Results. Mutations were detected in 30 (57.7%) patients, while 22 patients had no mutations. In the latter cases, either epilepsy was of non-hereditary nature or the tested nucleotide sequence was located in the non-coding part of the gene (intron); in addition, a chromosomal rearrangement could be involved.

Conclusion

Conclusion. The obtained data illustrate a diagnostic significance of the whole exome sequencing and encourage the interaction between an epileptologist and a geneticist in the diagnostic procedure. Identification of the genetic base of the disease is of great importance for genetic counseling and for selecting an antiepileptic therapy in this group of patients.

The authors declare about the absence of conflict of interest with respect to this publication. Authors contributed equally to this article.

Введение

Введение. Эпилепсия является неврологическим расстройством, характеризующимся повторяющимися неспровоцированными приступами. В настоящее время считается, что 70-80% случаев эпилепсии имеют генетическую причину.

Цель – выявление генетической причины фармакорезистентной эпилепсии у детей.

Материалы и методы

Материалы и методы. Обследованы 52 пациента с эпилепсией, задержкой психомоторного и речевого развития. При проведении молекулярно-генетического исследования использовалась методика секвенирования последующего поколения NGS (англ. – next generation sequencing): таргетное экзомное секвенирование – панель генов «Наследственная эпилепсия» и полноэкзомное секвенирование.

Результаты

Результаты. У 30 (57,7%) пациентов выявлены мутации в генах. У 22 пациентов не обнаружено мутаций, что, вероятно, предполагает либо негенетическую природу заболевания, либо присутствие варианта нуклеотидной последовательности в некодирующей части гена (интрон), которая не попадает в регион покрытия при использовании данной технологии или хромосомной перестройки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении данной публикации. Авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации.

эпилепсияэпилептическая энцефалопатияэкзомное секвенированиемедико-генетическое консультированиепротивоэпилептическая терапия

epilepsyepileptic encephalopathyexome sequencinggenetic counselingantiepileptic therapy

References1

Fisher R.S., Cross J.H., French J.A., Higurashi N., Hirsch E., Jansen F.E., Lagae L., Moshé S.L., Peltola J., Roulet Perez E., Scheffer I.E., Zuberi S.M. Operational classification of seizure types by the International League Against Epilepsy: Position Paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia. 2017; 58 (4): 522-530. https://doi.org/10.1111/epi.13670.

Moller R.S., Dahl H.A., Helbig I. The contribution of next generation sequencing to epilepsy genetics. Expert Rev. Mol. Diagn. 2015; 15: 1531-1538. https://doi.org/10.1586/14737159.2015.1113132.

Annegers J.F., Hauser W.A., Anderson V.E., Kurland, L.T. The risks of seizure disorders among relatives of patients with childhood onset epilepsy. Neurology. 1982; 32: 174-179. https://doi.org/10.1212/WNL.32.2.174.

Scheffer I.E., Berkovic S.F. Generalized epilepsy with febrile seizures plus. A genetic disorder with heterogeneous clinical phenotypes. Brain. 1997; 120: 479-490. https://doi.org/10.1093/brain/120.3.479.

Jallon P., Loiseau P., Loiseau J.C. on behalf of Groupe. Newly Diagnosed Unprovoked Epileptic Seizures: Presentation at Diagnosis in CAROLE Study. Epilepsia. 2001; 42: 464-475. https://doi.org/10.1046/j.1528-1157.2001.31400.x.

Myers C. T., Mefford, H. C. Advancing epilepsy genetics in the genomic era. Genome Med. 2015; 7: 91. https://doi.org/10.1186/s13073-015-0214-7.

Poduri A., Lowenstein D. Epilepsy genetics-past, present, and future. Curr. Opin. Genet. Dev. 2011; 21: 325-332. https://doi.org/10.1016/j.gde.2011.01.005.

Dunn P., Albury C.L., Maksemous N., Benton M.C., Sutherland H.G., Smith R.A., Haupt L.M., Griffiths L.R. Next Generation Sequencing Methods for Diagnosis of Epilepsy Syndromes. Front Genet. 2018; 9: 20. https://doi.org/10.3389/fgene.2018.00020.eCollection 2018.

Berkovic S.F. Genetics of epilepsy in clinical practice. Epil. Curr. 2015; 15: 192-196. https://doi.org/10.5698/1535-7511-15.4.192.

Wang J., Lin Z.J., Liu L., Xu H.Q., Shi Y.W., Yi Y.H., He N., Liao WP. Epilepsy-associated genes. Seizure. 2017; 44: 11-20. https://doi.org/10.1016/j.seizure.2016.11.030.

Shi Y. W., Yu M. J., Long Y. S., Qin B., He N., Meng H., Liu X.R., Deng W.Y., Gao M.M., Yi Y.H., Li B.M., Liao W.P. Mosaic SCN1A mutations in familial partial epilepsy with antecedent febrile seizures. Genes Brain Behav. 2012; 11: 170-176. https://doi.org/10.1111/j.1601-183X.2011.00756.x.

Halvorsen M., Petrovski S., Shellhaas R., Tang Y., Crandall L., Goldstein D., Devinsky O. Mosaic mutations in early-onset genetic diseases. Genet. Med. 2016; 18: 746-749. https://doi.org/10.1038/gim.2015.155.

Stosser M.B., Lindy A.S., Butler E., Retterer K., Piccirillo-Stosser C.M., Richard G., McKnight D.A. High frequency of mosaic pathogenic variants in genes causing epilepsy-related neurodevelopmental disorders. Genet. Med. 2017; 20 (4): 403-410. https://doi.org/10.1038/gim.2017.114.

Gajecka M. Unrevealed mosaicism in the next-generation sequencing era. Mol. Genet. Genomics. 2016; 291: 513-530. https://doi.org/10.1007/s00438-015-1130-7.

Poduri A., Sheidley B. R., Shostak S., Ottman R. Genetic testing in the epilepsies-developments and dilemmas. Nat. Rev. Neurol. 2014; 10: 293-299. https://doi.org/10.1038/nrneurol.2014.60.

Choi M., Scholl U.I., Ji W., Liu T., Tikhonova I.R., Zumbo P. Genetic diagnosis by whole exome capture and massively parallel DNA sequencing. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2009; 106: 19096-19101. https://doi.org/10.1073/pnas.0910672106.

Stavropoulos D.J., Merico D., Jobling R., Bowdin S., Monfared N., Thiruvahindrapuram B., et al. Whole-genome sequencing expands diagnostic utility and improves clinical management in paediatric medicine. Npj Genomic Med. 2016; 1: 15012. https://doi.org/10.1038/npjgenmed.2015.12.

Chrystoja C.C., Diamandis, E.P. Whole genome sequencing as a diagnostic test: challenges and opportunities. Clin. Chem. 2014; 60: 724-733. https://doi.org/10.1373/clinchem.2013.209213.

Lohmann K., Klein C. Next generation sequencing and the future of genetic diagnosis. Neurotherapeutics. 2014; 11: 699-707. https://doi.org/10.1007/s13311-014-0288-8.

Delahaye-Duriez A., Srivastava P., Shkura K., Langley S.R., Laaniste L., Moreno-Moral A., Danis B., Mazzuferi M., Foerch P., Gazina EV., Richards K., Petrou S., Kaminski RM., Petretto E., Johnson MR. Rare and common epilepsies converge on a shared gene regulatory network providing opportunities for novel antiepileptic drug discovery. Genome Biology. 2016; 17: 245. https://doi.org/10.1186/s13059-016-1097-7.

Hunt A.D. Jr., Stokes J. Jr., Mc C.W., Stroud H.H. Pyridoxine dependency: report of a case of intractable convulsions in an infant controlled by pyridoxine. Pediatrics. 1954; 13: 140-145.

Mills P. B., Struys E., Jakobs C., Plecko B., Baxter P., Baumgartner M., Willemsen M.A., Omran H., Tacke U., Uhlenberg B., Weschke B., Clayton P.T. Mutations in antiquitin in individuals with pyridoxinedependent seizures. Nat. Med. 2006; 12: 307-309. https://doi.org/10.1038/nm1366.

Yang Y., Muzny D.M., Reid J.G., Bainbridge M.N., Willis A., Ward P.A. Clinical whole-exome sequencing for the diagnosis of mendelian disorders. N. Engl. J. Med. 2013; 369: 1502-1511. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1306555.

Yang Y., Muzny D.M., Xia F., Niu Z., Person R., Ding Y. Molecular findings among patients referred for clinical whole-exome sequencing. JAMA. 2014; 312: 1870-1879. https://doi.org/10.1001/jama.2014.14601.

Jiang Y.H., Yuen R.K., Jin X., Wang M., Chen N., Wu X., Ju J, Mei J, Shi Y, He M, Wang G, Liang J, Wang Z, Cao D, Carter MT, Chrysler C, Drmic IE, Howe JL, Lau L, Marshall CR, Merico D, Nalpathamkalam T, Thiruvahindrapuram B, Thompson A, Uddin M, Walker S, Luo J, Anagnostou E, Zwaigenbaum L, Ring RH, Wang J, Lajonchere C, Wang J, Shih A, Szatmari P, Yang H, Dawson G, Li Y, Scherer SW. Detection of clinically relevant genetic variants in autism spectrum disorder by whole-genome sequencing. Am. J. Hum. Genet. 2013; 93: 249-263. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2013.06.012.

Gilissen C., Hehir-Kwa J.Y., Thung D. T., M., van de Vorst van Bon B. W., Willemsen M.H., Kwint M., Janssen I.M., Hoischen A., Schenck A., Leach R., Klein R., Tearle R., Bo T., Pfundt R., Yntema H.G., de Vries B.B., Kleefstra T., Brunner H.G., Vissers L.E., Veltman J.A. Genome sequencing identifies major causes of severe intellectual disability. Nature. 2014; 511: 344-347. https://doi.org/10.1038/nature13394.

Robertson J., Hatton C., Emerson E., Baines S. Prevalence of epilepsy among people with intellectual disabilities: a systematic review. Seizure. 2015; 29: 46-62. https://doi.org/10.1016/j.seizure.2015.03.016.

Leonard H., Wen X. The epidemiology of mental retardation: challenges and opportunities in the new millennium. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2002; 8: 117-34. https://doi.org/10.1002/mrdd.10031.

Ropers H.H. Genetics of early onset cognitive impairment. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2010; 11: 161-87. https://doi.org/10.1146/annurev-genom-082509-141640.

Topper S., Ober C., Das S. Exome sequencing and the genetics of intellectual disability. Clin Genet. 2011; 80: 117-26. https://doi. org/10.1111/j.1399-0004.2011.01720.x.

Orsini A., Zara F., Striano P. Recent advances in epilepsy genetics. Neurosci Lett. 2018; 667: 4-9. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2017.05.014.

Myers K.A., Johnstone D.L., Dyment D.A. Epilepsy genetics: Current knowledge, applications, and future directions. Clin Genet. 2019; 95 (1): 95-111. https://doi.org/10.1111/cge.13414.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.