epilepsiaEpilepsy and paroxysmal conditionsЭпилепсия и пароксизмальные состояния2077-83332311-4088IRBIS LLC10.17749/2077-8333.2020.12.1.59-66epilepsia-519Research ArticleCLINICAL CASESКЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИHelsmoortel-van der Aa syndrome syndrome in a patient with epilepsy, developmental delay, intellectual disability, and autism spectrum disorderКлинический случай редкого синдрома Хельсмуртел-Ван дер Аа у пациентки с эпилепсией, задержкой развития, интеллектуальным дефицитом и расстройством аутистического спектраhttps://orcid.org/0000-0001-9101-5213КожановаТ. В.KozhanovaT. V.

к. м.н., научный сотрудник генетической группы научного отдела, врач лабораторный генетик, ул. Авиаторов, д. 38, Москва 119620, Россия

ул. Островитянова, д. 1, Москва 117997, Россия

MD, PhD, Researcher of the genetic group of the scientific department, laboratory geneticist, 38, Aviatorov str., Moscow 119620, Russia

1 Ostrovityanova Str., Moscow 117997, Russia

vkozhanov@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2400-0748ЖилинаС. С.ZhilinaS. S.

к. м.н., ведущий научный сотрудник генетической группы научного отдела, врач-генетик, ул. Авиаторов, д. 38, Москва 119620, Россия

ул. Островитянова, д. 1, Москва 117997, Россия

MD, PhD, Leading researcher of the genetic group of the scientific department, geneticist, 38, Aviatorov str., Moscow 119620, Russia

1 Ostrovityanova Str., Moscow 117997, Russia

https://orcid.org/0000-0002-5970-565XМещеряковаТ. И.MescheryakovaT. I.

к. м.н., ведущий научный сотрудник генетической группы научного отдела, врач-генетик,

ул. Авиаторов, д. 38, Москва 119620, Россия

MD, PhD, Leading researcher of the genetic group of the scientific department, geneticist,

38, Aviatorov str., Moscow 119620, Russia

https://orcid.org/0000-0002-0531-9315ЛукьяноваЕ. Г.Luk`yanovaE. G.

врач-невролог,

ул. Авиаторов, д. 38, Москва 119620, Россия

MD, neurologist,

38, Aviatorov str., Moscow 119620, Russia

https://orcid.org/0000-0002-5503-4529ОсиповаК. В.OsipovaK. V.

к. м.н., заведующая психоневрологическим отделением,

ул. Авиаторов, д. 38, Москва 119620, Россия

MD, PhD, Head of Psychoneurology Department,

38, Aviatorov str., Moscow 119620, Russia

https://orcid.org/0000-0001-9363-8836АйвазянС. О.AyvazyanS. O.

к. м.н., научный руководитель группы резистентных форм эпилепсии научного отдела,

ул. Авиаторов, д. 38, Москва 119620, Россия

MD, PhD, scientific leader of the group for the study of resistant forms of epilepsy,

38, Aviatorov str., Moscow 119620, Russia

https://orcid.org/0000-0001-8899-4107ПритыкоА. Г.PritykoA. G.

д. м.н., профессор, академик РАЕН, Заслуженный врач РФ, директор, ул. Авиаторов, д. 38, Москва 119620, Россия

ул. Островитянова, д. 1, Москва 117997, Россия

MD, Dr Sci Med, Professor, Academician of Russian Academy of Natural Sciences, Director, 38, Aviatorov str., Moscow 119620, Russia

1 Ostrovityanova Str., Moscow 117997, Russia

Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям имени В.Ф. Войно-Ясенецкого Департамента здравоохранения города Москвы»; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияV.F. Voyno-Yasenetsky Research and Practical Centre for Specialized Medical Treatment for Children; Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationГосударственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям имени В.Ф. Войно-Ясенецкого Департамента здравоохранения города Москвы»РоссияV.F. Voyno-Yasenetsky Research and Practical Centre for Specialized Medical Treatment for ChildrenRussian Federation2020150420201215966Copyright © Kozhanova T.V., Zhilina S.S., Mescheryakova T.I., Luk`yanova E.G., Osipova K.V., Ayvazyan S.O., Prityko A.G., 20202020Кожанова Т.В., Жилина С.С., Мещерякова Т.И., Лукьянова Е.Г., Осипова К.В., Айвазян С.О., Притыко А.Г.Kozhanova T.V., Zhilina S.S., Mescheryakova T.I., Luk`yanova E.G., Osipova K.V., Ayvazyan S.O., Prityko A.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.epilepsia.su/jour/article/view/519

Autism spectrum disorders (ASDs) are a group of complex disintegrative disorders of mental development, characterized by a lack of ability to social interaction, communication, stereotyped behavior, leading to social maladaptation. We present a rare clinical case of a delay in psychomotor and speech development, specific facial dysmorphia, impaired behavior, and a detected mutation in the ADNP gene. When conducting targeted exomic sequencing, we revealed a previously undescribed variant of the nucleotide sequence in the ADNP gene (p.Ala1017fs). Mutations in the ADNP gene in a heterozygous state were described for patients with Helsmoortel-van der Aa syndrome (OMIM: # 615873). Mutations in the ADNP gene are the genetic cause of ASD in 0.17% of cases. When interpreting the data of new generation sequencing (NGS) in patients with epileptic encephalopathy, ASD, and characteristic phenotype, it is advisable to take into account that the ADNP gene is one of the key genes responsible for embryonic neurodevelopment.

Расстройства аутистического спектра (РАС) представляют собой группу комплексных дезинтегративных нарушений психического развития, характеризующихся отсутствием способности к социальному взаимодействию, коммуникации, стереотипностью поведения, приводящих к социальной дезадаптации. Представляем редкое клиническое наблюдение пациентки с задержкой психомоторного и речевого развития, специфическими лицевыми дисморфиями, нарушением поведения и выявленной мутацией в гене ADNP. При проведении таргетного экзомного секвенирования выявлен ранее не описанный вариант нуклеотидной последовательности в гене ADNP (p.Ala1017fs). Мутации в гене ADNP в гетерозиготном состоянии описаны у пациентов с синдромом Хельсмуртел-Ван дер Аа (Helsmoortel-van der Aa syndrome; OMIM:#615873). Мутации в гене ADNP могут быть генетической причиной РАС у 0,17% пациентов. При интерпретации данных секвенирования нового поколения (англ. – next generation sequencing, NGS) у пациентов с эпилептической энцефалопатией, РАС и характерным фенотипом целесообразно учитывать, что ген ADNP относится к ключевым генам эмбрионального нейроразвития.

Эпилепсияэпилептическая энцефалопатияактивность-зависимый нейропротекторный белоксеквенирование нового поколенияNGSтаргетное экзомное секвенированиерасстройства аутистического спектраРАСсиндром Хельсмуртел-Ван дер АаEpilepsyepileptic encephalopathyactivity-dependent neuroprotective proteinnew generation sequencingNGStargeted exomic sequencingautism spectrum disordersASDHelsmurtel-van der Aa syndromeReferencesAutism spectrum disorder: diagnosis, treatment, observation. Clinical recommendations (treatment protocol). FSBI Federal Medical Research Center for Psychiatry and Narcology named after V. P. Serbsky” of the Ministry of Health of Russia; Federal State Budgetary Scientific Institution “Scientific Center of Mental Health”; Russian Society of Psychiatrists. 2015. [Electronic resource] URL: https://autism-frc.ru/ckeditor_assets/attachments/578/klin_rek_autizm_simashkova.pdf. Accessed: 13.03.2020 (in Russian).Autism spectrum disorder: diagnosis, treatment, observation. Clinical recommendations (treatment protocol). FSBI Federal Medical Research Center for Psychiatry and Narcology named after V. P. Serbsky” of the Ministry of Health of Russia; Federal State Budgetary Scientific Institution “Scientific Center of Mental Health”; Russian Society of Psychiatrists. 2015. [Electronic resource] URL: https://autism-frc.ru/ckeditor_assets/attachments/578/klin_rek_autizm_simashkova.pdf. Accessed: 13.03.2020 (in Russian).Chaste P., Leboyer M. Autism risk factors: genes, environment, and gene-environment interactions. Dialogues Clin Neurosci. 2012;14(3):281–92.Chaste P., Leboyer M. Autism risk factors: genes, environment, and gene-environment interactions. Dialogues Clin Neurosci. 2012;14(3):281–92.Liao H.M., Gau S.S., Tsai W.C., Fang J.S., Su Y.C., Chou M.C., Liu S.K., Chou W.J., Wu Y.Y., Chen C.H.. Chromosomal abnormalities in patients with autism spectrum disorders from Taiwan. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2013; 162B (7): 734-741. DOI: 10.1002/ajmg.b.32153/Liao H.M., Gau S.S., Tsai W.C., Fang J.S., Su Y.C., Chou M.C., Liu S.K., Chou W.J., Wu Y.Y., Chen C.H.. Chromosomal abnormalities in patients with autism spectrum disorders from Taiwan. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2013; 162B (7): 734-741. DOI: 10.1002/ajmg.b.32153/Berg J.M., Geschwind D.H.. Autism genetics: searching for specificity and convergence. Genome Biol. 2012; 13: 247. DOI: 10.1186/gb4034.Berg J.M., Geschwind D.H.. Autism genetics: searching for specificity and convergence. Genome Biol. 2012; 13: 247. DOI: 10.1186/gb4034.Iossifov I, O’Roak B.J., Sanders S.J. et al. The contribution of de novo coding mutations to autism spectrum disorder. Nature. 2014; 525 (7526): 216-221. DOI: 10.1038/nature13908.Iossifov I, O’Roak B.J., Sanders S.J. et al. The contribution of de novo coding mutations to autism spectrum disorder. Nature. 2014; 525 (7526): 216-221. DOI: 10.1038/nature13908.Helsmoortel C., Vulto-van Silfhout A.T., Coe BP, et al. A SWI/SNFrelated autism syndrome caused by de novo mutations in ADNP. Nat Genet. 2014; 46: 380e4. DOI: 10.1038/ng.2899.Helsmoortel C., Vulto-van Silfhout A.T., Coe BP, et al. A SWI/SNFrelated autism syndrome caused by de novo mutations in ADNP. Nat Genet. 2014; 46: 380e4. DOI: 10.1038/ng.2899.Krajewska-Walasek M., Jurkiewicz D., PiekutowskaAbramczuk D., et al. Additional data on the clinical phenotype of Helsmoortel-Van der Aa syndrome associated with a novel truncating mutation in ADNP gene. Am J Med Genet A. 2016; 170: 1647e50. DOI: 10.1002/ajmg.a.37641.Krajewska-Walasek M., Jurkiewicz D., PiekutowskaAbramczuk D., et al. Additional data on the clinical phenotype of Helsmoortel-Van der Aa syndrome associated with a novel truncating mutation in ADNP gene. Am J Med Genet A. 2016; 170: 1647e50. DOI: 10.1002/ajmg.a.37641.Coe B.P., Witherspoon K., Rosenfeld J.A., et al. Refining analyses of copy number variation identifies specific genes associated with developmental delay. Nat Genet. 2014; 46: 1063e71.Coe B.P., Witherspoon K., Rosenfeld J.A., et al. Refining analyses of copy number variation identifies specific genes associated with developmental delay. Nat Genet. 2014; 46: 1063e71.De Rubeis S., He X., Goldberg A.P., et al. Synaptic, transcriptional and chromatin genes disrupted in autism. Nature. 2014; 515: 209e15. DOI: 10.1038/ng.3092.De Rubeis S., He X., Goldberg A.P., et al. Synaptic, transcriptional and chromatin genes disrupted in autism. Nature. 2014; 515: 209e15. DOI: 10.1038/ng.3092.Pescosolido M.F., Schwede M, Johnson Harrison A, et al. Expansion of the clinical phenotype associated with mutations in activity-dependent neuroprotective protein. J Med Genet. 2014; 51: 587e9. DOI: 10.1136/jmedgenet-2014-102444.Pescosolido M.F., Schwede M, Johnson Harrison A, et al. Expansion of the clinical phenotype associated with mutations in activity-dependent neuroprotective protein. J Med Genet. 2014; 51: 587e9. DOI: 10.1136/jmedgenet-2014-102444.Vandeweyer G., Helsmoortel C., Van Dijck A., et al. The transcriptional regulator ADNP links the BAF (SWI/SNF) complexes with autism. Am J Med Genet C. 2014; 166: 315e26. DOI: 10.1002/ajmg.c.31413.Vandeweyer G., Helsmoortel C., Van Dijck A., et al. The transcriptional regulator ADNP links the BAF (SWI/SNF) complexes with autism. Am J Med Genet C. 2014; 166: 315e26. DOI: 10.1002/ajmg.c.31413.Pascolini G., Agolini E., Majore S., Novelli A., Grammatico P., Digilio M.C. Helsmoortel-Van der Aa Syndrome as emerging clinical diagnosis in intellectually disabled children with autistic traits and ocular involvement. Eur J Paediatr Neurol. 2018 May; 22 (3): 552-557. DOI: 10.1016/j.ejpn.2018.01.024Pascolini G., Agolini E., Majore S., Novelli A., Grammatico P., Digilio M.C. Helsmoortel-Van der Aa Syndrome as emerging clinical diagnosis in intellectually disabled children with autistic traits and ocular involvement. Eur J Paediatr Neurol. 2018 May; 22 (3): 552-557. DOI: 10.1016/j.ejpn.2018.01.024Gale M., Titus H., Harman G., Alabduljalil T., Dennis A., Wilson J., Koeller D., Finanger E, Blasco PA, Chiang PW, Karr DJ, Yang P. Longitudinal ophthalmic findings in a child with Helsmoortel-Van der Aa Syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2018; 10: 244-248. DOI: 10.1016/j.ajoc.2018.03.015.Gale M., Titus H., Harman G., Alabduljalil T., Dennis A., Wilson J., Koeller D., Finanger E, Blasco PA, Chiang PW, Karr DJ, Yang P. Longitudinal ophthalmic findings in a child with Helsmoortel-Van der Aa Syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2018; 10: 244-248. DOI: 10.1016/j.ajoc.2018.03.015.Nikolaou N., Koch-Hogrebe M., Wieczorek D., Roll C., Lemke J., Rostasy K. Two Children with Helsmoortel-Van der Aa Syndrome and a Mutation in the ADNP Gene but Variable Clinical Appearance. Neuropediatrics. 2019; 50 (S 02): S1-S55. DOI: 10.1055/s-0039-1698271.Nikolaou N., Koch-Hogrebe M., Wieczorek D., Roll C., Lemke J., Rostasy K. Two Children with Helsmoortel-Van der Aa Syndrome and a Mutation in the ADNP Gene but Variable Clinical Appearance. Neuropediatrics. 2019; 50 (S 02): S1-S55. DOI: 10.1055/s-0039-1698271.Zamostiano R., Pinhasov A., Gelber E., et al. Cloning and characterization of the human activity-dependent neuroprotective protein. J Biol Chem. 2001; 276: 708e14. DOI: 10.1074/jbc.M007416200.Zamostiano R., Pinhasov A., Gelber E., et al. Cloning and characterization of the human activity-dependent neuroprotective protein. J Biol Chem. 2001; 276: 708e14. DOI: 10.1074/jbc.M007416200.Magen I., Gozes I. Davunetide: peptide therapeutic in neurological disorders. Curr Med Chem. 2014; 21: 2591e8. DOI: 10.2174/0929867321666140217124945.Magen I., Gozes I. Davunetide: peptide therapeutic in neurological disorders. Curr Med Chem. 2014; 21: 2591e8. DOI: 10.2174/0929867321666140217124945.Pinhasov A., Mandel S., Torchinsky A., et al. Activity-dependent neuroprotective protein: a novel gene essential for brain formation. Brain Res Dev Brain Res. 2003; 144:83e90. DOI: 10.1016/s0165-3806(03)00162-7.Pinhasov A., Mandel S., Torchinsky A., et al. Activity-dependent neuroprotective protein: a novel gene essential for brain formation. Brain Res Dev Brain Res. 2003; 144:83e90. DOI: 10.1016/s0165-3806(03)00162-7.Takenouchi T., Miwa T., Sakamoto Y., Sakaguchi Y., Uehara T., Takahashi T., et al. Further evidence that a blepharophimosis syndrome phenotype is associated with a specific class of mutation in the ADNP gene. Am J Med Genet A. 2017; 173: 1631e4. DOI: 10.1002/ajmg.a.38126.Takenouchi T., Miwa T., Sakamoto Y., Sakaguchi Y., Uehara T., Takahashi T., et al. Further evidence that a blepharophimosis syndrome phenotype is associated with a specific class of mutation in the ADNP gene. Am J Med Genet A. 2017; 173: 1631e4. DOI: 10.1002/ajmg.a.38126.Verloes A., Bremond-Gignac D., Isidor B., et al. Blepharophimosismental retardation (BMR) syndromes: a proposed clinical classification of the so-called Ohdo syndrome, a delineation of two new BMR syndromes, one X-linked and one autosomal recessive. Am J Med Genet. 2006; 140: 1285e96. DOI: 10.1002/ajmg.a.31270.Verloes A., Bremond-Gignac D., Isidor B., et al. Blepharophimosismental retardation (BMR) syndromes: a proposed clinical classification of the so-called Ohdo syndrome, a delineation of two new BMR syndromes, one X-linked and one autosomal recessive. Am J Med Genet. 2006; 140: 1285e96. DOI: 10.1002/ajmg.a.31270.Clayton-Smith J., O’Sullivan J., Daly S., et al. Whole-exomesequencing identifies mutation in histone acetyltransferase gene KAT6B in individuals with the Say-Barber-Biesecker variant of Ohdo syndrome. Am J Hum Genet. 2011; 89: 675e81. DOI: 10.1016/j.ajhg.2011.10.008.Clayton-Smith J., O’Sullivan J., Daly S., et al. Whole-exomesequencing identifies mutation in histone acetyltransferase gene KAT6B in individuals with the Say-Barber-Biesecker variant of Ohdo syndrome. Am J Hum Genet. 2011; 89: 675e81. DOI: 10.1016/j.ajhg.2011.10.008.Vulto-van Silfhout A.T., De Vries BBA, van Bon BWM, et al. Mutations in MED12 cause X-linked Ohdo syndrome. Am J Hum Genet. 2013; 92: 401e6. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.01.007.Vulto-van Silfhout A.T., De Vries BBA, van Bon BWM, et al. Mutations in MED12 cause X-linked Ohdo syndrome. Am J Hum Genet. 2013; 92: 401e6. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.01.007.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.