epilepsiaEpilepsy and paroxysmal conditionsЭпилепсия и пароксизмальные состояния2077-83332311-4088IRBIS LLC10.17749/2077-8333/epi.par.con.2021.088epilepsia-689Research ArticleORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИAssessing efficacy and safety of buccally inoculated midazolam and intravenously administered diazepam for relieving pediatric primary generalized epileptic seizuresИсследование эффективности и безопасности мидазолама при буккальном введении в сравнении с диазепамом при внутривенном введении для купирования первично-генерализованных эпилептических приступов у детейhttps://orcid.org/0000-0001-8899-4107ПритыкоА. Г.PritykoA. G.

Притыко Андрей Георгиевич – д.м.н., профессор, академик Российской академии естественных наук, директор ГБУЗ «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям им. В. Ф. Войно-Ясенецкого» ДЗМ

РИНЦ SPIN-код: 5045-6357

ул. Авиаторов, д. 38, Москва 119619

Andrey G. Prityko – Dr. Med. Sc., Professor, Academician of Russian Academy of Natural Sciences, Director, Voyno-Yasenetskiy Scientific and Practical Center of Specialized Medical Care for Children

RSCI SPIN-code: 5045-6357

38 Aviators Str., Moscow 119619

npcprakt@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5503-4529ОсиповаК. В.OsipovaK. V.

Осипова Каринэ Вартановна – к.м.н., заведующая отделением психоневрологии

ул. Авиаторов, д. 38, Москва 119619

Karine V. Osipova – MD, PhD, Head of Department of Psychoneurology

38 Aviators Str., Moscow 119619

https://orcid.org/0000-0002-0625-1404СоколовП. Л.SokolovP. L.

Соколов Павел Леонидович – д.м.н., ведущий научный  сотрудник

РИНЦ SPIN-код: 6579-9234

ул. Авиаторов, д. 38, Москва 119619

Pavel L. Sokolov – Dr. Med. Sc., Leading Researcher

38 Aviators Str., Moscow 119619

https://orcid.org/0000-0003-0638-0529ЕжоваЕ. А.EzhovaE. A.

Ежова Екатерина Александровна – заместитель генерального директора по развитию лекарственных препаратов

Новохохловская ул., д. 25, Москва 109052

Ekaterina A. Ezhova – Deputy Director General for the Development of Medicines

25 Novokhokhlovskaya Str., Moscow 109052

https://orcid.org/0000-0002-1584-8739КотельниковаИ. Г.Kotel’nikovaI. G.

Котельникова Ирина Геннадьевна – к.фарм.н., начальник медицинского управления

Новохохловская ул., д. 25, Москва 109052

Irina G. Kotel’nikova – PhD (Pharm.), Head of Medical Department

25 Novokhokhlovskaya Str., Moscow 109052

https://orcid.org/0000-0002-0531-9315ЛукьяноваЕ. Г.LukyanovaE. G.

Лукьянова Екатерина Геннадьевна

ул. Авиаторов, д. 38, Москва 119619

Ekaterina G. Lukyanova

38 Aviators Str., Moscow 119619

https://orcid.org/0000-0001-6453-0930ОсиповаГ. А.OsipovaG. A.

Осипова Гаянэ Арсеновна

ул. Авиаторов, д. 38, Москва 119619

Gayane A. Osipova

38 Aviators Str., Moscow 119619

Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Научно-практический центр специализированной помощи детям им. Н. В. Войно-Ясенецкого» Департамента здравоохранения г. МосквыРоссияVoyno-Yasenetskiy Scientific and Practical Center of Specialized Medical Care for ChildrenRussian FederationФедеральное государственное унитарное предприятие «Московский эндокринный завод»РоссияMoscow Endocrine PlantRussian Federation20211907202113297105Copyright © Prityko A.G., Osipova K.V., Sokolov P.L., Ezhova E.A., Kotel’nikova I.G., Lukyanova E.G., Osipova G.A., 20212021Притыко А.Г., Осипова К.В., Соколов П.Л., Ежова Е.А., Котельникова И.Г., Лукьянова Е.Г., Осипова Г.А.Prityko A.G., Osipova K.V., Sokolov P.L., Ezhova E.A., Kotel’nikova I.G., Lukyanova E.G., Osipova G.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.epilepsia.su/jour/article/view/689Objective

Objective: to confirm a therapeutic equivalence and similar safety profile of “Midazolam, oromucosal (buccal) solution” and “Sibazon, solution for intravenous and intramuscular administration” used in children aged from 1 year to 18 years suffering from primary generalized and bilateral tonic, clonic and tonic-clonic seizures.

Material and methods

Material and methods. An open-label, randomized clinical trial on efficacy and safety was conducted with 25 patients having primary generalized and bilateral tonic, clonic and tonic-clonic seizures due to epilepsy or epileptic syndrome. The study used age-appropriate doses of Midazolam with a single buccal administration as well as diazepam (Sibazon) for single intramuscular administration. Midazolam dosing was as follows: 5 mg for children of the younger age group (1 tube-dropper 5 mg/ml), 7.5 mg for children of the middle age group (1 tube-dropper 5 mg/ml and 1 tube-dropper 2.5 mg/ml), 10 mg for older children (2 tube-droppers 5 mg/ml). The drug effectiveness was assessed by primary and secondary criteria. The number of cases of drug administration in each group was used as the primary criteria, in which the convulsions ended up within 10 minutes after using the drug and did not resume within 60 minutes after drug administration. The following criteria were used as secondary: no repeated convulsive seizures within 24 hours after drug administration, no repeated convulsive seizure within 48 hours after drug administration, time before repeated convulsive seizure within 48 hours after drug administration. Clinical assessment was carried out according to clinical data, electroneurophysiologic (electroencephalographic) studies, electrocardiography, clinical blood and urine tests, aswell as biochemical blood tests by measuring glucose, total protein, albumin, total bilirubin, cholesterol, aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, creatine phosphokinase, alkaline phosphatase, creatinine, urea, and creatinine clearance level.

Results

Results. Compliance with the first efficacy criterion after using Midazolam and Sibazon was observed in 11 (84.6%) and 9 (75%) patients in Group 1 and Group 2, respectively, showing insignificant differences (Fisher's exact test (FET): p=0.645). The number of no cases of repeated convulsive seizure within 24 hours after drug administration differed significantly and was 12 (92.3%) and 6 (50%), respectively (FET: p=0.030). The number of cases with no second seizures within 48 hours after drug administration in Group 1 and Group 2 was 12 (92.3%) and 5 (41.7%), respectively, showing insignificant differences (FET: p=0.0112). No serious adverse events were reported during the study. No patients cancelled participation in the study due to developed adverse event.

Conclusion

Conclusion. The data obtained evidence about compatibility of therapeutic efficacy profile and similar safety profile for “Midazolam, oromucosal (buccal) solution” and “Sibazon, solution for intravenous and intramuscular administration” that agrees with multiple data of earlier studies.

Цель

Цель: доказать сопоставимость профиля терапевтической эффективности и сходный профиль безопасности препаратов «Мидазолам, раствор защечный» (международное непатентованное название (МНН) – мидазолам) и «Сибазон, раствор для внутривенного и внутримышечного инъецирования» (МНН – диазепам) у детей от 1 года до 18 лет с первично-генерализованными и билатеральными тоническими, клоническими и тонико-клоническими судорогами.

Материал и методы

Материал и методы. Проведено открытое рандомизированное клиническое исследование 24 пациентов с первично-генерализованными и билатеральными тоническими, клоническими и тонико-клоническими судорогами, вызванными эпилепсией или эпилептическим синдромом. Дозы Мидазолама при однократном буккальном введении: 5 мг для детей младшей возрастной группы (1 тюбик-капельница 5 мг/мл), 7,5 мг для детей средней возрастной группы (1 тюбик-капельница 5 мг/мл и 1 тюбик-капельница 2,5 мг/мл), 10 мг для детей старшей возрастной группы (2 тюбик-капельницы по 5 мг/мл). В группе сравнения использовалось однократное внутримышечное введение дозы препарата Сибазон. Эффективность препаратов оценивали по первичному и вторичным критериям. В качестве первичного критерия использовали количество случаев применения в каждой группе, при которых судороги закончились в течение 10 мин после применения препарата и не возобновлялись в течение 60 мин после введения препарата. В качестве вторичных критериев применяли следующие: отсутствие повторного судорожного припадка в течение 24 ч после введения препарата, отсутствие повторного судорожного припадка в течение 48 ч после введения препарата, время до повторного судорожного припадка в течение 48 ч после введения препарата. Клиническую оценку проводили по данным физикального осмотра, электроэнцефалографического исследования, электрокардиографии, клинических анализов крови и мочи, а также биохимического исследования крови, включавшего в себя исследования на глюкозу, общий белок, альбумин, общий билирубин, холестерин, аспартатаминотрансферазу, аланинаминотрансферазу, креатинфосфокиназу, щелочную фосфатазу, креатинин, мочевину и определение клиренса креатинина.

Результаты

Результаты. Соответствие первому критерию эффективности при применении Мидазолама было отмечено у 11 (84,6%) пациентов, а при использовании Сибазона – у 9 (75,0%). Различия были статистически незначимы (точный критерий Фишера (ТКФ): p=0,645). Количество случаев отсутствия повторного судорожного припадка в течение 24 ч после введения препарата в 1-й группе составило 12 (92,3%), а во 2-й группе – 6 (50%) (ТКФ: p=0,030). Количество случаев отсутствия повторного судорожного припадка в течение 48 ч после введения препарата в 1-й группе составило 12 (92,3 %), во 2-й группе – 5 (41,7%) (ТКФ: p=0,0112). Серьезных нежелательных явлений в ходе исследования зарегистрировано не было.

Заключение

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о сопоставимости профиля терапевтической эффективности и сходном профиле безопасности препаратов «Мидазолам, раствор защечный» и «Сибазон, раствор для внутривенного и внутримышечного введения», что согласуется с результатами многочисленных проведенных ранее исследований.

эпилепсиядетигенерализованные эпилептические припадкиэпилептический статусмидазоламСибазондиазепамбуккальное введениезащечное введениевнутривенное введениебезопасностьэффективностьepilepsychildrengeneralized epileptic seizuresepileptic seizuresepileptic statusmidazolamSibazondiazepambuccal administrationpost-buccal administrationintravenous administrationsafetyeffectivenessСпонсором исследования выступила компания-производитель ФГУП «Московский эндокринный завод», что не повлияло на структуру исследования, анализ и интерпретацию данных, а также на принятие решения о публикации полученных результатов.The research was sponsored by the Moscow Endocrine Plant, which did not affect the study structure, analysis, and interpretation of the data as well as the decision on the publication of the obtained results.ReferencesBastos F., Cross J.H. Epilepsy. Handb Clin Neurol. 2020; 174: 137–58. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-64148-9.00011-9.Bastos F., Cross J.H. Epilepsy. Handb Clin Neurol. 2020; 174: 137–58. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-64148-9.00011-9.Ashrafi M.R., Khosroshahi N., Karimi P., et al. Efficacy and usability of buccal midazolam in controlling acute prolonged convulsive seizures in children. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14 (5): 434–8. https://doi.org/10.1016/j.ejpn.2010.05.009.Ashrafi M.R., Khosroshahi N., Karimi P., et al. Efficacy and usability of buccal midazolam in controlling acute prolonged convulsive seizures in children. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14 (5): 434–8. https://doi.org/10.1016/j.ejpn.2010.05.009.Yoshinaga H., Benitez A., Takeda S., et al. A Phase 3 open-label study of the efficacy, safety and pharmacokinetics of buccally administered midazolam hydrochloride for the treatment of status epilepticus in pediatric Japanese subjects. Epilepsy Res. 2021; 174: 106651. https://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2021.106651.Yoshinaga H., Benitez A., Takeda S., et al. A Phase 3 open-label study of the efficacy, safety and pharmacokinetics of buccally administered midazolam hydrochloride for the treatment of status epilepticus in pediatric Japanese subjects. Epilepsy Res. 2021; 174: 106651. https://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2021.106651.Mpimbaza A., Ndeezi G., Staedke S., et al. Comparison of buccal midazolam with rectal diazepam in the treatment of prolonged seizures in Ugandan children: a randomized clinical trial. Pediatrics. 2008; 121 (1): e58-64. https://doi.org/10.1542/peds.2007-0930.Mpimbaza A., Ndeezi G., Staedke S., et al. Comparison of buccal midazolam with rectal diazepam in the treatment of prolonged seizures in Ugandan children: a randomized clinical trial. Pediatrics. 2008; 121 (1): e58-64. https://doi.org/10.1542/peds.2007-0930.Garnock-Jones K.P. Oromucosal midazolam: a review of its use in pediatric patients with prolonged acute convulsive seizures. Paediatr Drugs. 2012; 14 (4): 251–61. https://doi.org/10.2165/11209320-000000000-00000.Garnock-Jones K.P. Oromucosal midazolam: a review of its use in pediatric patients with prolonged acute convulsive seizures. Paediatr Drugs. 2012; 14 (4): 251–61. https://doi.org/10.2165/11209320-000000000-00000.McTague A., Martland T., Appleton R. Drug management for acute tonic-clonic convulsions including convulsive status epilepticus inchildren. Cochrane Database Syst Rev. 2018; 1 (1): CD001905. https://doi.org/10.1002/14651858.CD001905.pub3.McTague A., Martland T., Appleton R. Drug management for acute tonic-clonic convulsions including convulsive status epilepticus inchildren. Cochrane Database Syst Rev. 2018; 1 (1): CD001905. https://doi.org/10.1002/14651858.CD001905.pub3.Midazolam oral transmucosal route. An alternative to rectal diazepam for some children. Prescrire Int. 2013; 22 (140): 173–7.Midazolam oral transmucosal route. An alternative to rectal diazepam for some children. Prescrire Int. 2013; 22 (140): 173–7.McIntyre J., Robertson S., Norris E., et al. Safety and efficacy of buccal midazolam versus rectal diazepam for emergency treatment of seizures in children: a randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366 (9481): 205–10. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)66909-7.McIntyre J., Robertson S., Norris E., et al. Safety and efficacy of buccal midazolam versus rectal diazepam for emergency treatment of seizures in children: a randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366 (9481): 205–10. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)66909-7.Soroushnia A., Ganji F., Vasheghani-Farahani E., Mobedi H. Preparation, optimization, and evaluation of midazolam nanosuspension: enhanced bioavailability for buccal administration. Prog Biomater. 2021; 10 (1): 19–28. https://doi.org/10.1007/s40204-020-00148-x.Soroushnia A., Ganji F., Vasheghani-Farahani E., Mobedi H. Preparation, optimization, and evaluation of midazolam nanosuspension: enhanced bioavailability for buccal administration. Prog Biomater. 2021; 10 (1): 19–28. https://doi.org/10.1007/s40204-020-00148-x.Scott L.J., Lyseng-Williamson K.A., Garnock-Jones K.P. Oromucosal midazolam: a guide to its use in paediatric patients with prolonged acute convulsive seizures. CNS Drugs. 2012; 26 (10): 893–7. https://doi.org/10.2165/11209350-000000000-00000.Scott L.J., Lyseng-Williamson K.A., Garnock-Jones K.P. Oromucosal midazolam: a guide to its use in paediatric patients with prolonged acute convulsive seizures. CNS Drugs. 2012; 26 (10): 893–7. https://doi.org/10.2165/11209350-000000000-00000.De Boer A.G., de Leede L.G., Breimer D.D. Drug absorption by sublingual and rectal routes. Br J Anaesth. 1984; 56 (1): 69–82. https://doi.org/10.1093/bja/56.1.69.De Boer A.G., de Leede L.G., Breimer D.D. Drug absorption by sublingual and rectal routes. Br J Anaesth. 1984; 56 (1): 69–82. https://doi.org/10.1093/bja/56.1.69.Walberg E.J., Wills R.J., Eckhert J. Plasma concentrations of midazolam in children following intranasal administration. Anesthesiology. 1991; 74 (2): 233–5. https://doi.org/10.1097/00000542-199102000-00007.Walberg E.J., Wills R.J., Eckhert J. Plasma concentrations of midazolam in children following intranasal administration. Anesthesiology. 1991; 74 (2): 233–5. https://doi.org/10.1097/00000542-199102000-00007.Appleton R., Sweeney A., Choonara I., et al. Lorazepam versus diazepam in the acute treatment of epileptic seizures and status epilepticus. Dev Med Child Neurol. 1995; 37 (8): 682–8. https://doi.org/10.1111/j.1469-8749.1995.tb15014.x.Appleton R., Sweeney A., Choonara I., et al. Lorazepam versus diazepam in the acute treatment of epileptic seizures and status epilepticus. Dev Med Child Neurol. 1995; 37 (8): 682–8. https://doi.org/10.1111/j.1469-8749.1995.tb15014.x.Chamberlain J.M., Altieri M.A., Futterman C., et al. A prospective, randomized study comparing intramuscular midazolam with intravenous diazepam for the treatment of seizures in children. Pediatr Emerg Care. 1997; 13 (2): 92–4. https://doi.org/10.1097/00006565-199704000-00002.Chamberlain J.M., Altieri M.A., Futterman C., et al. A prospective, randomized study comparing intramuscular midazolam with intravenous diazepam for the treatment of seizures in children. Pediatr Emerg Care. 1997; 13 (2): 92–4. https://doi.org/10.1097/00006565-199704000-00002.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.