epilepsiaEpilepsy and paroxysmal conditionsЭпилепсия и пароксизмальные состояния2077-83332311-4088IRBIS LLC10.17749/2077-8333/epi.par.con.2022.118epilepsia-795Research ArticleORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИThe role of glutamine synthetase expression and cystine/glutamate transporter (SLC7A11, xCT) in epilepsy pathogenesis of patients with supratentorial brain gliomasРоль экспрессии глутамин-синтетазы и транспортера цистин/глутамата (SLC7A11, xCT) в патогенезе развития эпилепсии у пациентов с супратенториальными глиомами головного мозгаhttps://orcid.org/0000-0003-1545-8877ПрокудинМ. Ю.ProkudinM. Yu.

Прокудин Михаил Юрьевич – к.м.н., преподаватель кафедры нервных болезней им. М.И. Аствацатурова

Санкт-Петербург

РИНЦ SPIN-код: 4021-4432

Mikhail Yu. Prokudin – MD, PhD, Faculty Member, Chair of Nervous Diseases

Saint Petersburg, Russia

RSCI SPIN-code: 4021-4432

prmihail@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8459-2466МартыновБ. В.MartynovB. V.

Мартынов Борис Владимирович – д.м.н., доцент, врач-нейрохирург

Санкт-Петербург

РИНЦ SPIN-код: 9953-3997.

Boris V. Martynov – Dr. Med. Sc., Associate Professor, Neurosurgeon

Saint Petersburg

RSCI SPIN-code: 9953-3997

https://orcid.org/0000-0002-3125-1713ЯковенкоА. И.YakovenkoA. I.

Яковенко Андрей Игоревич – к.м.н., начальник патоморфологического отдела Центральной патологоанатомической лаборатории

Санкт-Петербург

РИНЦ SPIN-код: 5937-8120.

Andrey I. Yakovenko – MD, PhD, Head of Pathomorphological Department, Central Pathology Laboratory

Saint Petersburg

RSCI SPIN-code: 5937-8120.

https://orcid.org/0000-0001-8988-3011ЛитвиненкоИ. В.LitvinenkoI. V.

Литвиненко Игорь Вячеславович – д.м.н., профессор, начальник кафедры нервных болезней им. М.И. Аствацатурова

Санкт-Петербург

WoS ResearcherID: F-9120-2013;

Scopus Author ID: 35734354000;

РИНЦ SPIN-код: 6112- 2792.

Igor V. Litvinenko – Dr. Med. Sc., Professor, Head of Chair of Nervous Diseases

Saint Petersburg

WoS ResearcherID: F-9120-2013;

Scopus Author ID: 35734354000;

RSCI SPIN-code: 6112-2792.

https://orcid.org/0000-0003-3109-8795ЛобзинВ. Ю.LobzinV. Yu.

Лобзин Владимир Юрьевич – д.м.н., профессор кафедры нервных болезней им. М.И. Аствацатурова; профессор кафедры неврологии им. акад. С.Н. Давиденкова; старший научный сотрудник научно-исследовательского отдела нейроинфекций и органической патологии нервной системы

Санкт-Петербург

WoS ResearcherID: I-4819-2016;

Scopus Author ID: 57203881632;

РИНЦ SPIN-код: 7779-3569.

Vladimir Yu. Lobzin – Dr. Med. Sc., Professor, Chair of Nervous Diseases; Professor, Chair of Neurology; Senior Researcher, Research Department of Neuroinfections and Organic Pathology of the Nervous System

Saint Petersburg

WoS ResearcherID: I-4819-2016;

Scopus Author ID: 57203881632;

RSCI SPIN-code: 7779-3569.

https://orcid.org/0000-0002-3922-9887СвистовД. В.SvistovD. V.

Свистов Дмитрий Владимирович – к.м.н., доцент, начальник кафедры нейрохирургии; главный нейрохирург Минобороны России

Санкт-Петербург

РИНЦ SPIN-код: 3184-5590.

Dmitriy V. Svistov – MD, PhD, Associate Professor, Head of Chair of Neurosurgery; Chief Neurosurgeon of the Ministry of Defense of the Russian Federation

Saint Petersburg

RSCI SPIN-code: 3184-5590.

https://orcid.org/0000-0002-8336-1981ЧирскийВ. С.ChirskiyV. S.

Чирский Вадим Семенович – д.м.н., начальник кафедры патологической анатомии; начальник отдела Центральной патологоанатомической лаборатории Минобороны России

Санкт-Петербург

Москва

РИНЦ SPIN-код: 7295-3369.

Vadim S. Chirskiy – Dr. Med. Sc., Head of Chair of Pathological Anatomy; Head of Department, Central Pathology Laboratory of the Ministry of Defense of the Russian Federation

Saint Petersburg

Moscow, Russia

RSCI SPIN-code: 7295-3369.

https://orcid.org/0000-0003-0549-9069ЧемодаковаК. А.ChemodakovaK. A.

Чемодакова Ксения Андреевна – врач-нейрохирург клиники нейрохирургии

Санкт-Петербург

РИНЦ SPIN-код: 8425-1808.

Ksenia A. Chemodakova – Neurosurgeon, Neurosurgery Clinic

Saint Petersburg

RSCI SPIN-code: 8425-1808.

https://orcid.org/0000-0002-2686-8786КлиценкоО. А.KlitsenkoO. А.

Клиценко Ольга Анатольевна – к.б.н., доцент кафедры педагогики, философии и права 

Санкт-Петербург

РИНЦ SPIN-код: 7354-3080

Olga A. Klitsenko – PhD (Biol.), Associate Professor, Chair of Pedagogy, Philosophy and Law

Saint Petersburg

RSCI SPIN-code: 7354-3080.

 

Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской ФедерацииРоссияKirov Military Medical AcademyRussian FederationФедеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Федеральное государственное бюджетное учреждение «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней» Федерального медико-биологического агентства РоссииРоссияKirov Military Medical Academy; Mechnikov North-Western State Medical University; Children's Research and Clinical Center for Infectious Diseases, FMBA of RussiaRussian FederationФедеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской ФедерацииРоссияKirov Military Medical Academy;Russian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияMechnikov North-Western State Medical UniversityRussian Federation202227072022142204213Copyright © Prokudin M.Y., Martynov B.V., Yakovenko A.I., Litvinenko I.V., Lobzin V.Y., Svistov D.V., Chirskiy V.S., Chemodakova K.A., Klitsenko O.А., 20222022Прокудин М.Ю., Мартынов Б.В., Яковенко А.И., Литвиненко И.В., Лобзин В.Ю., Свистов Д.В., Чирский В.С., Чемодакова К.А., Клиценко О.А.Prokudin M.Y., Martynov B.V., Yakovenko A.I., Litvinenko I.V., Lobzin V.Y., Svistov D.V., Chirskiy V.S., Chemodakova K.A., Klitsenko O.А.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.epilepsia.su/jour/article/view/795Background

Background. Epileptic seizures represent one of the leading clinical manifestations of glial brain tumors that develop on average in 51% of cases. In gliomas, epileptogenesis is quite complex and multifactorial.

Objective

Objective: to study a role of the expressed glutamine synthetase enzyme, as well as cystine/glutamate transporter (xCT system, SLC7A11) in the pathogenesis of epilepsy developing in patients with cerebral gliomas.

Material and methods

Material and methods. The study included 32 patients with supratentorial gliomas. The average age of the disease onset (diagnosis) was 50.69±18.01 years. All patients underwent inpatient examination and treatment at the Neurosurgery and Nervous Diseases Clinics of Kirov Military Medical Academy from 2018 to 2020. In all cases, a biopsy of tumor tissue was collected. Histological and immunohistochemical studies were performed (expression of glutamine synthetase and cystine/ glutamate transporter (SLC7A11, xCT)).

Results

Results. Significant (ANOVA p=0.027, Mann–Whitney U-test p=0.033) differences in the expression of cystine/glutamate transporter (xCT system, SLC7A11) were revealed, by showing the following median values (lower quartile; upper quartile): 50% (45; 75) in the group of patients with seizures, 40% (40; 50) in the seizure-free group. The expression level of glutamine synthetase did not significantly differ in the groups with and without seizures.

Conclusion

Conclusion. The data obtained confirmed that one of the pathogenetic mechanisms for epilepsy development in patients with gliomas was related to highly expressed cystine/glutamate transporter (xCT system, SLC7A11) and, as a consequence, an increase in the extracellular glutamate level.

Актуальность

Актуальность. Эпилептические приступы являются одним из ведущих клинических проявлений глиальных опухолей головного мозга и развиваются в среднем в 51% случаев. Эпилептогенез при глиомах достаточно сложный и многофакторный.

Цель

Цель: изучить роль экспрессии фермента глутамин-синтетазы, а также цистин-глутаматного переносчика (системы xCT, SLC7A11) в патогенезе развития эпилепсии у пациентов с глиомами головного мозга.

Материал и методы

Материал и методы. В исследование включены 32 пациента с глиомами головного мозга супратенториальной локализации. Средний возраст начала заболевания (постановки диагноза) составил 50,69±18,01 года. Все больные проходили стационарное обследование и лечение в клиниках нейрохирургии и нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова в период с 2018 по 2020 гг. Во всех случаях выполнено взятие биопсийного материала ткани опухоли. Проводились гистологическое и иммуногистохимическое исследования (экспрессия глутамин-синтетазы и транспортера цистин/глутамата (SLC7A11, xCT)).

Результаты

Результаты. Получены статистически значимые (ANOVA p=0,027, U-критерий Манна–Уитни p=0,033) различия в экспрессии цистин-глутаматного переносчика (система xCT, SLC7A11). Значения медианы (нижнего квартиля; верхнего квартиля): 50% (45; 75) в группе пациентов с наличием приступов, 40% (40; 50) в группе с отсутствием приступов. Уровень экспрессии глутамин-синтетазы статистически значимо не отличался в группах больных с наличием и отсутствием приступов.

Заключение

Заключение. Полученные данные подтвердили, что одним из патогенетических механизмов развития эпилепсии у пациентов с глиомами головного мозга является высокая экспрессия цистин-глутаматного переносчика (система xCT, SLC7A11) и, как следствие, повышение внеклеточного уровня глутамата.

Глиомаэпилепсияглутамин-синтетазатранспортер цистин/глутамата (SLC7A11xCT)патогенез эпилепсииGliomaepilepsyglutamine synthetasecystine/glutamate transporter (SLC7A11xCT)epilepsy pathogenesisReferencesBray F., Ferlay J., Soerjomataram I., et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018; 68 (6): 394–424. https://doi.org/10.3322/caac.21492.Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018; 68 (6): 394–424. https://doi.org/10.3322/caac.21492.Ostrom Q.T., Cioffi G., Gittleman H., et al. CBTRUS Statistical Report: Primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2012–2016. Neuro Oncol. 2019; 21 (Suppl. 5): v1–100. https://doi.org/10.1093/neuonc/noz150.Ostrom Q.T., Cioffi G., Gittleman H., et al. CBTRUS Statistical Report: Primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2012–2016. Neuro Oncol. 2019; 21 (Suppl. 5): v1–100. https://doi.org/10.1093/neuonc/noz150.Прокудин М.Ю., Одинак М.М., Литвиненко И.В. и др. Клинико-морфологические факторы риска развития эпилепсии у больных с глиальными и метастатическими опухолями головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020; 120 (11): 22–8. https://doi.org/10.17116/jnevro202012011122.Prokudin M.Yu., Odinak M.M., Litvinenko I.V., et al. Clinical and morphological risk factors for epilepsy in patients with glial and metastatic brain tumors. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2020; 120 (11): 22–8 (in Russ.). https://doi.org/10.17116/jnevro202012011122.Liubinas S.V., O’Brien T.J., Moffat B.M., et al. Tumour associated epilepsy and glutamate excitotoxicity in patients with gliomas. J Clin Neurosci. 2014; 21 (6): 899–908. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2014.02.012.Liubinas S.V., O’Brien T.J., Moffat B.M., et al. Tumour associated epilepsy and glutamate excitotoxicity in patients with gliomas. J Clin Neurosci. 2014; 21 (6): 899–908. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2014.02.012.Buckingham S.C., Campbell S.L, Haas B.R., et al. Glutamate release by primary brain tumors induces epileptic activity. Nat Med. 2011; 17 (10): 1269–74. https://doi.org/10.1038/nm.2453.Buckingham S.C., Campbell S.L, Haas B.R., et al. Glutamate release by primary brain tumors induces epileptic activity. Nat Med. 2011; 17 (10): 1269–74. https://doi.org/10.1038/nm.2453.Toledo M., Sarria-Estrada S., Quintana M., et al. Prognostic implications of epilepsy in glioblastomas. Clin Neurol Neurosurg. 2015; 139: 166–71. https://doi.org/10.1016/j.clineuro.2015.10.002.Toledo M., Sarria-Estrada S., Quintana M., et al. Prognostic implications of epilepsy in glioblastomas. Clin Neurol Neurosurg. 2015; 139: 166–71. https://doi.org/10.1016/j.clineuro.2015.10.002.Литвиненко И.В., Воробьев С.В., Лобзин В.Ю., Лупанов И.А. Возможности фармакологической модуляции церебральной глутаматергической системы в терапии сосудистых когнитивных нарушений. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013; 113 (9): 29–35.Litvinenko I.V., Vorob’ev S.V., Lobzin V.Iu., Lupanov I.A. Possibilities of pharmacological modulation of brain glutamatergic system in the treatment of vascular cognitive impairment. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2013; 113 (9): 29–35 (in Russ.).Литвиненко И.В., Красаков И.В., Бисага Г.Н. и др. Современная концепция патогенеза нейродегенеративных заболеваний и стратегия терапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017; 117 (6-2): 3–10. https://doi.org/10.17116/jnevro2017117623-10.Litvinenko I.V., Krasakov I.V., Bisaga G.N., et al. Modern conception of the pathogenesis of neurodegenerative diseases and therapeutic strategy. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2013; 117 (6-2): 3–10 (in Russ.). https://doi.org/10.17116/jnevro2017117623-10.Rosati A., Poliani P.L., Todeschini A., et al. Glutamine synthetase expression as a valuable marker of epilepsy and longer survival in newly diagnosed glioblastoma multiforme. Neuro Oncol. 2013; 15 (5): 618–25. https://doi.org/10.1093/neuonc/nos338.Rosati A., Poliani P.L., Todeschini A., et al. Glutamine synthetase expression as a valuable marker of epilepsy and longer survival in newly diagnosed glioblastoma multiforme. Neuro Oncol. 2013; 15 (5): 618–25. https://doi.org/10.1093/neuonc/nos338.Rosati A., Marconi S., Pollo B., et al. Epilepsy in glioblastoma multiforme: correlation with glutamine synthetase levels. J Neurooncol. 2009; 93 (3): 319–24. https://doi.org/10.1007/s11060-008-9794-z.Rosati A., Marconi S., Pollo B., et al. Epilepsy in glioblastoma multiforme: correlation with glutamine synthetase levels. J Neurooncol. 2009; 93 (3): 319–24. https://doi.org/10.1007/s11060-008-9794-z.Sørensen M.F., Heimisdόttir S.B., Sørensen M.D., et al. High expression of cystin-glutamate antiporter xCT (SLC7A11) is an independent biomarker for epileptic seizures at diagnosis in glioma. J Neurooncol. 2018; 138 (1): 49–53. https://doi.org/10.1007/s11060018-2785-9.Sørensen M.F., Heimisdόttir S.B., Sørensen M.D., et al. High expression of cystin-glutamate antiporter xCT (SLC7A11) is an independent biomarker for epileptic seizures at diagnosis in glioma. J Neurooncol. 2018; 138 (1): 49–53. https://doi.org/10.1007/s11060-018-2785-9.Robert S.M., Buckingham S.C., Campbell S.L., et al. SLC7A11 expression is associated with seizures and predicts poor survival in patients with malignant glioma. Sci Transl Med. 2015; 7 (289): 289ra86. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aaa8103.Robert S.M., Buckingham S.C., Campbell S.L., et al. SLC7A11 expression is associated with seizures and predicts poor survival in patients with malignant glioma. Sci Transl Med. 2015; 7 (289): 289ra86. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aaa8103.Behrens P.F., Langemann H., Strohschein R., et al. Extracellular glutamate and other metabolites in and around RG2 rat glioma: an intracerebral microdialysis study. J Neurooncol. 2000; 47 (1): 11–22. https://doi.org/10.1023/a:1006426917654.Behrens P.F., Langemann H., Strohschein R., et al. Extracellular glutamate and other metabolites in and around RG2 rat glioma: an intracerebral microdialysis study. J Neurooncol. 2000; 47 (1): 11–22. https://doi.org/10.1023/a:1006426917654.Neal A., Moffat B.A., Stein J.M., et al. Glutamate weighted imaging contrast in gliomas with 7 Tesla magnetic resonance imaging. Neuroimage Clin. 2019; 22: 101694. https://doi.org/10.1016/j.nicl.2019.101694.Neal A., Moffat B.A., Stein J.M., et al. Glutamate weighted imaging contrast in gliomas with 7 Tesla magnetic resonance imaging. Neuroimage Clin. 2019; 22: 101694. https://doi.org/10.1016/j.nicl.2019.101694.Kempski O., Staub F., Jansen M., Baethmann A. Molecular mechanisms of glial cell swelling in acidosis. Adv Neurol. 1990; 52: 39–45.Kempski O., Staub F., Jansen M., Baethmann A. Molecular mechanisms of glial cell swelling in acidosis. Adv Neurol. 1990; 52: 39–45.Beaumont A., Whittle I.R. The pathogenesis of tumour associated epilepsy. Acta Neurochir (Wien). 2000; 142 (1): 1–15. https://doi.org/10.1007/s007010050001.Beaumont A., Whittle I.R. The pathogenesis of tumour associated epilepsy. Acta Neurochir (Wien). 2000; 142 (1): 1–15. https://doi.org/10.1007/s007010050001.Patt S., Steenbeck J., Hochstetter A., et al. Source localization and possible causes of interictal epileptic activity in tumor-associated epilepsy. Neurobiol Dis. 2000; 7 (4): 260–9. https://doi.org/10.1006/nbdi.2000.0288.Patt S., Steenbeck J., Hochstetter A., et al. Source localization and possible causes of interictal epileptic activity in tumor-associated epilepsy. Neurobiol Dis. 2000; 7 (4): 260–9. https://doi.org/10.1006/nbdi.2000.0288.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.