epilepsiaEpilepsy and paroxysmal conditionsЭпилепсия и пароксизмальные состояния2077-83332311-4088IRBIS LLC10.17749/2077-8333/epi.par.con.2023.131epilepsia-876Research ArticleCLINICAL CASESКЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИOpsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome as a complication of pembrolizumab treatment in an adult patient (a case report and literature review)Развитие синдрома опсоклонус-миоклонус-атаксии у взрослого пациента на фоне терапии пембролизумабом (описание клинического случая и анализ литературных данных)https://orcid.org/0000-0002-3963-2393РумянцеваК. А.RumiantsevaK. A.

Румянцева Ксения Алексеевна – невролог отделения нейроонкологии 

Ленинградская ул., д. 68А, лит. А, Санкт-Петербург 197758

Ksenia A. Rumiantseva – Neurologist, Department of Neurooncology

68А lit. А Leningradskaya Str., Saint Petersburg 197758

https://orcid.org/0000-0001-8699-2482ПолушинА. Ю.PolushinA. Yu.

Полушин Алексей Юрьевич – к.м.н., руководитель отделения химиотерапии и трансплантации при онкологических и аутоиммунных заболеваниях, заведующий научно-исследовательской лабораторией нейроонкологии и аутоиммунных заболеваний Научно-исследовательского института детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, доцент кафедры неврологии

ул. Льва Толстого, д. 6-8, Санкт-Петербург 197022

Scopus Author ID: 57195962540

Aleksey Yu. Polushin – MD, PhD, Head of Department of Chemotherapy and Transplantation for Oncological and Autoimmune Diseases, Head of Research Laboratory of Neurooncology and Autoimmune Diseases, Gorbacheva Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantology, Associate Professor, Chair of Neurology

6-8 Lev Tolstoy Str., Saint Petersburg 197022

Scopus Author ID: 57195962540

https://orcid.org/0000-0001-5236-0241АбдулоеваН. Х.AbduloevaN. Kh.

Абдулоева Нуринисо Хамдуллоевна – к.м.н., заместитель директора по амбулаторно-поликлинической помощи

Ленинградская ул., д. 68А, лит. А, Санкт-Петербург 197758

Scopus Author ID: 41560995500

Nuriniso Kh. Abduloeva – MD, PhD, Deputy Director for Outpatient Care

68А lit. А Leningradskaya Str., Saint Petersburg 197758

Scopus Author ID: 41560995500

https://orcid.org/0000-0003-1955-1032СкибаЯ. Б.SkibaYa. B.

Скиба Ярослав Богданович – к.м.н., врач-невролог Научно-исследовательского института детской онкологии, гематологиии транспланталогии им. Р.М. Горбачевой

ул. Льва Толстого, д. 6-8, Санкт-Петербург 197022

WoS ResearcherID: ABC-9723-2020

Scopus Author ID: 57211950985

Yaroslav B. Skiba – MD, PhD, Neurologist, Gorbacheva Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantology

6-8 Lev Tolstoy Str., Saint Petersburg 197022

WoS ResearcherID: ABC-9723-2020

Scopus Author ID: 57211950985

yaver-99@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2246-0441МоисеенкоВ. М.MoiseenkoV. M.

Моисеенко Владимир Михайлович – д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, директор

Ленинградская ул., д. 68А, лит. А, Санкт-Петербург 197758

Scopus Author ID: 6603976335

Vladimir M. Moiseenko – Dr. Med. Sc., Professor, Corresponding Member of RAS, Director

68А lit. А Leningradskaya Str., Saint Petersburg 197758

Scopus Author ID: 6603976335

Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)»РоссияSaint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialised Types of Medical Care (Oncological)Russian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияPavlov First Saint Petersburg State Medical UniversityRussian Federation2023290320231512635Copyright © Rumiantseva K.A., Polushin A.Y., Abduloeva N.K., Skiba Y.B., Moiseenko V.M., 20232023Румянцева К.А., Полушин А.Ю., Абдулоева Н.Х., Скиба Я.Б., Моисеенко В.М.Rumiantseva K.A., Polushin A.Y., Abduloeva N.K., Skiba Y.B., Moiseenko V.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.epilepsia.su/jour/article/view/876Background

Background. Opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome (OMAS) in adults is an extremely rare condition, often leading to rapidly deteriorated neurological performance. The majority of published cases are considered as being of post-infectious, paraneoplastic or idiopathic origin. However, there have been reported few OMAS cases developed after administration of check-point inhibitors used in various oncological conditions. In the last decade, the widespread use of immunotherapy in oncology has led to rise in immune-related adverse events, including diverse neurological toxicities.

Objective

Objective: to evaluate an opportunity of OMAS-triggering PD-1 treatment.

Material and methods

Material and methods. We present the case report of a subacute OMAS onset in an elderly man after continuous administration of pembrolizumab as a first line treatment in bronchial squamous cell carcinoma. The study was conducted in accordance with the Helsinki Declaration. We also review the main OMAS clinical features, pathogenesis and immunological mechanisms in adults along with potential diagnostic and management strategies.

Results

Results. The development of severe OMAS clinical picture during immunotherapy required the withdrawal of targeted treatment, which in combination with glucocorticoids led to a prominent regression of neurological deficit. After a thorough clinical investigation, infectious and organic factors were excluded, allowing for proposal of immunotherapy-triggered OMAS etiology in the patient.

Conclusion

Conclusion. Discontinuation of immunotherapy may be a justified means for OMAS clinical features in adult patients with verified oncological condition undergoing treatment with check-point inhibitors (considering all other etiologies are ruled out).

Актуальность

Актуальность. Синдром опсоклонус-миоклонус-атаксии (англ. opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome, ОМАS) у взрослых является крайне редким заболеванием, зачастую приводящим к быстрой инвалидизации пациентов. Описанные в литературе случаи чаще всего трактуются как постинфекционные, паранеопластические или идиопатические. Однако стали появляться публикации о развитии OMAS на фоне терапии онкологических заболеваний ингибиторами контрольных точек. За последнее десятилетие показания к применению иммунотерапии для лечения злокачественных новообразований значительно расширились, что приводит к росту иммуноопосредованных осложнений, в т.ч. с поражением нервной системы.

Цель

Цель: продемонстрировать возможную связь между терапией ингибитором PD-1 и развитием OMAS.

Материал и методы

Материал и методы. Представлен клинический случай возникновения OMAS у пожилого пациента при применении пембролизумаба в качестве первой линии терапии по поводу плоскоклеточного рака бронха. Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией. Также выполнен обзор научной литературы и клинических рекомендаций: обобщены основные клинические характеристики OMAS у взрослых, патогенетические и иммунологические механизмы указанного синдрома, освещены современные подходы к диагностике и терапии.

Результаты

Результаты. Развитие клинической картины OMAS тяжелой степени на фоне иммунотерапии потребовало отмены таргетного лечения, что в сочетании с применением глюкокортикоидов привело к значимому регрессу неврологического дефицита. По данным проведенного обследования были исключены вероятные параинфекционные и органические причины, предположен лекарственно-индуцированный механизм развития OMAS.

Заключение

Заключение. Развитие клинической картины OMAS у взрослых пациентов с известным онкологическим заболеванием на фоне терапии ингибиторами контрольных точек может стать обоснованной причиной для отмены проводимого лечения при исключении других возможных этиологических факторов.

Синдром опсоклонус-миоклонус-атаксииопсоклонусмиоклонусатаксияпембролизумабиммуноопосредованные неврологические осложненияингибиторы контрольных точекосложнения лечения онкологических заболеванийOpsoclonus-myoclonus-ataxia syndromeOMASopsoclonusmyoclonusataxiapembrolizumabneurologic immune-related adverse eventscheck-point inhibitorsReferencesKinsbourne M. Myoclonic encephalopathy of infants. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1962; 25 (3): 271–6. https://doi.org/10.1136/jnnp.25.3.271.Kinsbourne M. Myoclonic encephalopathy of infants. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1962; 25 (3): 271–6. https://doi.org/10.1136/jnnp.25.3.271.Cushing H., Wolbach S.B. The transformation of a malignant paravertebral sympathicoblastoma into a benign ganglioneuroma. Am J Pathol. 1927; 3 (3): 203–16.7.Cushing H., Wolbach S.B. The transformation of a malignant paravertebral sympathicoblastoma into a benign ganglioneuroma. Am J Pathol. 1927; 3 (3): 203–16.7.Solomon G.E., Chutorian A.M. Opsoclonus and occult neuroblastoma. N Engl J Med. 1968; 279 (9): 475–7. https://doi.org/10.1056/NEJM196808292790907.Solomon G.E., Chutorian A.M. Opsoclonus and occult neuroblastoma. N Engl J Med. 1968; 279 (9): 475–7. https://doi.org/10.1056/ NEJM196808292790907.Nwafor D.C., Petrone A.B., Collins J.M., Adcock A.K. Paraneoplastic opsoclonus myoclonus in a patient with pancreatic adenocarcinoma. Case Rep Neurol Med. 2019; 2019: 3601026. https://doi.org/10.1155/2019/3601026.Nwafor D.C., Petrone A.B., Collins J.M., Adcock A.K. Paraneoplastic opsoclonus myoclonus in a patient with pancreatic adenocarcinoma. Case Rep Neurol Med. 2019; 2019: 3601026. https://doi. org/10.1155/2019/3601026.Koziorowska-Gawron E., Koszewicz M., Bladowska J., et al. Opsoclonusmyoclonus syndrome with severe clinical course and beneficial outcome: a case report. Medicine (Baltimore). 2021; 100 (14): e25261. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000025261.Koziorowska-Gawron E., Koszewicz M., Bladowska J., et al. Opsoclonusmyoclonus syndrome with severe clinical course and beneficial outcome: a case report. Medicine (Baltimore). 2021; 100 (14): e25261. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000025261.Oh S.Y., Kim J.S., Dieterich M. Update on opsoclonus-myoclonus syndrome in adults. J Neurol. 2019; 266 (6): 1541–8. https://doi.org/10.1007/s00415-018-9138-7.Oh S.Y., Kim J.S., Dieterich M. Update on opsoclonus-myoclonus syndrome in adults. J Neurol. 2019; 266 (6): 1541–8. https://doi.org/10.1007/s00415-018-9138-7.Armangué T., Sabater L., Torres-Vega E., et al. Clinical and immunological features of opsoclonus-myoclonus syndrome in the era of neuronal cell surface antibodies. JAMA Neurol. 2016; 73 (4): 417–24. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2015.4607.Armangué T., Sabater L., Torres-Vega E., et al. Clinical and immunological features of opsoclonus-myoclonus syndrome in the era of neuronal cell surface antibodies. JAMA Neurol. 2016; 73 (4): 417–24. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2015.4607.Скиба Я.Б., Полушин А.Ю., Прокудин М.Ю. и др. Остро возникшие симптоматические эпилептические приступы при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2021; 13 (1): 65–82. https://doi.org/10.17749/2077-8333/epi.par.con.2021.049.Skiba Ya.B., Polushin A.Yu., Prokudin M.Yu., et al. Acute symptomatic seizures during haematopoietic stem cell transplantation. Epilepsia i paroksizmalʹnye sostoania / Epilepsy and Paroxysmal Conditions. 2021; 13 (1): 65–82 (in Russ.). https://doi.org/10.17749/2077-8333/epi.par. con.2021.049.Garcia C.R., Khan G.Q., Morrow A.M., et al. Brain tumors associated with psychogenic non-epileptic seizures: case series. Clin Neurol Neurosurg. 2018; 164: 53–6. https://doi.org/10.1016/j.clineuro.2017.11.013.Garcia C.R., Khan G.Q., Morrow A.M., et al. Brain tumors associated with psychogenic non-epileptic seizures: case series. Clin Neurol Neurosurg. 2018; 164: 53–6. https://doi.org/10.1016/j.clineuro.2017.11.013.Миронов М.Б., Бурд С.Г., Рублева Ю.В. и др. Эпилептический миоклонус. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2020; 12 (2): 122–4. https://doi.org/10.17749/2077-8333/epi.par.con.2020.030.Mironov M.B., Burd S.G., Rubleva Yu.V., et al. Epileptic myoclonus. Epilepsia i paroksizmalʹnye sostoania / Epilepsy and Paroxysmal Conditions. 2020; 12 (2): 122–4 (in Russ.). https://doi.org/10.17749/2077- 8333/epi.par.con.2020.030.Maller B., Peguero E., Tanvetyanon T. Ipilimumab/nivolumab-related opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome variant in a patient with malignant pleural mesothelioma. J Immunother. 2018; 41 (9): 411–2. https://doi.org/10.1097/CJI.0000000000000228.Maller B., Peguero E., Tanvetyanon T. Ipilimumab/nivolumab-related opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome variant in a patient with malignant pleural mesothelioma. J Immunother. 2018; 41 (9): 411–2. https://doi.org/10.1097/CJI.0000000000000228.Arai H., Utsu Y., Horio J., et al. Paraneoplastic opsoclonus-myoclonus syndrome with anti-Hu and anti-SOX-1 antibodies after immunecheckpoint inhibitor treatment combined with chemotherapy in a patient with small-cell lung cancer. Intern Med. 2022; 61 (1): 71–4. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.7167-21.Arai H., Utsu Y., Horio J., et al. Paraneoplastic opsoclonus-myoclonus syndrome with anti-Hu and anti-SOX-1 antibodies after immunecheckpoint inhibitor treatment combined with chemotherapy in a patient with small-cell lung cancer. Intern Med. 2022; 61 (1): 71–4. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.7167-21.Ridley A., Kennard C., Scholtz C.L., et al. Omnipause neurons in two cases of opsoclonus associated with oat cell carcinoma of the lung. Brain. 1987; 110 (Pt. 6): 1699–709. https://doi.org/10.1093/brain/110.6.1699.Ridley A., Kennard C., Scholtz C.L., et al. Omnipause neurons in two cases of opsoclonus associated with oat cell carcinoma of the lung. Brain. 1987; 110 (Pt. 6): 1699–709. https://doi.org/10.1093/brain/110.6.1699.Helmchen C., Rambold H., Sprenger A., et al. Cerebellar activation in opsoclonus: an fMRI study. Neurology. 2003; 61 (3): 412–5. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000073271.66866.51.Helmchen C., Rambold H., Sprenger A., et al. Cerebellar activation in opsoclonus: an fMRI study. Neurology. 2003; 61 (3): 412–5. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000073271.66866.51.Sahu J.K., Prasad K. The opsoclonus-myoclonus syndrome. Pract Neurol. 2011; 11 (3): 160–6. https://doi.org/10.1136/practneurol-2011-000017.Sahu J.K., Prasad K. The opsoclonus-myoclonus syndrome. Pract Neurol. 2011; 11 (3): 160–6. https://doi.org/10.1136/practneurol-2011-000017.Bataller L., Rosenfeld M.R., Graus F., et al. Autoantigen diversity in the opsoclonus-myoclonus syndrome. Ann Neurol. 2003; 53 (3): 347–53. https://doi.org/10.1002/ana.10462.Bataller L., Rosenfeld M.R., Graus F., et al. Autoantigen diversity in the opsoclonus-myoclonus syndrome. Ann Neurol. 2003; 53 (3): 347–53. https://doi.org/10.1002/ana.10462.DeFelipe-Mimbrera A., Masjuan J., Corral Í., et al. Opsoclonus-myoclonus syndrome and limbic encephalitis associated with GABAB receptor antibodies in CSF. J Neuroimmunol. 2014; 272 (1–2): 91–3. https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2014.04.009.DeFelipe-Mimbrera A., Masjuan J., Corral Í., et al. Opsoclonus-myoclonus syndrome and limbic encephalitis associated with GABAB receptor antibodies in CSF. J Neuroimmunol. 2014; 272 (1–2): 91–3. https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2014.04.009.Lynch J.W. Native glycine receptor subtypes and their physiological roles. Neuropharmacology. 2009; 56 (1): 303–9. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2008.07.034.Lynch J.W. Native glycine receptor subtypes and their physiological roles. Neuropharmacology. 2009; 56 (1): 303–9. https://doi.org/10.1016/j. neuropharm.2008.07.034.Pranzatelli M.R., Tate E.D., Hoefgen E.R., et al. Therapeutic downregulation of central and peripheral B-cell-activating factor (BAFF) production in pediatric opsoclonus-myoclonus syndrome. Cytokine. 2008; 44 (1): 26–32. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2008.06.001.Pranzatelli M.R., Tate E.D., Hoefgen E.R., et al. Therapeutic downregulation of central and peripheral B-cell-activating factor (BAFF) production in pediatric opsoclonus-myoclonus syndrome. Cytokine. 2008; 44 (1): 26–32. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2008.06.001.Young C.A., MacKenzie J.M., Chadwick D.W., Williams I.R. Opsoclonusmyoclonus syndrome: an autopsy study of three cases. Eur J Med. 1993; 2 (4): 239–41.Young C.A., MacKenzie J.M., Chadwick D.W., Williams I.R. Opsoclonusmyoclonus syndrome: an autopsy study of three cases. Eur J Med. 1993; 2 (4): 239–41.Алексеева Т.М., Топузова М.П., Скрипченко Н.В. и др. Вирус-индуцированный синдром опсоклонуса-миоклонуса при беременности. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020; 120 (5): 93–9. https://doi.org/10.17116/jnevro202012005193.Alekseeva T.M., Topuzova M.P., Skripchenko N.V., et al. Virus-induced opsoclonus-myoclonus syndrome during pregnancy. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2020; 120 (5): 93–9 (in Russ.). https://doi.org/10.17116/jnevro202012005193.Vaddepally R.K., Kharel P., Pandey R., et al. Review of indications of FDA-approved immune checkpoint inhibitors per NCCN guidelines with the level of evidence. Cancers (Basel). 2020; 12 (3): 738. https://doi.org/10.3390/cancers12030738.Vaddepally R.K., Kharel P., Pandey R., et al. Review of indications of FDA-approved immune checkpoint inhibitors per NCCN guidelines with the level of evidence. Cancers (Basel). 2020; 12 (3): 738. https://doi. org/10.3390/cancers12030738.Чухловина М.Л., Вознюк И.А., Полушин А.Ю. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении синдрома Сусака. Русский медицинский журнал. 2018; 7: 10–4.Chukhlovina M.L., Voznyuk I.A., Polushin A.Yu. Contemporary view of the pathogenesis, diagnosis and treatment of Susac syndrome. Russian Medical Journal. 2018; 7: 10–4 (in Russ.).Bataller L., Graus F., Saiz A., Vilchez J.J. Clinical outcome in adult onset idiopathic or paraneoplastic opsoclonus-myoclonus. Brain. 2001; 124 (Pt. 2): 437–43. https://doi.org/10.1093/brain/124.2.437.Bataller L., Graus F., Saiz A., Vilchez J.J. Clinical outcome in adult onset idiopathic or paraneoplastic opsoclonus-myoclonus. Brain. 2001; 124 (Pt. 2): 437–43. https://doi.org/10.1093/brain/124.2.437.Swaiman K., Ashwal S., Ferriero D.M., et al. Swaiman’s pediatric neurology: principles and practice. 6th ed. Elsevier; 2017: 941.Swaiman K., Ashwal S., Ferriero D.M., et al. Swaiman’s pediatric neurology: principles and practice. 6th ed. Elsevier; 2017: 941.Hottinger A.F., de Micheli R., Guido V., et al. Natalizumab may control immune checkpoint inhibitor-induced limbic encephalitis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2018; 5 (2): e439. https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000000439.Hottinger A.F., de Micheli R., Guido V., et al. Natalizumab may control immune checkpoint inhibitor-induced limbic encephalitis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2018; 5 (2): e439. https://doi.org/10.1212/ NXI.0000000000000439.Catsman-Berrevoets C.E., Aarsen F.K., van Hemsbergen M.L., et al. Improvement of neurological status and quality of life in children with opsoclonus myoclonus syndrome at long-term follow-up. Pediatr Blood Cancer. 2009; 53 (6): 1048–53. https://doi.org/10.1002/pbc.22226.Catsman-Berrevoets C.E., Aarsen F.K., van Hemsbergen M.L., et al. Improvement of neurological status and quality of life in children with opsoclonus myoclonus syndrome at long-term follow-up. Pediatr Blood Cancer. 2009; 53 (6): 1048–53. https://doi.org/10.1002/pbc.22226.Проценко С.А., Антимоник Н.Ю., Берштейн Л.М. и др. Практические рекомендации по коррекции иммуноопосредованных нежелательных явлений. URL: https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2017/recoms2017_49.pdf (дата обращения 15.09.2022).Protsenko S.A., Antimonik N.Yu., Berstein L.M., et al. Practical recommendations for the correction of immune-mediated adverse events. Available at: https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2017/ recoms2017_49.pdf (in Russ.) (accessed 15.09.2022).Yu C.W., Yau M., Mezey N., et al. Neuro-ophthalmic complications of immune checkpoint inhibitors: a systematic review. Eye Brain. 2020; 12: 139–67. https://doi.org/10.2147/EB.S277760.Yu C.W., Yau M., Mezey N., et al. Neuro-ophthalmic complications of immune checkpoint inhibitors: a systematic review. Eye Brain. 2020; 12: 139–67. https://doi.org/10.2147/EB.S277760.Kao J.C., Liao B., Markovic S.N., et al. Neurological complications associated with anti-programmed death 1 (PD-1) antibodies. JAMA Neurol. 2017; 74 (10): 1216–22. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2017.1912.Kao J.C., Liao B., Markovic S.N., et al. Neurological complications associated with anti-programmed death 1 (PD-1) antibodies. JAMA Neurol. 2017; 74 (10): 1216–22. https://doi.org/10.1001/ jamaneurol.2017.1912.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.