epilepsiaEpilepsy and paroxysmal conditionsЭпилепсия и пароксизмальные состояния2077-83332311-4088IRBIS LLC10.17749/2077-8333/epi.par.con.2023.174epilepsia-958Research ArticleORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИAssessing neurotropic effects of new antiepileptic nitrogen-containing drugsИзучение нейротропных свойств новых противоэпилептических азотсодержащих препаратовhttps://orcid.org/0000-0002-3845-6324ПароникянР. Г.ParonikyanR. G.

Пароникян Рузанна Гарниковна – д.б.н., доцент, ведущий научный сотрудник Института тонкой органической химии

Scopus Author ID: 6507514418

пр-т Азатутян, д. 26, Ереван 0014

Rusanna G. Paronikyan – Dr. Biol. Sc., Associate Professor, Leading Researcher, Institute of Fine Organic Chemistry

26 Azatutyan Ave., Yerevan 0014

paronikyanruzanna@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-8985-8227АвакянГ. Г.AvakyanG. G.

Авакян Георгий Гагикович – д.м.н., доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики медицинского факультета

Scopus Author ID: 35794841000

ул. Островитянова, д. 1, стр. 7, Москва 117513

Georgy G. Avakyan – Dr. Med. Sc., Associate Professor, Chair of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics, Faculty of Medicine

1 bldg 7 Ostrovityanov Str., Moscow 117513

https://orcid.org/0000-0002-0173-9638АвакянВ. Н.AvakyanV. N.

Авакян Ваган Мкртичевич

ул. Акопа Акопяна, д. 3/15, Ереван 0054

Vahan M. Avakyan

3/15 Akop Akopyan Str., Yerevan 0054

https://orcid.org/0000-0002-6048-3599ПароникянЕ. Г.ParonikyanE. G.

Пароникян Ерванд Гарникович – д.х.н., профессор, заведующий лабораторией синтеза психотропных соединений Института тонкой органической химии

Scopus Author ID: 6508362250.

пр-т Азатутян, д. 26, Ереван 0014

Ervand G. Paronikyan – Dr. Chem. Sc., Professor, Head of Laboratory of Synthesis of Psychotropic Compounds, Institute of Fine Organic Chemistry

26 Azatutyan Ave., Yerevan 0014

Государственная некоммерческая организация «Научно-технологический центр органической и фармацевтической химии» Национальной академии наук Республики АрменияАрменияScientific Technological Center of Organic and Pharmaceutical Chemistry, National Academy of Sciences of the Republic of ArmeniaArmeniaФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияPirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationЦентр реабилитационной и традиционной медицины «Альт-Мед»РоссияCenter of Rehabilitation, Preventive and Traditional Medicine «AltMed»Russian Federation202320122023154318325Copyright © Paronikyan R.G., Avakyan G.G., Avakyan V.N., Paronikyan E.G., 20232023Пароникян Р.Г., Авакян Г.Г., Авакян В.Н., Пароникян Е.Г.Paronikyan R.G., Avakyan G.G., Avakyan V.N., Paronikyan E.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.epilepsia.su/jour/article/view/958Objective

Objective: to evaluate an effectiveness of new nitrogen-containing compounds for alleviating epileptiform conditions in animal experimental study, and conduct molecular modeling of a new neurotropic drug.

Material and methods

Material and methods. The anticonvulsant and psychotropic effects of six new heterocyclic compounds synthesized at the Institute of Fine Organic Chemistry were analyzed: № 1 (tetrahydrobenzothienopyrimidine), № 2 (pyridopyrimidine), № 3 (pyranotriazolopyridine), № 4 (thioalkylpyranotriazolopyridine), № 5 (pyrazolyltetrahydrothienoisoquinoline), and № 6 (thioxopyranopyridine). Experiments were carried out with 300 white outbred male mice weighing 18–24 g and 48 male rats weighing 120–150 g. The anticonvulsant spectrum of action was assessed in mice using the following tests: maximum electric shock, corazole-induced seizure. The psychotropic compound-related properties were analyzed using the following tests: elevated plus maze, open field, conflict situation. The neurotoxic compound-related effects were evaluated by incoordination of movements in rotating rod test. Comparison was performed with pufemide (3-(p-isopropoxyphenyl)succinimide), ethosuximide and diazepam.

Results

Results. The new nitrogen-containing drugs were revealed to exhibit high anticonvulsant activity, especially observed in corazoleinduced seizure test. All select compounds have anticonvulsant, anxiolytic, psychosedative or behavior-activating effects. Compound № 1 (N3212) is the most effective (median effective dose is 16 mg/kg) in antagonism to corazole action and is significantly superior to ethosuximide and pufemide exceeding by 10- and 5-fold, respectively. The compound shows least toxic (median lethal dose is 2300 mg/kg) and low neurotoxic (median toxic dose is 660 mg/kg) effects. Therapeutic and protective indices for Compound No. 1 exceeds that of ethosuximide by 17- and 13-fold, and of pufemide by 6- and 8-fold, respectively.

Conclusion

Conclusion. The select compounds are superior to the approved drugs used in medical practice, pufemide and ethosuximide. A Compound N3212 selected among them may find application as an anticonvulsant drug with psychotropic effects.

Цель

Цель: в экспериментальном исследовании оценить эффективность новых азотсодержащих соединений для купирования эпилептиформных состояний и провести молекулярное моделирование нового нейротропного препарата.

Материал и методы

Материал и методы. Проводилось изучение противосудорожной и психотропной активности шести новых синтезированных в Институте тонкой органической химии гетероциклических соединений: № 1 (тетрагидробензотиенопиримидин), № 2 (пиридoпиримидин), № 3 (пиранотриазолопиридин), № 4 (тиоалкилпиранотриазолопиридин), № 5 (пиразолилтетрагидротиеноизохинолин) и № 6 (тиоксопиранопиридин). Опыты выполняли на 300 белых аутбредных мышах-самцах массой 18–24 г и 48 крысах-самцах массой 120–150 г. Противосудорожный спектр действия исследовали на мышах по тестам «максимальный электрошок», «коразоловые судороги». Психотропные свойства соединений определяли по тестам: «приподнятый крестообразный лабиринт», «открытое поле», «конфликтная ситуация». Нейротоксические эффекты соединений оценивали по нарушению координации движений в тесте «вращающийся стержень». Сравнение проводили с препаратами пуфемид (3-(п-изопропоксифенил)сукцинимид), этосуксимид и диазепам.

Результаты

Результаты. У новых азотсодержащих препаратов выявлена высокая противосудорожная активность, особенно по тесту «коразоловые судороги». Все отобранные соединения обладали противосудорожным, анксиолитическим, психоседативным или активирующим поведение действием. Соединение № 1 (N3212) наиболее эффективно (эффективная 50% доза 16 мг/кг) по антагонизму с коразолом. По данному показателю оно статистически достоверно превосходит этосуксимид в 10 раз и пуфемид в 5 раз. Соединение является наименее токсичным (летальная 50% доза 2300 мг/кг) и имеет низкую нейротоксичность (токсичная 50% доза 660 мг/кг). Терапевтический и защитный индексы соединения превосходят этосуксимид в 17 и 13 раз, а пуфемид – в 6 и 8 раз соответственно.

Заключение

Заключение. Исследуемые соединения превосходят известные используемые в медицинской практике препараты пуфемид и этосуксимид. Отобранное среди них соединение N3212 может найти применение как противосудорожный препарат с психотропными свойствами.

Азотсодержащие препаратыпротивосудорожная активностьпсихотропная активностьмолекулярный докингNitrogen-containing drugsanticonvulsant effectpsychotropic effectmolecular dockingИсследование выполнено при финансовой поддержке Комитета по науке Республики Армения в рамках научных проектов №№ 21T-3C101 и 21T-1D231.The research was carried out with the financial support of the Committee for Science of the Republic of Armenia within scientific projects No. 21T-3C101 and 21T-1D231.ReferencesАвакян Г.Н. Современная эпилептология. Проблемы и решения. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2014; 6 (4): 46–9.Avakian G.N. Modern epileptology. Problems and solutions. Epilepsia i paroksizmalʹnye sostoania / Epilepsy and Paroxysmal Conditions. 2014; 6 (4): 46–9 (in Russ.).Пароникян Р.Г. Новые производные пиримидина с противосудорожными и психотропными свойствами. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2017; 9 (3): 40–6. https://doi.org/10.17749/2077-8333.2017.9.3.040-046.Paronikyan R.G. Novel pyrimidine derivatives with anticonvulsant and psychotropic effects. Epilepsia i paroksizmalʹnye sostoania / Epilepsy and Paroxysmal Conditions. 2017; 9 (3): 40–6 (in Russ.). https://doi.org/10.17749/2077-8333.2017.9.3.040-046.Пароникян Р.Г., Авагян М.Н., Арутюнян А.А. и др. Экспериментальное изучение противосудорожных и психотропных свойств пуфемида, пиратидина и соединения N3212 в сравнении с известными противоэпилептическими препаратами. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2019; 11 (3): 244–54. https://doi.org/10.17749/2077-8333.2019.11.3.244-254.Paronikyan R.G., Avagyan M.N., Harutyunyan A.A., et al. Experimental study of the anticonvulsant and psychotropic activities of pufemid, pyrathidine, and compound N3212 as compared with reference antiepileptic drugs. Epilepsia i paroksizmalʹnye sostoania / Epilepsy and Paroxysmal Conditions. 2019; 11 (3): 244–54 (in Russ.). https://doi.org/10.17749/2077-8333.2019.11.3.244-254.Treiman D.M. GABAergic mechanisms in epilepsy. Epilepsia. 2001; 42 (Suppl. 3): 8–12. https://doi.org/10.1046/j.1528-1157.2001.042suppl.3008.x.Treiman D.M. GABAergic mechanisms in epilepsy. Epilepsia. 2001; 42 (Suppl. 3): 8–12. https://doi.org/10.1046/j.1528-1157.2001.042suppl.3008.x.Svob Strac D., Pivac N., Smolders I.J., et al. Monoaminergic mechanisms in epilepsy may offer innovative therapeutic opportunity for monoaminergic multi-target drugs. Front Neurosci. 2016; 10: 492. https://doi.org/10.3389/fnins.2016.00492.Svob Strac D., Pivac N., Smolders I.J., et al. Monoaminergic mechanisms in epilepsy may offer innovative therapeutic opportunity for monoaminergic multi-target drugs. Front Neurosci. 2016; 10: 492. https://doi.org/10.3389/fnins.2016.00492.Vogel H.G. Psychotropic and neurotropic activity. In: Vogel H.G. (Ed.) Drug discovery and evaluation: pharmacological assays. 3rd ed. Springer; 2008: 565–876.Vogel H.G. Psychotropic and neurotropic activity. In: Vogel H.G. (Ed.) Drug discovery and evaluation: pharmacological assays. 3rd ed. Springer; 2008: 565–876.Бунятян Н.Д., Васильев А.Н., Верстакова О.Л. и др. (ред.) Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К; 2012; 235–50.Bunyatyan N.D., Vasilyev A.N., Verstakova O.L., et al. (Eds.) Guidelines for conducting preclinical studies of medicines. Мoscow: Grif & К; 2012; 235–50 (in Russ.).Purpura D.P., Penry J.K. Experimental models of epilepsy – a manual for the laboratory worker. 1st ed. New-York: Raven Press; 1972: 615 pp.Purpura D.P., Penry J.K. Experimental models of epilepsy – a manual for the laboratory worker. 1st ed. New-York: Raven Press; 1972: 615 pp.Yuen E., Trocóniz I. Can pentylenetetrazole and maximal electroshock rodent seizure models quantitatively predict antiepileptic efficacy in humans? Seizure. 2015; 24: 21–7. https://doi.org/10.1016/j.seizure.2014.11.006.Yuen E., Trocóniz I. Can pentylenetetrazole and maximal electroshock rodent seizure models quantitatively predict antiepileptic efficacy in humans? Seizure. 2015; 24: 21–7. https://doi.org/10.1016/j.seizure.2014.11.006.File S.E. Factors controlling measures of anxiety and responses to novelty in the mouse. Behav Brain Res. 2001; 125 (1-2): 151–7. https://doi.org/10.1016/s0166-4328(01)00292-3.File S.E. Factors controlling measures of anxiety and responses to novelty in the mouse. Behav Brain Res. 2001; 125 (1-2): 151–7. https://doi.org/10.1016/s0166-4328(01)00292-3.Crawley J.N. Neuropharmacologic specificity of a simple animal model for the behavioral actions of benzodiazepines. Pharmacol Biochem Behav. 1981; 15 (5): 695–9. https://doi.org/10.1016/0091-3057(81)90007-1.Crawley J.N. Neuropharmacologic specificity of a simple animalmodel for the behavioral actions of benzodiazepines. Pharmacol Biochem Behav. 1981; 15 (5): 695–9. https://doi.org/10.1016/0091-3057(81)90007-1.Stanford S.C. The open field test: reinventing the wheel. J Psycopharmacol. 2007; 21 (2): 134–5. https://doi.org/10.1177/0269881107073199.Stanford S.C. The open field test: reinventing the wheel. J Psycopharmacol. 2007; 21 (2): 134–5. https://doi.org/10.1177/0269881107073199.Pelow S., File S.E. Anxiolytic and anxiogenic drug effects on exploratory activity in an elevated plus-maze: a novel test of anxiety in the rat. Pharmacol Biochem Behav. 1986; 24 (3): 525–9. https://doi.org/10.1016/0091-3057(86)90552-6.Pelow S., File S.E. Anxiolytic and anxiogenic drug effects on exploratory activity in an elevated plus-maze: a novel test of anxiety in the rat. Pharmacol Biochem Behav. 1986; 24 (3): 525–9. https://doi.org/10.1016/0091-3057(86)90552-6.Dunham N.W., Miya T.S. A note on a simple apparatus for detecting neurological deficitin rats and mice. J Am Pharm Assoc. 1957; 46 (3): 208–9. https://doi.org/10.1002/jps.3030460322.Dunham N.W., Miya T.S. A note on a simple apparatus for detecting neurological deficitin rats and mice. J Am Pharm Assoc. 1957; 46 (3): 208–9. https://doi.org/10.1002/jps.3030460322.Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна; 2020: 1216 c.Mashkovsky M.D. Medicinal products. Мoscow: Novaya volna; 2020: 1216 pp. (in Russ.).Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медгиз; 1963: 152 с.Belenky M.L. Elements of quantitative assessment of pharmacological effect. Leningrad: Medgiz; 1963: 152 pp. (in Russ.).Baidya A.T.K., Ghosh K., Amin S.A., et al. In silico modelling, identification of crucial molecular fingerprints, and prediction of new possible substrates of human organic cationic transporters 1 and 2. New J Chem. 2020; 44 (10): 4129–43. https://doi.org/10.1039/C9NJ05825G.Baidya A.T.K., Ghosh K., Amin S.A., et al. In silico modelling, identification of crucial molecular fingerprints, and prediction of new possible substrates of human organic cationic transporters 1 and 2. New J Chem. 2020; 44 (10): 4129–43. https://doi.org/10.1039/C9NJ05825G.Гарбер Д.С., Барби Р.В., Билицки Д.T. и др. Руководство по содержанию и использованию лабораторных животных. 8-е изд. М.: Ирбис; 2017: 304 с.Garber Ja.C., Barbee R.W., Bielitzki J.T., et al. Guide for the care and use of laboratory animals. 8th ed. Washington: The National Academis Press; 2011: 215 pp. URL: https://grants.nih.gov/grants/olaw/guide-for-the-care-and-use-of-laboratory-animals.pdf (accessed 30.10.2023).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.