Аномалии развития коры (АРК) головного мозга включают большую гетерогенную группу расстройств, связанных с формированием головного мозга и развивающихся в пренатальном периоде [1]. К АРК относят дезорганизацию (нарушение структуры) коры, патологическую миграцию нейроцитов, изменения объема мозга (микроэнцефалия или мегалэнцефалия) [2]. Нарушение пролиферации/дифференцировки коры мозга (измененный кортикогенез) может быть генетически детерминированным или возникать в результате экзогенного воздействия.

В последние десятилетия достигнуты значительные успехи в понимании генетических и морфологических процессов, лежащих в основе АРК [3][4]. Среди экзогенных причин выделяют инфекционные, токсические, метаболические и сосудистые факторы [1][2]. Тем не менее во многих случаях причина АРК остается невыясненной.

Данные о частоте встречаемости АРК варьируются в зависимости от возрастной группы и географической локализации исследования. По оценкам в глобальном масштабе, уровень распространенности патологии составляет примерно 1 случай на 2,5 тыс. населения [4].

Клинические проявления АРК в виде неврологических, когнитивных, поведенческих, психических нарушений чаще возникают в детском и раннем взрослом возрасте [2]. Их выраженность зависит от типа корковых мальформаций и вовлечения проводящих путей. АРК могут быть случайной находкой при магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга и причиной развития эпилепсии, устойчивой к медикаментозной терапии [5–7]. Диагностика АРК существенно упрощается при использовании клинического, нейровизуализационного с высоким разрешением и генетического исследований [5].

Как отмечается в литературе, при взятии материала для гистологического анализа в случаях хирургического лечения эпилептогенных АРК необходимо ориентироваться на клиническую картину заболевания, данные электрофизиологических и нейровизуализационных исследований [1].

К общим микроскопическим характеристикам АКР относятся1: ламинарная и столбчатая дезорганизация коры, нечеткость границы серого и белого вещества, нарушение миелинизации проводящих путей, глиоз, гетеротопия нейроцитов, волокна Розенталя, баллонные клетки, гигантские нейроциты, незрелые нейроциты, дисморфоз.

Современные классификации АРК отражают основные патологические процессы, приводящие к их возникновению.

Открытие генов, белков и сигнальных путей, участвующих в развитии коры мозга, углубило понимание патогенеза АРК [1]. Показано, что мутации в одном гене могут ассоциироваться с различными типами АРК, а изменения в разных генах, контролирующих один путь, – вызывать один тип АРК [8][9]. Но, несмотря на полученные данные, некоторые вопросы, касающиеся определений и классификации АРК, остаются неуточненными.

Первая классификация, основанная на нейровизуализации и кортикогенезе, была предложена A.J. Barkovich et al. в 1996 г. [10] и затем неоднократно обновлялась в последующие годы [11][12]. Последняя версия 2012 г. [2] поддерживает концепцию о нарушениях, возникаю- щих на разных стадиях развития коры мозга (табл. 1). АРК подразделяются на три группы: мальформации в связи с патологической нейроцитарной и глиальной пролиферацией и/или апоптозом, мальформации в связи с патологической миграцией и мальформации в связи с патологической организацией коры головного мозга. Получил признание тот факт, что различные стадии кортикогенеза взаимосвязаны и накладываются одна на другую [2]. Кроме того, следует учитывать, что процессы, нарушающие формирование коры головного мозга, могут происходить как в разное время и различных областях головного мозга, так и одновременно [2][9].

Пролиферация нейроцитов в конечном мозге плода происходит в период от 5–6-й до 22–25-й недель беременности [13]. Во время стадии пролиферации и апоптоза пирамидные нейроциты и глиальные предшественники образуются из нейроэпителиальных клеток в областях, прилегающих к боковым желудочкам мозга. Базальные и апикальные отростки глиоцитов функционируют как радиальный каркас для миграции нейронов от эпендимы боковых желудочков до мягкой мозговой оболочки [13].

В случае пониженной пролиферации или усиленного апоптоза нейроцитов развивается микроцефалия, в случае повышенной пролиферации или замедленного апоптоза – мегалэнцефалия [1]. При дисгенезии возникают дисморфические нейроциты, характерные для фокальной корковой дисплазии (ФКД) II типа и мегалэнцефалии. Показано, что эти состояния являются следствием мутаций в генах белков метаболического пути mTOR [1].

Миграция нейроцитов начинается на 5–6-й неделях внутриутробного периода, достигает пика между 3-м и 5-м месяцами и завершается на 30–35-й неделях беременности (миграция нейроцитов в мозжечке продолжается до середины второго года жизни) [13]. Миграция нейроцитов к поверхности мозга осуществляется несколькими способами. Наиболее распространена радиальная миграция. Несколько генов путем локальной выработки факторов роста регулируют транспорт созревающих нейроцитов в кору мозга [14]. Вторым способом миграции является тангенциальный [15]. Нарушение миграции нейронов может быть в виде слишком раннего или слишком позднего ее прекращения. Нарушение миграции нейроцитов возникает при дефектах в эпендиме боковых желудочков мозга [16] и приводит к перивентрикулярной узловой гетеротопии. Прерывание миграции нейроцитов обусловлено нарушением функционирования сигнального молекулярного аппарата (тубулины, белки микротрубочек, актины), необходимого для перемещения нейронов из субэпендимальной области в кору мозга [17]. Мутации в генах, контролирующих эти процессы, приводят к АРК, включая лиссэнцефалию, микроцефалию с лиссэнцефалией и дисгирию [17]. Напротив, чрезмерная миграция нейроцитов в лептоменинкс связана с дефектами пиальной поверхности мозга и приводит к полимикрогирии и мальформации по типу булыжной мостовой [18].

Конечный этап формирования коры, называемый постмиграционным развитием, с участием пирамидных и промежуточных нейроцитов характеризуется аксоно-, дендрито- и синаптогенезом [19][20]. Эти процессы тесно связаны с образованием извилин и борозд мозга [19]. Большинство постмиграционных процессов выходит за рамки внутриутробного периода развития плода [19]. К изолированным нарушениям постмиграционного развития относят вторичную микроцефалию, ФКД I типа и некоторые формы дисгирии [2].

При АРК могут вовлекаться ограниченная область коры мозга (ФКД), несколько долей мозга (квадрантная дисплазия), полушарие мозга (гемимегалэнцефалия).

В обзоре рассмотрены различные формы АКР, при которых пациенты с легкими или умеренными неврологическими и когнитивными нарушениями обращаются к врачу по причине возникновения эпилептических приступов.

Гетеротопии – это АРК, возникающие вследствие нарушенной миграции нейроцитов [5][21]. При данном виде патологии наблюдается атипичная локализация группы нейроцитов в белом веществе или вдоль стенок боковых желудочков мозга [5][21]. Гетеротопии проявляются конгломератами серого вещества и характеризуются изоинтенсивным сигналом во всех режимах МРТ [22]. Гетеротопические очаги серого вещества не накапливают контрастное вещество и не содержат кальцификатов [23].

В зависимости от локализации выделяют перивентрикулярные (субэпендимальные), субкортикальные, лептоменингеальные (маргинальные) гетеротопии серого вещества [2][11]. Если гетеротопия представлена в виде скопления нейроцитов, то она определяется как узловая, если в виде полос серого вещества вдоль стенок боковых желудочков – как ламинарная [5][24].

Перивентрикулярная гетеротопия является наиболее распространенным типом гетеротопий и чаще всего представлена скоплением серого вещества в виде узлов, выстилающих стенку бокового желудочка. Картина гетеротопии зависит от количества, локализации, величины и формы узлов [1]. Число узлов может варьироваться от одного до нескольких, они могут располагаться изолированно или сливаться.

Распространенной является форма диффузной перивентрикулярной узловой гетеротопии, возникающей вследствие мутаций в X-сцепленном гене филамина А (FLNA) [25]. Эта форма описана преимущественно у женщин. Течение заболевания у мужчин более вариабельно. Когнитивные нарушения у мужчин встречаются чаще, чем у женщин [26]. Описана редкая аутосомно-рецессивная форма, ассоциированная с врожденной микроцефалией и двусторонней перивентрикулярной узловой гетеротопией [27]. У детей отмечены выраженные нарушения в развитии.

Другие генетические формы перивентрикулярной узловой гетеротопии ассоциированы с хромосомами 5p15, 5q14.3, 6p25, 6q27 и 7q1123 [28–32]. Однако предполагаемый ген, являющийся причиной гетеротопии, идентифицирован только для формы, связанной с хромосомой 6q27 [33]. Гены ARFGEF2 и FLNA, ассоциированные с перивентрикулярной узловой гетеротопией, регулируют связывание актина, транспортировку везикул, адгезию клеток и функцию радиальных глиальных клеток [27, 34]. Мутации этих генов вызывают аномалии эпендимы – эпителия, выстилающего стенки желудочков мозга [35].

У пациентов с классической Х-сцепленной формой гетеротопии в большинстве случаев выявляют билатеральную сливающуюся перивентрикулярную узловую гетеротопию, которая не затрагивает височные рога боковых желудочков мозга. При этом может наблюдаться гипоплазия червя мозжечка [25].

У пациентов с аутосомно-рецессивной билатеральной перивентрикулярной узловой гетеротопией обнаруживают тяжелую врожденную микроцефалию и истонченную кору мозга с аномальными извилинами [27].

Перивентрикулярная узловая гетеротопия при синдроме поражения задних отделов полушарий мозга ограничена треугольниками в области височных и затылочных рогов боковых желудочков и ассоциируется с полимикрогирией, гипоплазией гиппокампа и мозжечка или гидроцефалией [36].

В редких случаях перивентрикулярная гетеротопия может проявляться в виде толстых полос серого вещества вдоль стенок боковых желудочков (ламинарная гетеротопия) [37].

Подкорковая гетеротопия характеризуется скоплением нейронов в белом веществе полушарий большого мозга. В ряде случаев гетеротопированные нейроциты распространяются от стенки бокового желудочка к коре мозга. «Трансмантийная» гетеротопия представляет собой тонкие полосы серого вещества, состоящие из колоннообразных кластеров нейроцитов или скоплений их по типу объемных образований, имеющих вид криволинейных закрученных узоров [2]. Она иногда захватывает всю долю мозга и при нейровизуализации наблюдается феномен двойной доли мозга [2].

Выделена особая форма подкорковой гетеротопии, которая характеризуется возникновением гигантских извилистых полос серого вещества, симметрично охватывающих оба полушария мозга, и ассоциируется с агенезией мозолистого тела и диффузной полимикрогирией. Для описания этой формы был предложен термин «лентовидная гетеротопия серого вещества мозга». При расположении гетеротопированных нейронов в субкортикальных и глубоких отделах мозга создается иллюзия двойной коры [38][39]. На МРТ-изображениях визуализируются лентовидные полосы серого вещества, проходящие параллельно боковому желудочку и отделенные от коры и третьего желудочка мозга слоями белого вещества [40].

Показано, что подкорковые гетеротопии могут вызываться мутациями в гене DCX (табл. 2) [41]. В этих случаях они наблюдаются у женщин, т.к. ген локализуется на Х-хромосоме. У мужчин с мутациями в гене DCX развивается лиссэнцефалия [42].

Клиническая картина у пациентов варьируется в зависимости от типа гетеротопии и генетического синдрома [3]. У 80–90% больных с перивентрикулярной узловой и подкорковой гетеротопиями наблюдается эпилепсия [5]. При подкорковой ламинарной гетеротопии регистрируются резко выраженные неврологические и когнитивные нарушения. Эпилепсия возникает у 50% пациентов с синдромом двойной коры [43][44].

Эпилепсия при гетеротопиях может дебютировать в любом возрасте (как у детей, так и у взрослых). Данные об эффективности медикаментозной терапии противоречивы. Встречаются как поддающиеся лечению, так и фармакорезистентные формы [25].

Установление локализации эпилептогенной области представляет большие трудности в связи с образованием эпилептогенных сетей [45]. Гетеротопические области, выявляемые при иктальной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, служат одной из наиболее частых причин рефрактерных эпилепсий [46]. Исследования с помощью глубинных электродов показали, что эпилептическая активность может регистрироваться как в области гетеротопии и коре мозга [45], так и лишь в узле гетеротопии [47]. При гетеротопиях серого вещества, распространяющихся на обширные области, в случаях микроцефалии и других АРК вероятность возникновения когнитивных, неврологических и психических нарушений возрастает в значительной степени.

Гистопатологическая классификация ФКД Международной Противоэпилептической Лиги (англ. International League Against Epilepsy, ILAE) 2022 г. представлена в таблице 3 [48].

Под ФКД I типа понимают патологические изменения гистологической структуры новой коры, возникающие в результате нарушений ее развития. ФКД Iа характеризуется множеством микроколонок, а также наличием гетеротопированных нейроцитов с локализацией в белом веществе и инвазией U-волокон [49][50]. Обе характеристики могут быть обнаружены с помощью методов иммуногистохимии: микроколоны – с помощью антител к NeuN, гетеротопированные нейроны – с помощью MAP2 [51]. ФКД Ib представлена аномальной организацией шести гистологических слоев коры, поэтому данный вариант называют нарушением горизонтальной архитектоники. ФКД Ic сочетает в себе признаки нарушений горизонтальной и вертикальной организации [48].

ФКД II типа наиболее часто встречается у пациентов, перенесших хирургическое лечение эпилепсии, и составляет около 9% всех случаев ФКД, причем в 51% случаев аномалия локализуется в лобной доле [52]. Основная характеристика ФКД II – наличие видоизмененных гигантских нейронов (дисморфических нейронов), значительно более крупных, чем пирамидные клетки. Глиальные клетки в структуре аномалии также увеличены, однако этот признак не является необходимым для диагностики. Специфический признак ФКД IIb и отличие ее от ФКД IIa – наличие клеток, подвергшихся баллонной дистрофии, которые одновременно экспрессируют нейрональные и глиальные белки. Баллонные клетки часто окружают область, в которой сгруппированы дисморфические нейроциты. При этом дисморфические нейроциты являются источником патологической активности, а баллонные клетки – нет. ФКД II типа также характеризуется дезорганизацией шести слоев коры, причем клетки области аномалии расположены менее плотно [51]. В 60% случаев ФКД II типа ассоциирована с соматической мутацией в генах белков метаболического пути mTOR, наиболее часто в гене MTOR при ФКД IIb [53]. Герминальные мутации с потерей функции описаны в основном при ФКД IIa, причем характерен феномен двойного удара: сочетание герминальной мутации с внезапно возникшей соматической приводит к потере защитной функции гетерозиготного аллеля и проявлению патологического признака [54–56].

ФКД III типа представляет собой патологическую организацию неокортекса в сочетании с другими эпилептогенными структурными нарушениями: гиппокампальным склерозом (ФКД IIIа), опухолью головного мозга (ФКД IIIb), сосудистой мальформацией (ФКД IIIc), ишемическими, геморрагическими или воспалительными изменениями, возникшими в раннем возрасте (ФКД IIId). При ФКД IIIа у пациентов со склерозом гиппокампа определяется утрата нейронов 2-го и 3-го слоев коры [57]. Диагностика ФКД IIIb является редкой и требует иммуногистохимической верификации с целью исключения инфильтрации неокортекса глионейрональной опухолью [58][59]. При ФКД IIIc часто обнаруживают сочетание изменений горизонтальной и вертикальной организации коры (синдром Стерджа–Вебера) [60][61]. ФКД IIId, при которой утрачивается 4-й слой коры, обнаруживается преимущественно у мальчиков с перинатальным гипоксическим поражением затылочной доли [62].

Малые мальформации развития коры мозга (англ. mild cortical developmental malformation, mCDM) микроскопически характеризуются расположением гетеротопированных нейроцитов в белом веществе при отсутствии других значимых изменений. При mMCD количество нейронов в 1 мм2 обычно составляет более 30, в противном случае аномалия не является mCDM, что было подтверждено в экспериментах с автоматическим подсчетом NeuN-позитивных нейронов [63].

Кроме того, mCDM с гиперплазией олигодендроглии (англ. mild malformation of cortical development with oligodendroglial hyperplasia in epilapsy, MOGHE) характеризуются также увеличением количества олигодендроглиоцитов, которое составляет более 2200 клеток на 1 мм2 [64][65]. Примерно 45–100% пациентов с MOGHE имеют соматическую мутацию в гене SLC35A2 [66][67]. Показано, что клетки мозговой ткани с этой мутацией отличаются патологическим паттерном гликозилирования [68].

Термин «отсутствие определенного типа ФКД в образце» рекомендуется использовать в случаях, если изменения архитектоники ткани гистологического образца не соответствуют характеристикам полей Бродмана и критериям одного из типов ФКД (для исключения ФКД необходимо проведение окрашивания на NeuN и MAP2) [48].

Для выявления герминальных и соматических мутаций у пациентов с ФКД рекомендуется применение методов ДНК-диагностики. Было выявлено девять генов, мутации в которых приводят к формированию канонической ФКД II типа: AKT3, DEPDC5, MTOR, NPLR2, NPLR3, PIK3CA, RHEB, TSC1 и TSC2. Ген SLC35A2 рекомендуется проанализировать с целью дифференциальной диагностики MOGHE и ФКД Iа [48][66][67]. При описании результатов генетического исследования должны быть указаны значение мутации (усиление или ослабление функции продукта гена), ее локализация, тип биоматериала и методика [48].

МРТ представляет собой важный этап диагностики при обследовании пациентов с фокальной эпилепсией и подозрением на ФКД [69][70]. Так, например, «трансмантийная гетеротопия» является патогномоничным признаком ФКД IIb. Иногда именно этот признак позволяет обнаружить ФКД дна борозды, что впоследствии подтверждается с помощью гистологического исследования [69].

Схема интегральной, в т.ч. поэтапной, диагностики ФКД представлена в таблице 4 [48].

Эпилепсия является одним из частых проявлений при АРК, течение которой зависит от типа корковой мальформации и вовлечения нейронных сетей. Современная классификация АКР отражает нейровизуа- лизационные и гистопатологические изменения, молекулярные и генетические нарушения. Достижения в области методов генетического секвенирования позволят в будущем выявить генетические причины большинства случаев АРК. Полученные результаты могут изменить стратегии диагностики и лечения пациентов с данной патологией.

1 https://meduniver.com/Medical/neiroxirurgia/poroki_razvitia_kori_kak_prichina_epilepsii.html.