По данным Всемирной организации здравоохранения, эпилепсией страдают более 50 млн человек во всем мире, ежегодно выявляется порядка 5 млн новых случаев, что делает это заболевание одним из наиболее распространенных [1] и приводит к серьезному финансовому обременению для государств. Ощутимые экономические последствия обусловлены потребностью пациентов в медицинской помощи, снижением работоспособности и производительности труда, поскольку на эпилепсию приходится более 0,5–0,7% глобального бремени болезней. Этот показатель сочетает в себе потенциальную вероятность преждевременной смерти, а также годы жизни в состоянии неполноценного здоровья на определенный момент времени [1][2].

Кроме социоэкономического значения эпилепсия отражается на каждом отдельном пациенте и несет в себе потенциальные трудности в социальных взаимоотношениях, трудоустройстве, возможности жить независимо, а также оказывает влияние на психические и физические аспекты здоровья человека [3–5]. Многие специалисты, занимающиеся проблемой эпилепсии, отмечают, что в значительной степени меняется качество жизни (КЖ) пациентов, страдающих этим заболеванием [3][5].

Лечение эпилепсии направлено как на улучшение КЖ, так и на снижение общего показателя смертности, поскольку только риск внезапной преждевременной смерти при эпилепсии составляет 1,16 случая на 1000 человек [6], что выше общепопуляционных значений примерно в 3 раза [7].

По наблюдениям Международной Противоэпилептической Лиги (МПЭЛ; англ. International League Against Epilepsy, ILAE), вероятность ответа на лекарственную терапию у пациента с впервые выявленной эпилепсией при назначении первого адекватно подобранного противосудорожного препарата составила 49,5%, второго – 36%, совокупная эффективность всех последующих препаратов не превышает 12,5–22,2% [8]. В случае неэффективности консервативной терапии у больных фокальной фармакорезистентной эпилепсией (ФРЭ) рекомендуется рассмотреть возможность хирургического лечения, поскольку вероятность отсутствия приступов после операции в 2,5 раза выше, чем на фоне приема противосудорожных препаратов [9].

Основной целью хирургии эпилепсии является либо избавление пациента от приступов, либо снижение их количества и интенсивности. При планировании оперативного лечения особое значение имеет минимизация потенциальных хирургических осложнений и прогнозируемого неврологического дефицита, возникновение которых также влияет на КЖ [10]. На сегодняшний день эффективность хирургических вмешательств при эпилепсии оценивается достаточно высоко: от 34% до 85% пациентов могут быть полностью избавлены от эпилептических приступов [10–12].

Учитывая высокую эффективность хирургии, в большинстве работ на эту тему уделяют внимание больным с благоприятными исходами. Такой подход, вероятно, обоснован необходимостью формирования критериев отбора пациентов – кандидатов для хирургического лечения и понимания концепций их дообследования. В настоящее время остаются актуальными поиск вероятных предикторов неблагоприятных исходов и анализ КЖ пациентов, попытки помочь которым хирургически приводят лишь к частичному избавлению от беспокоящих пароксизмов.

Цель – многофакторная оценка параметров болезни в группе пациентов с фокальной ФРЭ, у которых не удалось достичь контроля над приступами после хирургического лечения (исходы классов II–IV по шкале Engel), и выявление среди них потенциальных предикторов КЖ.

В одноцентровое ретроспективное наблюдательное исследование включены пациенты с рецидивом эпилептических приступов после хирургического лечения эпилепсии. В ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» с марта 2016 г. по июнь 2022 г. больным фокальной ФРЭ было проведено 340 операций, 34 (10%) из них – по установке стимулятора блуждающего нерва (англ. vagus nerve stimulator, VNS) ввиду отсутствия показаний к резективной хирургии.

Критериями включения в исследование являлись:

– установленный диагноз фокальной симптоматической эпилепсии (G40.1, G40.2 по Международной классификации болезней 10-го пересмотра);

– возраст 18 лет и более;

– предоперационное обследование и резективная операция по лечению эпилепсии;

– отслеженный катамнез 2 года и более;

– рецидив эпилептических приступов после операции;

– подписанное информированное согласие.

Критерием невключения в исследование было достижение пациентом исхода Engel I после рецидива эпилептических приступов в послеоперационном периоде (например, в результате подбора лекарственной терапии).

Критерии исключения:

– выявление отсутствия ремиссии после хирургического лечения ФРЭ на фоне самостоятельной отмены пациентом противосудорожных препаратов без контроля врача либо других действий, потенциально препятствующих достижению ремиссии (например, употребления алкоголя);

– выявление при контрольном послеоперационном обследовании сохраняющихся пароксизмов психогенного неэпилептического характера;

– отказ от участия в исследовании.

Перед операцией всем пациентам было проведено подробное обследование, включавшее неврологический осмотр, многосуточный электроэнцефалографический (ЭЭГ) видеомониторинг с регистрацией типичных эпилептических приступов на оборудовании XLTEK (Natus, Канада), Brain Quick (Micromed, Италия), EB-neuro (Galileo, Италия), магнитно-резонансная томография головного мозга по эпилептологическому протоколу на аппарате мощностью 3 Тл (Siemens, Германия).

Части пациентов в случае невозможности определения точной локализации зоны эпилептогенеза на основании стандартных методов проводили дообследования: позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с 18F-фтордезоксиглюкозой, однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ) по протоколу SISCOM (англ. subtraction ictal SPECT co-registered to MRI) (GE Healthcare, США), продолженный инвазивный видео-ЭЭГ-мониторинг с установкой глубинных электродов (XLTEK, Brain Quick, EB-neuro).

Решение о хирургическом вмешательстве принимали на основании заключения мультидисциплинарного консилиума в составе неврологов, эпилептологов, нейрохирургов, нейрорадиологов.

При вовлечении в эпилептогенный процесс одной доли головного мозга операцией выбора являлась лобэктомия. Тейлорированные резекции проводили в случае точной локализации эпилептогенного субстрата по данным нейровизуализационных и нейрофизиологических методов обследования, причем в части случаев эпилептогенные субстраты локализовались в пределах более чем одной доли головного мозга. Кроме того, были проведены более обширные операции, такие как височная лобэктомия в сочетании с тейлорированной резекцией на другой доле в пределах одного полушария и дисконнективные операции, в т.ч. заднеквадрантные дисконнекции и гемисферотомия.

При оперативных вмешательствах в зонах функциональной значимости проводилось интраоперационное картирование этих зон. Риск развития неврологического дефицита обсуждался с каждым пациентом заранее в случае оперативного вмешательства вблизи функциональных зон.

Послеоперационную оценку проводили через 6 и 12 мес после вмешательства и в дальнейшем ежегодно на основании контрольных госпитализаций пациентов и посредством телефонного опроса, включавшего стандартные вопросы об общем состоянии, частоте и тяжести приступов, принимаемой противосудорожной терапии.

Исходы хирургического лечения оценивали по шкале Engel [13]. Если после операции у пациента прекратились инвалидизирующие эпилептические приступы, снижающие трудоспособность, исход хирургического лечения относили к классу Engel I, в случае сохранения редких инвалидизирующих приступов – к классу Engel II. Если инвалидизирующие приступы сохранились, но в течении заболевания наступило существенное улучшение (снизилась частота приступов), исход лечения относили к классу Engel III, а при отсутствии существенного улучшения после хирургического лечения – к классу Engel IV.

Поскольку общепринятые шкалы оценки исходов не всегда могут быть интерпретированы однозначно, а предметом исследования была группа пациентов с рецидивом приступов после вмешательства, частоту приступов до и после операции оценивали в процентном соотношении по следующему принципу: I класс – учащение приступов, II класс – отсутствие изменений в частоте приступов, III, IV и V классы – сокращение количества приступов на 25–50%, 50–75% и более 75% соответственно.

Оценку неврологического дефицита проводили на основании осмотра и анализа неврологического статуса.

Данные внутри группы пациентов с исходами хирургического лечения Engel II–IV представлены как частота встречаемости с процентными значениями. Возможную связь выбранных параметров течения заболевания и периоперационного периода с КЖ оценивали с помощью критерия χ2 для качественных переменных. Для оценки влияния этих параметров на КЖ после операции применяли метод биноминальной логистической регрессии. Зависимой переменной выступала субъективная оценка пациентом своего КЖ после операции (стало лучше / не стало лучше). Для анализа данных использовали программу jamovi (version 2.3, The jamovi project, Австралия). Значение порогового уровня статистической значимости (p) составляло <0,05.

Катамнез после резекции эпилептогенной зоны 2 года и более удалось отследить у 264 (77,6%) больных. Медиана катамнеза составила 41,8 мес (от 12 до 81 мес). Из 264 больных у 197 (74,62%) отмечен исход Engel I, у 67 (25,38%) – рецидив приступов (исходы Engel II–IV) (рис. 1). Три пациента были оперированы дважды, и при оценке данных учитывался исход второй операции, т.к. все повторные вмешательства проводились до достижения годового катамнеза.

С целью оценки факторов, вероятно, влияющих на исход и КЖ, проведен анализ группы пациентов с исходами Engel II–IV (n=67) по следующим критериям (табл. 1):

– частота (в процентном соотношении по сравнению с исходной до операции) и тяжесть (на основании оценки длительности и/или выраженности постприступных проявлений) приступов;

– доминантность полушария, на котором выполнена операция;

– тип приступов до операции (наличие изолированно фокальных или сочетание фокальных и билатеральных тонико-клонических);

– наличие неврологического дефицита (без учета гемианопсии при заднеквадрантной и полушарной дисконнекциях, а также при височной лобэктомии, т.к. это является ожидаемым последствием таких операций);

– морфология эпилептогенного субстрата;

– область оперативного вмешательства;

– объем резекции;

– длительность болезни.

Некоторым пациентам для определения эпилептогенной зоны потребовались дополнительные обследования: в 5 (7,5%) случаях – ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой, в 5 (7,5%) – ОФЭКТ по протоколу SISCOM, в 18 (26,9%) – продолженный инвазивный видео-ЭЭГ-мониторинг с установкой глубинных электродов.

Соответствие полученных данных относительно частоты приступов после операции и субъективной оценки пациентами своего состояния подтверждается тем, что больные, у которых частота приступов после операции не изменилась, оценили свое состояние как «не стало лучше» в 100% случаев (n=13), а также все пациенты, у которых приступы после операции участились (n=3), оценили свое состояние как «стало хуже», большинство пациентов, у которых приступы сократились более чем на 75% (n=30; 85,7%), оценили свое состояние как «стало лучше» (табл. 2).

Количество пациентов, оперированных на доминантном (n=34; 50,7%) и субдоминантном (n=33; 49,3%) полушариях, соизмеримо, а также не отмечено значимой корреляции в субъективной оценке своего состояния больными в зависимости от доминантности полушария (табл. 3).

Также примерно в равных соотношениях пациенты оценивали свое состояние как «стало лучше» и «не стало лучше» в случае наличия только фокальных приступов либо сочетания фокальных и билатеральных тонико-клонических приступов до операции (табл. 4).

В группе с негативными исходами оперативного лечения ФРЭ преобладали пациенты с наличием как фокальных, так и билатеральных тонико-клонических приступов в анамнезе (73,1%). Более половины (53%) из них отмечали значительное сокращение количества приступов (75% и более), однако у большинства (61,2%) сохранялись и фокальные, и билатеральные тонико-клонические приступы (клинически они остались такими же, как до операции), а у 38,8% приступы субъективно стали легче (билатеральные тонико-клонические приступы сократились или редуцировались). Больные, отмечавшие до операции исключительно фокальные эпилептические приступы, сообщали о сокращении их количества на 75% и более в 50% случаев, и 66,7% пациентов отметили, что приступы «стали легче», т.е. сократилась их длительность и/или выраженность постприступных проявлений (табл. 5).

Пациенты без неврологического дефицита после хирургического лечения эпилепсии оценивали свое КЖ позитивно и негативно примерно в одинаковом соотношении. Несмотря на то что неврологический дефицит, приобретенный в результате хирургического вмешательства на головном мозге, влияет на КЖ, 8,6% больных, отметивших улучшение КЖ после операции, имели стойкий моторный или когнитивный неврологический дефицит (табл. 6).

Среди пациентов с исходами Engel II–IV, оценивших свое КЖ как «с улучшением» и «без улучшения», 18 (51,4%) и 18 (62,2%) соответственно были прооперированы по поводу эпилептогенного очага, локализованного в височной доле. При этом ни один больной после резекции на височной доле (лобэктомии, тейлорированные резекции) не отметил ухудшения КЖ по сравнению с таковым до операции.

Среди больных с экстратемпоральными резекциями 7 (20%) человек отметили улучшение КЖ (2 с резекцией в лобной доле, 4 – в теменной, 1 – в затылочной), 5 (17,1%) – отсутствие улучшения КЖ (3 с резекцией в лобной доле, 1 – в теменной, 1 – в затылочной), и 3 (100%) пациента с ухудшением КЖ ввиду учащения эпилептических приступов также имели экстратемпоральную локализацию эпилептогенного очага.

Следует отметить, что среди пациентов с улучшением КЖ, несмотря на сохраняющиеся эпилептические приступы, 28,6% составляют больные, оперированные по поводу обширных эпилептогенных зон, локализующихся более чем в одной доле головного мозга (обширные тейлорированные резекции, лобэктомии в сочетании с тейлорированной резекцией на другой доле в пределах одного полушария и дисконнективные операции) (табл. 7).

Наиболее часто выявляемыми патоморфологическими субстратами в представленной выборке являлись склероз гиппокампа в 18 (26,9%) случаях, фокальная кортикальная дисплазия (ФКД) 1-го и 2-го типов – в 16 (23,9%), кистозно-глиозные изменения – в 13 (19,4%). Значительно реже встречались ФКД 3-го типа (6 (9%) случаев), энцефалоцеле и полимикрогирия (в каждой группе по 5 (7,4%) случаев), глионейрональные опухоли (4 (6,0%) случая) (см. табл. 1). Склероз гиппокампа и кистозно-глиозные изменения коррелировали с меньшей частотой приступов в катамнезе, а операции по поводу ФКД чаще приводили к неудовлетворительным результатам (табл. 8).

Несмотря на то что все случаи учащения приступов после хирургического лечения эпилепсии отмечались в результате тейлорированной резекции эпилептогенного очага (что, вероятно, связано с отсутствием четких границ эпилептогенной зоны или расположением ее вблизи функциональной зоны), большая часть таких операций (36,8%) привела к сокращению приступов на 75% и более. Кроме того, редукции приступов на 75% и более позволяли добиться тейлорированные резекции в пределах более чем одной доли (например, тейлорированная резекция в теменно-затылочной или теменно-височной области) в 50% случаев, а также височная лобэктомия (53,1%) и височная лобэктомия, совмещенная с тейлорированной резекцией на другой доле головного мозга в пределах одного полушария (60%), и все дисконнективные операции (табл. 9).

У пациентов с меньшей длительностью заболевания чаще наблюдалось сокращение частоты приступов на 75% и более (по 75% процентов в группах с длительностью заболевания менее 5 лет и от 5 до 10 лет). Для остальных классов не наблюдалось зависимости от длительности заболевания (табл. 10).

Расчет критерия χ2 Пирсона для потенциальных предикторов изменения КЖ после хирургического лечения эпилепсии при неполной ремиссии показывает, что статистически значимыми критериями являются частота и тяжесть приступов (p<0,001) (табл. 11). Бо́льшая часть рассмотренных параметров не имеет статистической значимости относительно КЖ после операции у пациентов с ФРЭ (p>0,05).

По данным анализа методом биноминальной логистической регрессии, единственным статистически значимым фактором оказалась частота приступов после операции (p<0,001) (табл. 12).

Сложности анализа исходов хирургического лечения эпилепсии часто связаны с разнообразием отобранных на операцию пациентов, применяемых хирургических техник, длительностью наблюдения. Для оценки частоты приступов после оперативного лечения используется шкала Engel, и большинство исследований свидетельствуют о высокой корреляции КЖ с отсутствием эпилептических приступов после оперативного вмешательства [3][5][10–13]. Хирургия значительно улучшает КЖ пациента в случае, когда он полностью или почти свободен от приступов.

Приведенные в нашей работе данные показывают достаточно высокий уровень позитивной субъективной оценки своего состояния больными, у которых не удалось добиться полной ремиссии приступов (Engel II–IV) посредством хирургического лечения ФРЭ (52,2%), при этом у 59,7% пациентов приступы сократились на 50% и более.

Рецидив эпилептических приступов после хирургического вмешательства связывают с тем, что зоны быстрого распространения приступа, которые не включены в резекцию, приобретают эпилептогенный потенциал. Такой механизм неблагоприятного исхода подразумевает, что причиной резистентности к терапии является скорее распространенная эпилептическая сеть, чем одиночный эпилептический очаг. Понимание, что мы лечим эпилептическую сеть, а не одиночный фокус, может изменить хирургический подход к лечению фокальной эпилепсии, а также подсказать ориентиры при установке глубинных электродов у пациентов, которым необходимо проведение стерео-ЭЭГ [15].

Среди наиболее часто выявляемых факторов, негативно влияющих на исход хирургического лечения, описывают МР-негативность, наличие у пациента генерализованных приступов до операции, необходимость диагностического инвазивного мониторинга [11][15][16] а также многоочаговость, двустороннее вовлечение в эпилептический процесс височных долей и форму эпилепсии, вовлекающую височную долю и участок мозга за пределами височной доли в том же полушарии головного мозга [17]. В некоторых работах не выявляют значимой разницы в эффективности хирургии при височной и экстратемпоральной локализации эпилептогенной зоны, т.к. темпоральная резекция имеет лучшие исходы в первые годы после оперативного лечения, но ее эффективность снижается с годами и процент эффективности сравнивается [18].

В нашей выборке превалировали МР-позитивные пациенты (92,5%), из них у 9 (13,4%) визуализировались изменения с двух сторон. Бо́льшую часть составили операции на височной доле (53,7%), а также резекции, выходящие за пределы одной доли головного мозга, – как тейлорированные, так и дисконнективные операции (23,9%). Учитывая преобладание МР-позитивных случаев, дополнительная предхирургическая диагностика применялась редко, ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой у 7,5% пациентов, ОФЭКТ по протоколу SISCOM – также у 7,5%. Каждое из этих исследований имеет свои особенности и ограничения, что не позволяет применять их в большой доле случаев. Инвазивный видео-ЭЭГ-мониторинг проведен только у 26,9% больных с негативными исходами хирургии. На основании этих данных сложно судить о корреляции необходимости инвазивного мониторинга с исходом операции, однако полученный опыт может говорить в пользу его применения с целью более точной локализации эпилептогенной зоны. Невозможно переоценить эту методику при поиске очага эпилептогенеза при МР-негативных формах фокальной ФРЭ.

Все 3 случая учащения приступов после хирургического лечения отмечались в результате тейлорированной резекции эпилептогенного очага, однако бо́льшая часть таких операций привела к сокращению количества приступов (у 47,3% пациентов оно снизилось более чем на 50%, из них у 36,8% приступы сократились на 75% и более). В целом этот тип операции реже других позволял снизить количество приступов, тогда как височная лобэктомия, сочетание височной лобэктомии с тейлорированной резекцией в пределах одного полушария и дисконнективные операции приводили к редукции приступов на 75% и более у 53,1%, 60% и 100% больных соответственно. В большинстве случаев неуспех тейлорированных резекций связан с отсутствием четких границ эпилептогенной зоны или расположением ее вблизи функционально значимой зоны.

У большинства пациентов нашей выборки (73,1%) в анамнезе имело место сочетание фокальных и билатеральных тонико-клонических приступов, при этом снижение количества и тяжести приступов отмечалось в сопоставимых соотношениях независимо от их характера в анамнезе.

Из морфологических особенностей эпилептогенных субстратов склероз гиппокампа и кистозно-глиозные изменения коррелировали с меньшей частотой приступов в катамнезе после хирургического лечения, а операции по поводу ФКД чаще приводили к неудовлетворительным результатам.

Зачастую пациенты с эпилепсией имеют коморбидные психические проблемы, такие как депрессия, тревожность, постприступные психотические состояния, которые также влияют на КЖ [18], в т.ч. возможно возникновение таких изменений и в результате операции. Несмотря на наличие опросников и шкал для оценки КЖ больных эпилепсией [19], их применение часто затруднено ввиду сложности коммуникации с пациентами с негативным исходом хирургического лечения. Предположительно, это связано с завышенными ожиданиями от операции и желанием избавиться от беспокоящих состояний [13][15], несмотря на подробные объяснения всех потенциальных рисков и возможных осложнений хирургических процедур эпилептологом и нейрохирургом. Доли осложнений хирургического лечения оцениваются как около 7,9% при височной эпилепсии и 8,2% при экстратемпоральной, при этом частота стойкого неврологического дефицита, по данным метаанализа пациентов, прооперированных в период с 2009 по 2019 гг., варьируется в диапазоне 4,1–4,4% [20].

Учитывая резистентность к консервативной терапии у больных, проходящих хирургическое лечение эпилепсии, его влияние на течение заболевания у пациентов с  исходами Engel II–IV в настоящем исследовании можно сравнить с эффективностью VNS: по нашим данным, сокращение количества приступов на 50% и более у 59,7% больных сравнимо с эффективностью VNS-терапии, которую оценивают в 22–74,3% у пациентов со снижением частоты приступов на 50% и более [21–23]. Кроме того, нейростимуляционная терапия имеет ряд побочных эффектов, таких как осиплость голоса, гиперсаливация, кашель, храп, спазмы и болезненность в области шеи [21][23].

Авторы многих работ обращают внимание на внушительную длительность анамнеза эпилепсии у пациентов, впервые направленных на предхирургическую диагностику. В среднем больному назначается нейрохирургическое лечение спустя 20 лет после дебюта эпилептических приступов [24][25], что часто слишком поздно, чтобы обратить психологические, социальные и коморбидные последствия. Средняя длительность заболевания от дебюта до операции в нашей выборке составила 19,9 года (от 3 до 43 лет). Раннее хирургическое вмешательство для правильно отобранных пациентов с фокальной ФРЭ дает больше шансов избежать пожизненной инвалидизации и снижает риск преждевременной смерти [25].

Среди ограничений исследования можно выделить малый размер выборки и оценку пациентов с неблагополучными исходами хирургического лечения в отрыве от общей статистики исходов, что затрудняет статистический анализ представленной когорты. Кроме того, субъективизм работе придает анализ собственной оценки больными своего состояния и рассмотрение бремени приступов в качестве основного параметра, т.к. применение данных специализированных тестов нерелевантно ввиду возможного наличия нейропсихологических отклонений у пациентов с любым исходом хирургического лечения. Также следует отметить, что была использована процентная шкала соотношения количества приступов до и после хирургического лечения, что осложняет сравнение полученных результатов с данными других авторов, однако дает более качественную оценку течения болезни.

Даже в случае неполного успеха хирургия эпилепсии способна сократить количество приступов и улучшить КЖ пациентов, однако вопрос неполной ремиссии по приступам требует дополнительных исследований, анализа рисков, потенциальных осложнений и нежелательных явлений. Единственным фактором, оказывающим значимое влияние на КЖ больных с неполной ремиссией ФРЭ после хирургического лечения, оказалась частота эпилептических приступов после операции.