Мигрень – частая причина головной боли, ее распространенность достигает 21% у женщин и 6% у мужчин, и среди первичных причин цефалгий она уступает по частоте лишь головной боли напряжения [1]. На данный момент общепринятой считается патогенетическая концепция мигрени как периодически возникающего нейрогенного асептического воспаления сосудистой стенки мелких сосудов твердой мозговой оболочки [1][2].

Особое место в исследовании патогенеза мигрени отводится поиску биомолекул, ассоциированных с развитием головной боли при мигрени и другими ее проявлениями. Иногда, как в случае с пептидом, связанным с геном кальцитонина (англ. сalcitonin gene-related peptide, CGRP), выявление такого биологически активного вещества приводит к принципиально новой терапевтической стратегии [2], но чаще повышение уровня тех или иных биомолекул не вносит принципиальных изменений в подходы к терапии. Так, в некоторых исследованиях продемонстрировано, что при приступе мигрени возникает повышение цитокинов, пентраксина-3 и металлопротеиназы-9 [3], что, безусловно, подтверждает концепцию нейрогенного асептического воспаления, но едва ли может привести к принципиально новым терапевтическим подходам.

В этой связи особый интерес представляет изучение таких метаболических изменений при мигрени, выявление и коррекция которых могут быть доступны в широкой клинической практике и, соответственно, успешно внедрены в протоколы оказания медицинской помощи при мигрени. Потенциально таким метаболитом может оказаться гомоцистеин (серосодержащая аминокислота, метаболит метионина). Известно, что гомоцистеин является одним из факторов эндотелиальной дисфункции, а также атерогенеза [4]. Опубликованы данные, свидетельствующие о его повышении при цереброваскулярной патологии и аутоиммунных заболеваниях головного мозга (рассеянный склероз) [5, 6].

В статье представлен случай улучшения течения мигрени у пациентки на фоне коррекции впервые выявленной гипергомоцистеинемии.

Пациентка П. 1987 г.р. обратилась с жалобами на двусторонние головные боли (7–8 баллов по визуально-аналоговой шкале (ВАШ)), которые могли сопровождаться тошнотой, невращательным головокружением на пике головной боли, непостоянным звоном в ушах. Рвоты, фото- и фонофобии не отмечалось.

Цефалгический синдром наблюдался в течение многих лет, ухудшение возникло в течение 3–4 нед – головные боли стали ежедневными, двусторонними, наиболее интенсивно выраженными в утренние часы, сопровождались тошнотой, усиливались при физической нагрузке. Интенсивность болевого синдрома варьировалась от 5 до 8 баллов по ВАШ. Ранее отмечалось ухудшение цефалгического синдрома в ответ на прием эстрогеносодержащих препаратов. На момент осмотра пациентка ежедневно принимала комбинированные анальгетики (ацетилсалициловая кислота + парацетамол + кофеин). Из анамнеза жизни известно об удалении эндометриоидной кисты в 2014 г.

В неврологическом статусе общемозговой, очаговой и менингеальной симптоматики на момент осмотра не выявлено.

С учетом клинико-анамнестических данных сформулирован предварительный диагноз: «Цефалгический синдром смешанного генеза (церебральная венозная дисгемия + головная боль напряжения). Дифференциальный диагноз с трансформированной мигренью».

Пациентке назначено дообследование с целью исключения либо верификации вторичных цефалгий.

По данным магнитно-резонансной томографии головного мозга и магнитно-резонансной венографии (1,5 Тл с контрастным усилением) патологических очагов в головном мозге не обнаружено, асимметрия поперечных и сигмовидных синусов без признаков тромбоза (рис. 1).

По результатам дуплексного исследования брахиоцефальных артерий и транскраниальной допплерографии ультразвуковых признаков патологии сосудов виллизиева круга на момент исследования не выявлено. Индексы, характеризующие периферическое сосудистое сопротивление, в пределах нормы. Непрямолинейность хода позвоночных артерий между поперечными отростками шейных позвонков, очевидно, обусловлена остеохондрозом шейного отдела позвоночника.

В клиническом анализе крови патологических изменений не обнаружено. Коагулограмма без отклонений. Анализ сыворотки крови на гомоцистеин выявил гипергомоцистеинемию (25,35 мкмоль/л). Пациентка была направлена на консультацию гематолога, назначившего дополнительные лабораторные исследования.

В общей коагулограмме отклонений не зарегистрировано: D-димер 110,41 нг/мл, фибриноген 2,91 г/л, протромбиновое время 11,4 с, международное нормализованное отношение 1,05, активированное частичное тромбопластиновое время 23,1 с, тромбиновое время 13,6 с, антитромбин III 105%, волчаночный антикоагулянт 0,73 у.е., протеин С 76% и протеин S 84,5% (что соответствует нормальным значениям). Выявлен дефицит фолиевой кислоты – 2 нг/мл (витамин В12 – 311 пг/мл, что соответствует нормальным значениям).

Проведено исследование на антифосфолипидный синдром: антитела к кардиолипину суммарные – 6,3 ОЕд/мл, антитела к бета-2-гликопротеину I – 12,33 ОЕд/мл, что также соответствует нормальным значениям.

Также выполнено генетическое исследование на выявление дефектов ферментов фолатного цикла: мутаций в генах MTR, MTRR, MTHFR не выявлено.

Пациентка была проконсультирована гастроэнтерологом, установлен диагноз атрофического гастрита.

В качестве средства для купирования головной боли предложен золмитриптан перорально в дозировке 2,5 мг. В процессе динамического наблюдения отмечен положительный эффект приема триптанов на головную боль. Также в связи с формирующимся абузусом проведена терапия дексаметазоном внутривенно на растворе Рингера по схеме: 1-й день – 8 мг, 2-й день – 4 мг, 3-й день – 4 мг.

После этого назначена терапия, направленная на снижение уровня гомоцистеина (препарат ангиовит по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 1 мес), а также венотонизирующий препарат, содержащий комбинацию диосмина и гесперидина. На фоне приема этого препарата частота головной боли сократилась с ежедневной до 10–15 дней в месяц. При контрольном исследовании выявлено снижение уровня гомоцистеина до 7,29 мкмоль/л, что соответствует нормальным значениям.

На основании жалоб, анамнестических и клинических данных, лабораторных и инструментальных исследований установлен окончательный диагноз: «Мигрень без ауры с ежедневными приступами, декомпенсация».

Сопутствующий диагноз: «Церебральная венозная дисгемия, асимметрия внутричерепных синусов. Гипергомоцистеинемия на фоне дефицита фолиевой кислоты».

С целью сокращения частоты приступов пациентке была назначена профилактическая терапия венлафаксином на полгода. В дальнейшем она к врачу не обращалась, при активном телефонном опросе спустя 1 год после первичного обращения выяснилось, что пациентка самостоятельно прекратила терапию через 4 мес в связи с наступлением стойкой ремиссии. Повторного контроля показателей фолиевой кислоты и гомоцистеина не проводилось.

Диагноз мигрени у пациентки установлен в соответствии с международными критериями мигрени [7]:

а) по меньшей мере 5 приступов, отвечающих критериям b–d;

b) продолжительность приступов 4–72 ч (без лечения или при отсутствии эффекта от него);

c) головная боль имеет как минимум две из следующих четырех характеристик: односторонняя локализация, пульсирующий характер, средняя или выраженная интенсивность боли, головная боль усиливается от обычной физической активности или требует прекращения обычной физической активности (например, ходьба или подъем по лестнице);

d) головная боль сопровождается как минимум одним из следующих симптомов: тошнота и/или рвота, фотофобия и фонофобия;

e) головная боль не соответствует в большей степени другому диагнозу по Международной классификации головных болей 3-го пересмотра.

Особенностями представленного клинического случая являются повышение уровня гомоцистеина, а также структурные изменения внутричерепных синусов, способствующие развитию церебральной венозной дисгемии.

Эндотелиальная дисфункция – универсальный и многофакторный патогенетический механизм при многих заболеваниях. Существуют данные о более высокой вероятности развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с мигренью (в особенности мигренью с аурой), что с высокой вероятностью может быть обусловлено именно эндотелиальной дисфункцией. Это подтверждается результатами нескольких исследований: получены данные о более высоком содержании эндотелина-1 у пациентов с мигренью, о повышении во время приступа мигрени фактора активации тромбоцитов и фактора фон Виллебранда [1][3].

Одним из хорошо изученных факторов эндотелиальной дисфункции является гомоцистеин. Сведения о повышении его уровня при мигрени несколько противоречивы. Есть исследования, свидетельствующие об увеличении концентрации гомоцистеина в цереброспинальной жидкости при мигрени по сравнению с группой контроля [8]. Опубликованы данные о более высоких значениях гомоцистеина в плазме крови у пациентов с мигренью с аурой по сравнению с группой контроля [3][9]. Однако другие авторы не выявили статистически значимой взаимосвязи между мигренью и гипергомоцистеинемией [3]. Между тем, если ориентироваться на результаты метаанализов как более достоверные, то в метаанализе, опубликованном в 2020 г. Американским обществом по изучению головной боли (англ. American Headache Society), показана положительная взаимосвязь между гипергомоцистеинемией и мигренью [10]. Примечательно, что в этой же статье приведены данные нескольких независимых исследований, продемонстрировавших, что уровень фолатов в плазме крови ниже у пациентов с мигренью по сравнению со здоровыми добровольцами.

Гипергомоцистеинемия может быть как вторичной (вследствие дефицита фолиевой кислоты или витаминов В12, В6), так и первичной, генетически обусловленной. Идентифицировано несколько генов (преимущественно фолатного цикла), мутации в которых ведут к развитию гипергомоцистеинемии. У нашей пациентки гипергомоцистеинемия оказалась вторичной, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты. Между тем необходимо отметить, что наследственная гипергомоцистеинемия зачастую возникает в результате мутации в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). По некоторым данным, частота такой мутации среди детей, страдающих мигренью, достигает 53,3% [11]. Несколько независимых исследований продемонстрировали, что пациенты с мигренью чаще, чем в популяции, оказывались гомозиготны по аллелю MTHFR С677T (точечная миссенс-мутация) [3]. З.Г. Тадтаева и др. (2021 г.) сделали вывод, что мутации в нескольких генах фолатного цикла (MTHFD1, MTHFR, MTRR, MTR) можно рассматривать как маркеры, ассоциированные с мигренью [11].

Эндотелиальная дисфункция относится к универсальным патогенетическим механизмам при различных патологиях, повышение гомоцистеина – одно из звеньев формирования этого состояния. Накоплены данные, свидетельствующие о более частом выявлении гипергомоцистеинемии у пациентов с мигренью. В отличие от многих других факторов эндотелиальной дисфункции, гипергомоцистеинемия хорошо поддается коррекции с помощью препаратов витаминов группы В. В приведенном клиническом случае отмечено улучшение проявлений мигрени (возврат к приступообразному течению вместо ежедневного) на фоне коррекции гипергомоцистеинемии. Это дает основания предполагать, что выявление и коррекция таких нарушений у пациентов с мигренью могут привести к улучшению течения заболевания, однако требуются дальнейшие исследования на соответствующей выборке пациентов.