Эпилепсия – одно из наиболее распространенных в мире хронических неврологических заболеваний, которым страдает примерно 1% населения. Оно проявляется повторяющимися эпилептическими приступами, вызванными гиперсинхронными разрядами нейронов головного мозга [1]. Примерно у 60% больных эпилепсией развиваются нежелательные явления и осложнения, связанные с приемом антиэпилептических препаратов (АЭП) [2]. Подбор антиэпилептической терапии представляет определенную трудность для врача и зачастую осуществляется методом «проб и ошибок», прежде чем будет достигнут баланс между эффективностью и безопасностью препарата. Это диктует необходимость поиска и изучения генетических маркеров терапевтического ответа, что позволит создать основу для персонализированного подхода к подбору АЭП и уменьшить частоту возникновения побочных эффектов [3].

В обзоре представлены современные данные по исследованию полиморфных вариантов генов, ответственных за фармакокинетику АЭП: гены изоферментов цитохрома P450 CYP2C9 и CYP2C19, а также гена ABCB1, кодирующего белок-транспортер P-гликопротеин.

За последние 20 лет накоплены данные о влиянии полиморфизмов генов ферментов метаболизма на концентрацию препаратов в плазме крови и о риске токсического действия на организм. Наиболее клинически значимыми являются высокополиморфные гены белков I фазы метаболизма: изоферменты цитохрома P450 CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, а также гены ферментов II фазы метаболизма, участвующих в глюкуронировании АЭП – уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансфераз (УДФ-ГТ) UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, UGT2B15.

Существенную роль в фармакокинетике играют эффлюксные зависимые от аденозинтрифосфата (АТФ) транспортеры из суперсемейства ABC, которые влияют на всасывание, распределение и выведение лекарственных средств (ЛС) из организма. Они представляют собой трансмембранные белки, осуществляющие транспорт ксенобиотиков и продуктов метаболизма против градиента концентрации во внеклеточную среду. Среди суперсемейства ABC, включающего 49 белков, наибольшее количество исследований посвящены P-гликопротеину (ген ABCB1), белкам, ассоциированным с множественной лекарственной устойчивостью (англ. multidrug resistance-associated proteins, MRP) (гены ABCC1–9), и белку устойчивости к раку молочной железы (англ. breast cancer resistance protein, BCRP) (ген ABCG2) [4].

Повышенная экспрессия Р-гликопротеина приводит к недостаточной эффективности АЭП вследствие интенсивного выведения из клеток и нарушения их всасывания в желудочно-кишечном тракте [5]. P-гликопротеин локализуется на клеточной мембране энтероцитов, гепатоцитов, эпителиоцитов проксимальных канальцев почек и эндотелиоцитов гематоэнцефалического барьера, а также в лимфоцитах и клетках костного мозга [6].

Актуальные АЭП, которые являются субстратами различных изоформ цитохрома Р450 и белков-транспортеров, представлены в таблице 1 [7–17].

Изофермент цитохрома P450 CYP2C9 участвует в метаболизме 15–20% всех ЛС и обладает наибольшим уровнем экспрессии [18–20]. CYP2C9 метаболизирует бриварацетам, вальпроевую кислоту (ВК), карбамазепин, лакосамид, фенитоин и фенобарбитал. К настоящему времени описано 85 полиморфных вариантов гена [21].

Наибольшую клиническую значимость для метаболизма АЭП имеют аллели CYP2C9*2 (C430T; rs1799853) и CYP2C9*3 (A1075C; rs1057910). Установлено различие частоты встречаемости данных полиморфизмов в популяциях. Вариант CYP2C9*2 чаще обнаруживается в европейской популяции – 12,6% против 0,06% населения восточно-азиатского региона. Напротив, в азиатских популяциях аллель CYP2C9*3 встречается с частотой 11,3% [22][23].

По результатам исследований in vitro, полиморфизм CYP2C9*2 уменьшает активность фермента на 50–70%, а CYP2C9*3 – до 75–99%, практически полностью инактивируя его [24].

Носителей аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 в гетерозиготным варианте (*1/*2 или *1/*3) относят к «промежуточным» метаболизаторам, т.к. активность фермента у них снижена по сравнению с нормальным генотипом *1/*1. Пациентов с гомозиготным или компаунд-гетерозиготным генотипом (*2/*2, *3/*3 или *2/*3) называют «медленными» метаболизаторами, т.е. значительное снижение метаболизма у таких пациентов приводит к накоплению препарата в организме, появлению нежелательных лекарственных явлений, вплоть до развития токсического эффекта. В зависимости от генетического профиля пациента врач может выбрать подходящую дозировку препарата, чтобы обеспечить максимально благоприятный клинический эффект и свести к минимуму нежелательные реакции [25].

ВК – это АЭП второго поколения с широким спектром действия, применяемый при различных формах эпилептических приступов. Механизм действия связан с ингибированием потенциал-зависимых натриевых и кальциевых каналов, повышением содержания гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в нейронах и активацией калиевых каналов. Возможны и другие механизмы действия [26].

Метаболизм ВК осуществляется в печени путем окисления изоферментами цитохрома P450, глюкуронирования и гидроксилирования, в результате которого образуется более 20 метаболитов, оказывающих гемато-, нейро-, гепатотоксическое действие, включая гипераммониемию и др. В частности, с образованием метаболитов 4-ene-VPA, 3-OH-VPA, 4-OH-VPA и 5-OH-VPA связывают гепатотоксическое действие препарата, а 2-ene-VPA вызывает побочные эффекты со стороны центральной нервной системы [27].

Многими отечественными и зарубежными авторами выявлено влияние полиморфизмов CYP2C9 на концентрацию ВК и риск развития побочных эффектов (увеличение массы тела, поражение печени, гипераммониемия). Установлено, что у носителей аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 концентрация вальпроата в плазме значительно выше, чем у пациентов с нормальным генотипом [28–32]. Это свидетельствует о более низкой скорости метаболизма и необходимости снижения дозы препарата у носителей этих аллелей. Е.Н. Бочановой и др. (2019 г.) разработан алгоритм по индивидуальному подбору дозировки ВК в зависимости от генотипа CYP2C9. Рекомендовано снижение дозировки у промежуточных метаболизаторов с гетерозиготным генотипом (*1/*2 или *1/*3) на 25%, а у носителей двух полиморфных аллелей (*2/*2, *3/*3 или *2/*3) – на 50% [33].

Известно, что у детей до 15 лет вследствие недостаточного развития систем глюкуронирования и повышенного митохондриального бета-окисления основным путем метаболизма ВК является окисление цитохромами P450 [34][35]. Поэтому изменение активности изоферментов цитохрома P450 имеет особое клиническое значение у детей. В 2015 г. K. Tóth et al. описали феномен феноконверсии (изменения фенотипа) у детей с нормальным генотипом CYP2C9*1/*1 [36]. Они сообщили о значительно более высокой концентрации вальпроата в крови у 65% детей с генотипом CYP2C9*1/*1, и это изменило существующие представления о том, что медленные метаболизаторы всегда являются носителями нефункциональных аллелей. Данный феномен авторы объясняют изменением уровня экспрессии гена и связывают его снижение с воспалительным процессом, обусловленным повышенным образованием интерлейкина-6 и интерлейкина-1-бета [36].

В более позднем исследовании авторами рекомендована коррекция терапии ВК у детей с учетом генотипа и уровня экспрессии CYP2C9 [37]. Пациентам с двумя аллелями со сниженной функцией (*2 и *3) следует отказаться от применения вальпроата. Детям с гетерозиготным генотипом (*1/*2, *1/*3) показано назначение ВК в низких дозировках, а пациентам с нормальным генотипом – среднетерапевтических доз под лабораторным контролем уровня концентрации препарата в крови [37].

Фенитоин – препарат первого поколения, который применяется с 1938 г. Механизм действия обусловлен ингибированием вольтаж-зависимых натриевых каналов (что способствует пролонгации инактивированного состояния), усилением проводимости хлорных каналов и ингибированием высвобождения глутамата и аспартата [38]. Фенитоин метаболизируется в печени цитохромами CYP2C9 и CYP2C19 до эпоксида арена, который далее подвергается действию других цитохромов и глюкуронированию [39].

Побочные реакции на фенитоин со стороны центральной нервной системы дозозависимы: при терапевтическом уровне 10–20 мг/л возникает нистагм, усиливающийся по амплитуде в условиях повышения концентрации препарата в крови, при уровне 30–40 мг/л появляются атаксия, спутанная речь, тремор, тошнота, рвота, сонливость, в тяжелых случаях при концентрации 40–50 мг/л и выше возникают спутанность сознания, судороги и кома [40].

Посредством CYP2C9 метаболизируется до 90% фенитоина, остальные 10% – посредством CYP2C19 [41]. Установлено, что наличие в геноме аллелей *2 и *3 гена CYP2C9 значительно снижает активность фермента, что ведет к повышению концентрации фенитоина в плазме крови и, следовательно, токсическому эффекту [42]. Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики (англ. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium, CPIC) в 2020 г. выпустил рекомендации по дозированию фенитоина в зависимости от скорости метаболизма: начальная и нагрузочная дозы назначаются в соответствии со стандартными рекомендациями, поддерживающая дозировка снижается у промежуточных метаболизаторов (*1/*3, *2/*2) не менее чем на 25%, а у медленных метаболизаторов (*2/*3, *3/*3) – на 50% [25].

В исследованиях на азиатских популяциях показана связь между вариантом CYP2C9*3 и повышенным риском развития тяжелых кожных побочных реакций при приеме фенитоина [43–45]. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (англ. U.S. Food and Drug Administration, FDA) включило в инструкцию к фенитоину обязательный мониторинг концентрации препарата у промежуточных и медленных метаболизаторов с тщательным клиническим наблюдением для раннего выявления токсических эффектов у таких больных. Рекомендуется генотипировать пациентов азиатского происхождения на наличие аллеля CYP2C9*3 и избегать назначения фенитоина у его носителей [46].

О влиянии генетических полиморфизмов CYP2C9 на эффективность и безопасность других АЭП, являющихся его субстратами, в настоящее время данных мало. Поэтому сложно оценить вклад вариантов CYP2C9 в формирование фармакологического ответа. Карбамазепин в небольшой степени метаболизируется изоферментом CYP2C9, связи между полиморфными вариантами CYP2C9 и развитием побочных реакций не обнаружено [47]. Лакосамид также частично подвергается метаболизму CYP2C9, однако влияния полиморфных аллелей на концентрацию препарата не наблюдалось [48][49]. У пациентов с генотипом CYP2C9*1/*3 выявлено снижение клиренса фенобарбитала, что может свидетельствовать о накоплении препарата и риске развития токсического эффекта [50].

Среди цитохромов P450 CYP2C19 имеет самый низкий уровень экспрессии. Доля CYP2C19 составляет 1–4% от всех микросомальных ферментов печени [20]. Изофермент участвует в метаболизме бриварацетама, ВК, зонисамида, карбамазепина, клобазама, лакосамида, фенитоина, фенобарбитала.

Известно 39 аллельных вариантов CYP2C19 [51]. Наиболее изучены полиморфизмы, значительно снижающие активность фермента: CYP2C19*2 (G681A; rs4244285) и CYP2C19*3 (G636A; rs4986893) [52]. Носители этих вариантов имеют повышенные риски возникновения побочных эффектов. Такие пациенты особо нуждаются в фармакогенетическом тестировании и персонализированном подборе терапии. Распространенность аллелей в различных этнических группах отличается: CYP2C19*2 встречается преимущественно в восточной азиатской популяции (29%) и почти в 2 раза реже – среди европейцев (14,6%). Аллель CYP2C19*3 наблюдается значительно реже в аналогичных этнических группах, составляя 4–6% и менее 1% соответственно.

Медленные метаболизаторы (генотипы *2/*2, *2/*3, *3/*3) в европейской популяции составляют 2–5%, в азиатской – 15–23% [53].

На китайской популяции пациентов с эпилепсией изучена взаимосвязь полиморфных вариантов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 с высокой концентрацией ВК в плазме крови [29, 54]. F. Milosavljevic et al. (2024 г.) в метаанализе показали, что концентрация вальпроата у больных с промежуточными метаболизаторами CYP2C19 была выше на 12%, с медленными – на 20%, чем у пациентов с нормальным метаболизмом [55].

В ретроспективном популяционном исследовании установлено, что эмпирически подобранные дозы ВК были ниже у пациентов с промежуточным (генотипы *1/*2 и *2/*2) и медленным (генотипы *2/*2, *2/*3, *3/*3) метаболизмом, чем у больных с нормальным генотипом *1/*1 [56]. Это свидетельствует о том, что пациенты со сниженной активностью CYP2C19 лучше переносят низкие дозировки ВК. Однако в другом популяционном исследовании зависимости между генотипом и концентрацией препарата в крови (дозировкой) обнаружено не было [57].

B. Mani et al. (2021 г.) установили, что носители аллеля *2(генотипы *1/*2и *2/*2) в 3 раза чаще имели избыток массы тела на фоне приеме ВК по сравнению с пациентами с нормальным генотипом CYP2C19*1/*1 [58]. Другой группой исследователей разработана популяционная модель на 290 педиатрических пациентах с эпилепсией, которая продемонстрировала роль совместного влияния вариантов *2 и *3 гена CYP2C19 и полиморфных вариантов генов УДФ-ГТ на снижение клиренса ВК [59].

В метаанализе, включившем 98 исследований и 12 543 пациентов с эпилепсией, изучена зависимость между концентрацией фенитоина в плазме крови и носительством полиморфизмов гена CYP2C19. Обнаружено увеличение концентрации фенитоина на 20% у промежуточных метаболизаторов CYP2C19 и на 39% у медленных по сравнению с нормальным генотипом [55].

FDA рекомендует соблюдать осторожность при приеме фенитоина у медленных метаболизаторов CYP2C19 из-за риска развития побочных эффектов [46]. Однако по результатам других работ влияние полиморфизмов CYP2C19 на эффективность и безопасность фенитоина не установлено, поэтому требуются дальнейшие исследования [60][61].

Бриварацетам – новый АЭП, зарегистрированный в Российской Федерации в 2017 г. Механизм действия препарата аналогичен леветирацетаму: селективное связывание с белком синаптических везикул 2А (SV2A), ингибирование натриевых и кальциевых каналов, регуляция высвобождения нейромедиаторов и снижение возбудимости нейронов [62][63].

Основная часть препарата гидролизуется до неактивного метаболита, при этом меньшая доля подвергается гидроксилированию CYP2C19. У пациентов с медленными метаболизаторами CYP2C19 образование гидроксиметаболита значительно снижается по сравнению с носителями нормального генотипа [64]. Концентрация препарата в крови увеличивается на 22% или 42% при наличии одной или двух неактивных аллелей гена CYP2C19. FDA рекомендует рассматривать возможность снижения дозировки у таких больных для предотвращения нежелательных эффектов [65].

Механизм действия клобазама заключается в потенцировании эффектов ГАМК и усилении проводимости хлорных каналов [66]. Клобазам метаболизируется под действием CYP3A4 и CYP2C19 до активного метаболита N-десметилклобазама, обладающего противосудорожной активностью [67]. N-десметилклобазам сохраняется и действует в организме дольше.

Установлено значительное влияние генетических полиморфизмов CYP2C19 на концентрацию N-десметилклобазама [68, 69]. У медленных метаболизаторов она была в 5 раз выше в плазме и в 2–3 раза выше в моче, чем у нормальных метаболизаторов. Согласно рекомендациям FDA титрацию у медленных метаболизаторов начинают с минимальной дозы 5 мг/сут, медленно повышая до половины от среднетерапевтической дозы, с возможным увеличением дозировки при хорошей переносимости клобазама [70].

Информация о необходимости коррекции дозы препарата у пациентов с медленным метаболизмом изофермента CYP2C19 внесена в инструкцию по применению клобазама в Российской Федерации [71].

Лакосамид относится к АЭП третьего поколения, применяемым в терапии парциальных приступов. Механизм действия обусловлен селективным усилением медленной инактивации потенциал-зависимых натриевых каналов, которое блокирует повторное возбуждение нейронов [72]. Препарат подвергается метаболизму в печени в основном посредством CYP2C19, а также CYP2C9 и CYP3A4 [15].

Фармакогенетика лакосамида активно изучается в настоящее время, однако результаты остаются противоречивыми. По данным небольшого клинического исследования FDA, включившего 4 больных с медленным метаболизмом CYP2C19 и 8 пациентов с нормальным метаболизмом, различий в концентрации лакосамида обнаружено не было [73].

Исследование 316 детей с эпилепсией, получающих лакосамид, показало, что у носителей аллелей *2 и *3 гена CYP2C19 была более высокая концентрация лакосамида в плазме крови, чем у пациентов с нормальным метаболизмом [48]. В другом исследовании 113 педиатрических пациентов с эпилепсией влияния полиморфизмов CYP2C19 на клиренс лакосамида не выявлено [74].

S.J. Ahn et al. (2022 г.) сообщили, что зависимость «доза – концентрация» у больных с промежуточным (генотипы *1/*2, *1/*3) и медленным (генотипы *2/*2, *2/*3, *3/*3) метаболизмом была выше, чем у пациентов с нормальной активностью фермента, на 13% и 39% соответственно [75].

Механизм действия зонисамида обусловлен ингибированием потенциал-зависимых натриевых каналов и кальциевых каналов T-типа, угнетением карбоангидразы и потенцированием эффекта ГАМК [76]. В основном метаболизируется CYP3A4, частичное влияние на метаболизм оказывают CYP2C19 и CYP3A5 [77].

В исследовании на японской популяции показано снижение клиренса зонисамида у пациентов с промежуточным (генотипы *1/*2, *1/*3) и медленным (генотипы *2/*2, *2/*3, *3/*3) метаболизмом CYP2C19 на 16% и 30% соответственно по сравнению с больными без полиморфных аллелей [78].

Основной механизм действия фенобарбитала связан с усилением активности ГАМК, увеличением потока ионов хлора через мембрану нейронов, развитием гиперполяризации и снижением проницаемости мембраны [79].

Данные о роли генетических вариантов CYP2C19 в терапии пациентов, получающих фенобарбитал, противоречивы и малочисленны. У носителей аллеля CYP2C19*3 показано снижение клиренса фенобарбитала [80]. Напротив, S.M. Lee et al. (2012 г.) не обнаружили различий в клиренсе и концентрации препарата у носителей нормальных и полиморфных аллелей CYP2C19 [81]. В другом исследовании установлена взаимосвязь аллеля CYP2C19*2 с повышенным риском развития тяжелых кожных побочных реакций у пациентов, принимающих фенобарбитал [82].

Карбамазепин оказывает противоэпилептическое, антиманиакальное и анальгетическое действие. Механизм действия препарата обусловлен блокадой потенциал-зависимых натриевых каналов, приводящей к стабилизации мембран нейронов, а также подавлением высвобождения возбуждающих аминокислот и предотвращением возникновения повторных натрий-зависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах [83].

Карбамазепин в основном подвергается метаболизму с участием цитохромов CYP3A4, CYP3A5, частично CYP2C19 и является субстратом P-гликопротеина [4]. В нескольких исследованиях показана связь между полиморфизмами *2 и *3 гена CYP2C19 и развитием тяжелых кожных побочных реакций при приеме карбамазепина [53].

Белок-транспортер P-гликопротеин принадлежит к суперсемейству АТФ-связывающих транспортных белков семейства ABC (англ. ATP-binding cassette transporters) и относится к субсемейству B, его кодирует ген ABCB1 (англ. ATP-binding cassette sub-family B member 1). Он также известен как белок множественной лекарственной устойчивости 1 (англ. multidrug resistance protein 1, MDR1).

Субстратами P-гликопротеина являются: карбамазепин, клобазам, лакосамид, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, топирамат, фенитоин, фенобарбитал. Описано около 50 однонуклеотидных полиморфизмов гена ABCB1, среди которых наибольшую клиническую значимость имеют: C1236T (rs1128503), G2677T/A (rs2032582) и C3435T (rs1045642). Полиморфизм С3435Т (синонимичная замена нуклеотида C на T в положении 3435 в экзоне 26) приводит к снижению экспрессии информационной РНК (иРНК) и стабильности белковой молекулы [84]. Около 80% европейцев и 63,5% азиатов являются носителями одного или двух аллелей T [85].

Механизм влияния полиморфизма С3435Т гена ABCB1 на терапевтический эффект и безопасность препаратов при эпилепсии изучен мало. Согласно современным представлениям чрезмерная экспрессия белка-транспортера приводит к усиленному выведению АЭП в сосудистое русло и снижению поступления препарата в эпилептический очаг [86]. D.M. Tishler et al. (1995 г.) впервые обнаружили повышенную экспрессию P-гликопротеина в образцах ткани головного мозга методом иммуногистохимии у пациентов с лекарственной устойчивостью и выдвинули предположение о недостаточном проникновении АЭП через гематоэнцефалический барьер к мишеням в головном мозге. Методом полимеразно-цепной реакции в 11 из 19 исследованных образцов мозга обнаружено значительное увеличение уровня иРНК гена ABCB1 [87].

Метаанализ M.L. Zhang et al. (2021 г.) показал, что носители генотипов CC и CT варианта C3535T гена ABCB1 хуже отвечают на терапию карбамазепином, чем носители генотипа TT [88]. В другом метаанализе генотип CT оказался связан со сниженной концентрацией карбамазепина [89].

H.U. Rashid et al. (2024 г.) установили снижение эффективности терапии у носителей полиморфизмов C3435T, G2677T/A и C1236T гена ABCB1 (гаплотипы TTT и TTC), при этом не выявили различий в концентрации препарата [90]. В исследовании N. Djordjevic et al. (2025 г.) гаплотип TTT (C1236T, G2677T/A, C3435T) был связан с увеличением клиренса карбамазепина [91].

T. Zhao et al. (2020 г.) показали, что концентрация леветирацетама в плазме крови была выше у носителей полиморфных аллелей G2677T/Aи C3435T(генотипы CT, TT) гена ABCB1. Авторы связывают это с тем, что наличие генетических полиморфизмов снижает активность P-гликопротеина, в результате чего повышается всасывание леветирацетама в кишечнике [92].

В 2022 г. T. Zhao et al. установили, что варианты G2677T/A и C3435T (генотипы CT, TT) гена ABCB1 связаны со снижением концентрации лакосамида в плазме крови, и выдвинули предположение о снижении всасывания препарата в кишечнике [93].

S. Basic et al. (2008 г.) обнаружили, что концентрация фенобарбитала в плазме крови и спинномозговой жидкости была выше у носителей полиморфизма C3535T(генотипы CT, TT) гена ABCB1, чем у пациентов с двумя нормальными аллелями в генотипе – СС[94]. В исследовании T. Keangpraphun et al. (2015 г.) показано, что у носителей генотипа CC (полиморфизм C3535T гена ABCB1) снижен ответ на терапию фенобарбиталом, в отличие от больных с генотипами CT и TT [95].

Таким образом, эффективность медикаментозного лечения эпилепсии обусловлена многими фармакокинетическими параметрами: нелинейной фармакокинетикой базисных и некоторых новых АЭП, межиндивидуальной фармакокинетической вариабельностью, обусловленной возрастом, лекарственным взаимодействием препаратов, сопутствующей патологией, а также полиморфизмом генов, ответственных за фармакокинетику.

Исследования, продемонстрировавшие влияние полиморфных вариантов генов изоферментов цитохрома P450 и P-гликопротеина на концентрацию, клиренс, побочные эффекты АЭП, представлены в таблице 2.

Индивидуальные генетические особенности играют значительную роль в ответе на противоэпилептическую терапию. Фармакогенетический подход, который является ключевым для персонализированного подбора АЭП, базируется на выявлении и изучении генетических полиморфизмов.

Возможность предсказать лекарственный ответ, фармакокинетику и побочные реакции существенно облегчит подбор АЭП и позволит избежать развития нежелательных эффектов, фармакорезистентности у части больных. Поиск генетической детерминированности фармакологического ответа является краеугольным камнем персонализированной медицины, позволяет повышать безопасность и эффективность лечения на основе генетического профиля пациентов.

Продолжающиеся фармакогенетические исследования способствуют изучению популяционных фармакокинетических особенностей и составлению рекомендаций для большего числа АЭП с целью оптимизации терапии.