Достижения современной фармакотерапии эпилепсии, связанные с появлением более безопасных антиэпилептических препаратов (АЭП), открыли новые возможности для женщин с эпилепсией родить здорового ребенка, тогда как до 2008 г. это заболевание считалось противопоказанием к беременности из-за риска учащения неконтролируемых приступов и потенциально неблагоприятного влияния АЭП на развитие плода.

Абсолютно безопасных АЭП на данный момент не существует, даже препараты новейшего поколения несут определенные риски для развития ребенка. Одним из факторов, нивелирующих риски пренатального периода, является прегравидарная подготовка – комплекс мероприятий, направленный, с одной стороны, на контроль приступов, а с другой – на профилактику осложнений протекания беременности (токсикоз, анемия, угроза прерывания беременности и др.) и нейроповеденческого тератогенеза у ребенка. Однако далеко не везде прегравидарная подготовка для женщин с эпилепсией доступна ввиду различных обстоятельств [1].

Несмотря на большую практическую значимость данной проблемы, научных публикаций, посвященных оценке влияния пренатальных и перинатальных факторов на психическое развитие детей, рожденных матерями с эпилепсией, явно недостаточно для составления полной картины [2]. Основная масса работ направлена на изучение физического развития потомства, осложненного последствиями тератогенеза, вызванного приемом матерью антиэпилептической терапии. И ни в одном исследовании одновременно не анализировалось влияние всего комплекса факторов пренатального и перинатального периодов, осложненных протеканием эпилепсии у матери, на психическое развитие детей. Без такого комплексного подхода невозможно сделать рождение детей максимально безопасным и избежать рисков для ребенка и матери, страдающей эпилепсией.

Ранее мы уже представили результаты нашего исследования, посвященного оценке пренатальных факторов [3], прегравидарной подготовки [4] и половозрастных факторов [5], влияющих на психическое развитие детей, рожденных от матерей с эпилепсией. В данной статье рассмотрим, какой вклад в их развитие вносят интранатальные (путь родоразрешения) и неонатальные (тип вскармливания) факторы.

Данные о влиянии пути родоразрешения на последующее развитие ребенка крайне фрагментарны и касаются в основном физического развития. А.С. Жумадуллаева и О.К. Дуйсенов (2020 г.) отмечают, что дети, рожденные путем кесарева сечения, чаще испытывают нарушения развития центральной нервной и дыхательной систем [6].

Другие исследователи выявляют у них проблемы кинестетической чувствительности, кинетической организации движений, правополушарной переработки визуальной информации, нарушения внимания, задержки в развитии речи и пространственного мышления, а также предлагают рассматривать таких детей как группу риска появления клинических форм отклонений психического развития [7].

Кроме того, отмечаются и отдаленные последствия – в исследовании И.В. Зелениной (2016 г.) показано, что в возрасте 7 лет дети, рожденные путем кесарева сечения, имеют менее развитые восприятие, мышление, речь и внимание [8].

Оценка влияния пути родоразрешения заключается не только в его патофизиологии. Должны также учитываться патологические факторы, определяющие выбор пути родоразрешения, безопасного для плода и матери [9][10].

Исторически сложилось, что при эпилепсии кесарево сечение является методом выбора пути родоразрешения, при этом клинические показания к нему не служат основным фактором [11]. Несмотря на то что при эпилепсии не противопоказаны естественные роды [1], следует учитывать, что они могут спровоцировать эпилептический приступ, из-за чего многие больные предпочитают оперативный способ.

С.Ю. Жданова и Е.А. Бабина (2021 г.) отмечают, что часто женщины склоняются к оперативному вмешательству не только в связи с медицинскими показаниями, но и как к наиболее безболезненному и безопасному пути [12]. Главным образом по этой причине частота абдоминального родоразрешения у больных эпилепсией регистрируется чаще, нежели в среднем у женщин в популяции [2].

По данным Г.И. Наумовой и др. (2023 г.), более 60% детей матерей, больных эпилепсией, рождены путем кесарева сечения [13]. Однако такая практика не повсеместна, существуют и исключения – например, из 159 пациенток с эпилепсией ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. академика В.И. Краснопольского» только у 27 было проведено кесарево сечение. Из них лишь в 3 случаях показанием к операции стала собственно эпилепсия [14].

Более значимым фактором для физического и психического развития ребенка является тип вскармливания.

Грудное вскармливание имеет важные преимущества для здоровья как матери, так и ребенка [15]. Его польза определяется не только составом, но и эффектами пролактина для обоих. Описано около 300 функций данного гормона как биологически активного вещества. В спектр действия пролактина входит более 80 биологических эффектов и 300 функций, что превышает суммарный показатель всех гормонов гипофиза.

Грудное молоко содержит ряд веществ, благотворно влияющих на дальнейшее физическое здоровье ребенка: дети, вскормленные естественным путем, во взрослом возрасте не склонны к сахарному диабету 1-го типа, атеросклерозу, заболеваниям крови и реже страдают нарушениями желудочно-кишечного тракта [16]. Это обусловлено составом грудного молока, в котором содержатся необходимые углеводы, жиры и жирорастворимые витамины, иммуноглобулины и другие вещества, защищающие ребенка от инфекций, а также бифидо- и лактобактерии, способствующие формированию иммунитета ребенка. При этом вещества находятся в соотношении, которое обеспечивает их лучшее усвоение организмом ребенка [17].

A. Malhotra (2023 г.) также настаивает на благотворном влиянии иммуноглобулинов, антител и факторов роста, содержащихся в материнском молоке, на физическое и психическое развитие ребенка [18]. Кроме того, грудное молоко менее аллергогенно, нежели его искусственные аналоги [16]. Именно поэтому грудное вскармливание считается лучшим способом питания ребенка в период его раннего развития [19].

Помимо физического развития грудное вскармливание также положительно сказывается на психическом и когнитивном развитии ребенка.

Нейропротекторное действие грудного молока описано в ряде исследований развития мозга у недоношенных детей [20]. Выявлено, что некодирующая РНК и стволовые клетки, содержащиеся в грудном молоке, способны проходить гематоэнцефалический барьер и благотворно влиять на формирование мозга недоношенных детей. Так, недоношенные дети, чьи матери выбирали грудное вскармливание, имели объем белого вещества мозга, близкий к норме, в отличие от детей, вскормленных искусственно.

В литературном обзоре G. Gialeli et al. (2023 г.) обобщены результаты ряда исследований и описаны механизмы нейропротекторного действия [21]:

– предполагается, что грудное молоко способствует эпигенетическим модификациям через свои биоактивные компоненты (факторы роста, микробиоту, стволовые клетки, микроРНК и длинные некодирующие РНК), что связано с улучшенными результатами неврологического развития как у доношенных, так и у недоношенных детей;

– микроРНК и длинные некодирующие РНК, заключенные в экзосомах молока, а также стволовые клетки грудного молока, выживают при пищеварении, попадают в кровоток и могут пересекать гематоэнцефалический барьер (также определенные некодирующие РНК потенциально регулируют гены, которые участвуют в развитии и функционировании мозга, тогда как нестин-положительные стволовые клетки, возможно, могут дифференцироваться в нервные клетки и/или действовать как эпигенетические регуляторы в мозге);

– микробиота грудного молока способствует формированию микробиома кишечника младенца, который участвует в развитии мозга посредством эпигенетических модификаций и регуляции ключевых молекул;

– грудное молоко отнесено к категории биологических жидкостей, которые обладают высокой концентрацией микроРНК, инкапсулированных в экзосомы или в виде свободных молекул с более чем 1400 различных идентифицированных микроРНК (среди них miR-148a, которая является одной из наиболее распространенных микроРНК в экзосомах человеческого молока, участвует во многих клеточных путях, регулирует развитие нейронов и оказывает нейропротекторное действие).

МикроРНК – это небольшие одноцепочечные некодирующие молекулы РНК, содержащие от 18 до 25 нуклеотидов и способные контролировать до 60% экспрессии генов, участвуя в их посттранскрипционной регуляции. Длинные некодирующие РНК играют решающую роль в таких процессах, как нейрогенез, синаптогенез и развитие мозга, участвуют в реакции на повреждение ДНК, а также демонстрируют защитную роль в смягчении повреждения мозга, клеточного апоптоза, окислительного стресса и воспаления, вызванных церебральной ишемией или реперфузионным повреждением [22].

Таким образом, грудное молоко может изменять эпигенетические механизмы младенцев и влиять на их здоровье на протяжении поколений.

Психологические исследования также подтверждают, что дети, находившиеся на грудном вскармливании, более интеллектуально развиты – успешнее обобщают материал, отличаются хорошей грамотностью, имеют более высокий уровень развития пространственного воображения и математических способностей [23]. В 6 лет у них наблюдались более развитые мышление и речь, а также они были лучше подготовлены к школе, чем дети, находившиеся на искусственном вскармливании [24].

Данная тенденция сохраняется и далее в подростковом возрасте: в работе В.В. Сизых и др. (2023 г.) дети, вскормленные грудным молоком, имели значительно более высокие показатели интеллекта [25].

Грудное вскармливание важно для здоровья и эмоционального состояния не только ребенка, но и матери. В первую очередь, сам процесс способствует выработке у матери окситоцина – «гормона счастья», который действует на «зону удовлетворения» [26] и в конечном итоге влияет на формирование привязанности к ребенку, а также помогает предотвратить потерю крови и последующую железодефицитную анемию [27]. Кроме того, окситоцин снижает стресс и улучшает эмоциональное состояние женщины [28], тем самым уменьшая риски послеродовой депрессии [29]. Грудное вскармливание благотворно влияет и на соматическое здоровье матери – сокращает риск сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2-го типа, а также онкологических заболеваний [28].

Поскольку матери, страдающие эпилепсией, для контроля приступов вынуждены принимать АЭП постоянно, в т.ч. и во время кормления, необходимо подбирать наиболее безопасные и при этом эффективные препараты. К сожалению, это не всегда получается. Исследование S. Karceski и H. Quinn (2023 г.) показало, что пациентки с эпилепсией не только кормят грудью реже, но и прекращают грудное вскармливание гораздо раньше, чем женщины без эпилепсии. Так, в США 69,1% матерей с эпилепсией кормят грудью (по сравнению с 84,6% здоровых женщин), а в Канаде эти показатели составляют 50% и 85% соответственно [30].

Одним из важнейших эффектов грудного вскармливания у женщин с эпилепсией является выработка пролактина. Резкое снижение уровня эстрогенов после родов способствует разблокированию рецепторов к пролактину в молочных железах, при этом гиперпролактинемия инициирует лактацию, акт сосания является триггером, запускающим повышение содержания пролактина в 3–5 раз при каждом эпизоде прикладывания ребенка к груди. Пролактин способствует как активации, так и подавлению микроглии и астроцитов, а также высвобождению воспалительных и противовоспалительных цитокинов. Он оказывает нейропротекторное действие в условиях повреждения нейронов и воспаления при таких заболеваниях, как рассеянный склероз и эпилепсия, что позволяет рассматривать его в качестве нейропротекторного фактора [31].

Первое опубликованное M.R. Trimble в 1978 г. исследование, посвященное оценке связи между эпилепсией и повышенным уровнем пролактина в сыворотке крови [32], показало, что генерализованные тонико-клонические приступы повышают уровень пролактина в сыворотке, а неэпилептические приступы психогенного происхождения не оказывают такого эффекта [33].

Гиперпролактинемии при грудном вскармливании вызывают развитие физиологического гиперпролактинемического гипогонадизма за счет ингибирования ароматазы, зависимой от фолликулостимулирующего гормона, что приводит к снижению продукции эстрогенов и замедлению синтеза прогестерона в клетках гранулезы [34]. Исключительное или преимущественное грудное вскармливание в течение первых 6 мес после родов продлевает лактационную аменорею, что характеризуется снижением уровня эстрогенов и, как следствие, уменьшением их проконвульсивного эффекта. В клиническом аспекте, по нашему опыту, это коррелирует со снижением риска рецидива судорог и является дополнительным фактором противостояния провоцирующему проконвульсивному эффекту при депривации сна в послеродовом периоде у женщин с эпилепсией.

Препятствием к введению грудного вскармливания может являться необходимость приема АЭП. Результаты проспективных исследований показали, что грудное вскармливание безопасно при многих широко используемых АЭП и что дети, находящиеся на грудном вскармливании, матери которых принимали АЭП, имели дополнительные преимущества по сравнению с теми, кто был на искусственном вскармливании, особенно с точки зрения развития нервной системы [35]. Несмотря на это, по данным E.L. Johnson et al. (2018 г.), доля кормящих женщин, страдающих эпилепсией, низка [36].

Профиль безопасности АЭП важен как для самих женщин с эпилепсией в детородном возрасте, так и для их будущих детей, потому что часто требуется прием АЭП для контроля судорог во время не только беременности, но и лактации [37]. Он имеет большое научное и практическое значение в связи с риском тератогенеза вследствие проникновения АЭП через плаценту, а также их концентрации в грудном молоке и сыворотке крови ребенка. A.K. Birnbaum et al. (2020 г.) отмечают, что содержание АЭП в образцах крови младенцев, находившихся на грудном вскармливании, существенно ниже, чем в крови матерей [38]. Согласно имеющейся информации об уровнях концентрации АЭП у грудных детей очень низкие значения (порядка 10% или менее от концентраций в сыворотке крови матери) были зарегистрированы при приеме женщинами карбамазепина, габапентина, фенитоина, вальпроата и клоназепама. Показатели примерно до 30% от концентраций в сыворотке крови матери наблюдались при приеме ламотриджина и топирамата, а в отдельных случаях – бриварацетама, лакосамида и перампанела [39].

Однако важна не только концентрация, но и токсичность АЭП. Выраженный токсический эффект АЭП на ребенка и их высокие уровни в грудном молоке являются противопоказаниями к грудному вскармливанию. В основном это относится к препаратам старой генерации. Так, высокое содержание АЭП в сыворотке крови младенцев (от 30% до 100% от концентраций в сыворотке крови матери) отмечены при приеме этосуксимида, фенобарбитала и зонисамида [39].

Для лакосамида соотношение концентраций в грудном молоке и сыворотке крови матери варьировалось от 0,77 до 0,93, в сыворотках крови младенца и матери – от 0,16 до 0,35, а в сыворотке крови у младенцев и молоке – от 0,21 до 0,38. Ни одна из определенных концентраций лакосамида (материнского, молочного или младенческого) не достигла нижней границы референсного диапазона 10–20 мг/л, используемого для общей популяции пациентов с эпилепсией [40].

Если не удается достичь контроля приcтупов у матери при замене на менее токсичные и более безопасные АЭП, то оставляют старые препараты, а ребенка переводят на искусственное вскармливание.

Таким образом, актуальность и практическая значимость комплексного изучения эффектов пути родоразрешения и типа вскармливания детей, рожденных матерями с эпилепсией, очевидна.

Цель – изучение влияния интранатальных и неонатальных факторов на психическое развитие детей, рожденных матерями с эпилепсией.

В исследовании приняли участие 88 детей и их матери, страдающие эпилепсией. Клиническую диагностику и сбор анамнестических данных матерей осуществляли неврологи Российского научно-исследовательского нейрохирургического института им. профессора А.Л. Поленова – филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России1, психиатры Городского эпилептологического центра СПб ГКУЗ «Городская психиатрическая больница № 6 (стационар с диспансером)», ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России. Оценивали длительность заболевания, возраст дебюта, частоту приступов, антиэпилептическую терапию в анамнезе и в период беременности, динамику клинических проявлений эпилепсии в период беременности. Также собирали данные о протекании беременности, родов, о соматическом здоровье, физическом и психическом развитии новорожденных в первый год жизни.

На момент исследования стаж заболевания матерей варьировался от 5 до 44 лет и в среднем составил 19 лет. Возраст дебюта эпилепсии – от 0 до 37 лет (в среднем 15 лет). Согласно классификации эпилепсий Международной Противоэпилептической Лиги 2017 г. [41] 44 пациентки (50%) имели генерализованную форму эпилепсии, 44 (50%) – фокальную. В стадии ремиссии заболевания находились 63 (72%) матери. Большинство из них не имели приступов более 1 года до момента наступления беременности, у остальных наблюдались редкие эпилептические приступы.

Средний возраст матерей на момент исследования составил 28 лет (от 18 до 50 лет), сроки беременности к родам – от 35 до 42 нед. Большинство детей родились доношенными после 37‑й недели. Недоношенность отмечалась в 7 случаях преждевременных родов. У 43 (49%) женщин были естественные роды, в 45 (51%) случаях выполнено кесарево сечение.

В исследовании участвовали 39 девочек и 49 мальчиков. Возраст детей составлял от 3 лет 1 мес до 9 лет 9 мес (средний возраст – 5 лет 5 мес). Масса тела детей при рождении лежала в диапазоне 1900–4500 г.

Все дети посещали дошкольные образовательные учреждения или школу. В первый год жизни на искусственном вскармливании находились 32 (36%) младенца, на грудном вскармливании – 56 (64%).

В качестве клинико-психологических методов использовали следующие структурированные клинические интервью:

– медицинская анкета, содержащая биографические сведения, клинические данные о форме, течении и лечении эпилепсии у матери, протекании беременности и родов, а также информацию о раннем развитии ребенка;

– контрольный лист поведения ребенка (англ. Child Behavior Checklist, CBCL) Т. Ахенбаха [42];

– анкета для выявления симптомов синдрома дефицита внимания и гиперактивности и других поведенческих расстройств Н.Н. Заваденко (для 5 лет и старше) с целью оценки уровня психического развития и адаптации ребенка (Анкета СДВГ и поведенческих расстройств) [43].

В качестве экспериментально-психологических методов для оценки психического и интеллектуального развития детей применяли:

– две Луриевские батареи нейропсихологических тестов в адаптации Ж.М. Глозман (для детей 3–6 лет и 7–12 лет) [44][45];

– методику исследования интеллекта (интеллектуальные субтесты) Д. Векслера (англ. Wechsler Intelligence Scale for Children, WISC) (для 5 лет и старше) [46].

Данные методы стандартизированы на разных возрастных группах детей.

Статистическую обработку данных проводили с помощью программы SPSS-23 (IBM, США) с применением таблиц сопряженности с вычислением коэффициента χ² Пирсона и непараметрического критерия U Манна–Уитни, а также двухфакторного дисперсионного, корреляционного, регрессионного видов анализа и анализа модераторов. Статистически значимыми считали различия на уровне p≤0,05, статистическую тенденцию определяли при p<0,10.

Для оценки значения пути родоразрешения мы сравнили нейрокогнитивное развитие детей, рожденных естественным путем и путем кесарева сечения (табл. 1).

У детей, рожденных путем кесарева сечения, отмечались более выраженная моторная неловкость (p=0,068, тенд.), задержка в развитии речи в целом (p=0,019) и трудности понимания обращенной речи в частности (p=0,096, тенд.).

Дети, рожденные естественным путем, лучше справлялись с субтестом «арифметический» (p=0,014), однако хуже выполняли интеллектуальные пробы (понимание смысла сюжетных картинок) (p=0,038).

Корреляционный анализ

Результаты корреляционного анализа подтвердили данные уровневого анализа – у детей после кесарева сечения чаще страдали речь, сообразительность, концентрация произвольного внимания и оперирование числовым материалом. Однако интеллектуальные задания на понимание смысла сюжетных картинок они выполняли лучше (рис. 1).

Регрессионный анализ

Регрессионный анализ показал, что политерапия АЭП у матери в сочетании с ранними заболеваниями ребенка являются предикторами задержки развития праксиса (позы пальцев), проявляющейся в старшем возрасте. Однако данная закономерность не характерна для детей, рожденных естественным путем (рис. 2).

Стратегии сравнительного анализа

Поскольку женщины, страдающие эпилепсией, во избежание приступов вынуждены постоянно принимать АЭП, то, опасаясь их негативного влияния на развитие ребенка, они часто отказываются от грудного вскармливания в пользу искусственного. Однако T. Tomson et al. утверждают, что при грамотном подборе АЭП (с наименьшей их концентрацией в грудном молоке), грудное вскармливание благотворно сказывается как на развитии ребенка, так и на здоровье женщины [39].

Чтобы проверить этот вывод и не искажать результаты исследования, изучающего влияние приема АЭП во время кормления на дальнейшее развитие ребенка, из выборки исключили 13 детей, матери которых находились в ремиссии и не принимали АЭП во время беременности и лактации. Поэтому в сравнительный анализ вошли только те дети, матери которых принимали АЭП во время кормления (75 человек). Результаты сравнения показателей 44 детей, находившихся на грудном вскармливании, и 31 ребенка на искусственном вскармливании представлены в таблице 2.

У детей, находившихся на грудном вскармливании первые полгода жизни, в дальнейшем были менее выражены эмоционально-волевые расстройства (p=0,041). При проведении нейропсихологических проб такие дети демонстрировали более зрелое поведение в целом2 (p=0,021), в частности были более адекватны (p=0,043) и лучше ориентировались в ситуации исследования (p=0,003). Они также делали меньше ошибок при определении предметного гнозиса (p=0,045), успешнее справлялись с пробами на реципрокную координацию (p=0,048), что свидетельствует о лучшем развитии у них межполушарных связей. Кроме того, у них лучше были развиты спонтанная речь (p=0,047), понимание обращенной речи (p=0,025) и логических конструкций в речи (p=0,053, тенд.).

При оценке интеллекта установлено, что у детей, находившихся на грудном вскармливании, уровень развития невербального интеллекта был выше (p=0,029) – в частности, они лучше справлялись с субтестами «арифметический» (p=0,012), «складывание фигур» (p=0,006) и «шифровка» (p=0,059, тенд.).

Корреляционный анализ

В результате корреляционного анализа обнаружены связи между искусственным вскармливанием и степенью выраженности у детей следующих нарушений развития (рис. 3):

– эмоционально-волевые нарушения;

– недостаточная для их возраста ориентировка, критичность и адекватность в ситуации обследования;

– ошибки при выполнении проб на предметный гнозис, развитие спонтанной речи и понимание обращенной речи;

– более низкий уровень невербального интеллекта, хуже способность оперировать числовым материалом (субтест «арифметический»), соотносить части и целое (субтест «складывание фигур»);

– задержка психического развития.

Одной из гипотез исследования стало предположение, что тип вскармливания может зависеть и от пути родоразрешения, поскольку очень часто у женщин после абдоминальных родов возникают проблемы с лактацией – недостаточное количество молока или его полное отсутствие. Для проверки этой гипотезы мы сравнили две группы женщин с эпилепсией, родивших естественным путем и с помощью кесарева сечения, находящихся на противоэпилептической терапии. Обнаружено, что действительно кормящих матерей среди женщин, родивших естественным путем, достоверно больше (p=0,002), чем после кесарева сечения (табл. 3).

Двухфакторный дисперсионный анализ

Тип вскармливания часто может являться следствием врачебного выбора пути родоразрешения или решением самой пациентки. Поскольку эти два фактора связаны, двухфакторный дисперсионный анализ позволяет оценить их сочетанный эффект на дальнейшее психическое развитие детей. Т.е. нас интересовало, развитие каких сфер ребенка в большей степени зависит от воздействия сочетания пути родоразрешения и типа вскармливания. В клинической практике сочетание кесарева сечения и искусственного вскармливания после этого встречается очень часто. Безусловно, выбор акушером-гинекологом абдоминального родоразрешения продиктован, в первую очередь, всей совокупностью предваряющих его факторов – состоянием больной и плода (наличием приступов, сопутствующими заболеваниями, осложнениями протекания беременности и пр.), что было уже проанализировано нами в предыдущих статьях [3][4]. Однако выбор грудного вскармливания, несмотря на сохраняющиеся до сих пор среди врачей опасения, в большинстве случаев зависит от самой пациентки – от ее желания и настойчивости его сохранить.

Чтобы не искажать результаты исследования, мы, как и ранее, исключили из анализа данные 13 детей, матери которых не принимали АЭП во время лактации. Остальные 75 детей были путем двухфакторного дисперсионного анализа были разделены на четыре группы, сочетающие разные пути родоразрешения и типы вскармливания. В результате выявлено восемь параметров психического развития, зависимых от одновременного влияния этих двух факторов и имеющих схожую картину. Наиболее серьезные последствия для развития отмечались у подгруппы детей, рожденных путем кесарева сечения, после искусственного вскармливания (рис. 4).

У детей после кесарева сечения, находившихся на искусственном вскармливании, сильнее были выражены тревожность, страхи и навязчивые состояния (p=0,082, тенд.), моторная неловкость (p=0,076, тенд.), эмоционально-волевые нарушения (p=0,092, тенд.) и особенно дефицит внимания (p=0,038), чем у детей на грудном вскармливании. Напротив, дети, рожденные естественным путем, незначимо отличались друг от друга в выраженности данных синдромов вне зависимости от того, находились ли они на грудном или искусственном вскармливании, что также свидетельствует в пользу естественных родов.

Таким образом, сочетание кесарева сечения и искусственного вскармливания оказывает более негативное влияние на психическое развитие детей, в то время как при грудном вскармливании у детей после кесарева сечения отличия от других детей (в т.ч. и от рожденных естественным путем и находящихся на искусственном вскармливании) в степени выраженности синдромов частично нивелируются. Т.е. грудное вскармливание оказалось своеобразным «психостимулятором» дальнейшего развития ребенка, компенсируя возможные нарушения пренатального и интранатального периодов.

Схожие закономерности получены и при выполнении нейропсихологических проб и интеллектуальных субтестов (рис. 5). Влияние грудного вскармливания на психическое и личностное созревание особенно заметно в группе детей после кесарева сечения: те из них, кто находился на искусственном вскармливании, в отличие от остальных, достоверно хуже ориентировались (p=0,010), а также были менее адекватны и критичны в ситуации обследования (p=0,022). Общий показатель нарушений (суммирующий ошибки выполнения нейропсихологических проб по всем сферам) у них был также выше, что свидетельствует о худшем развитии психических функций (гнозиса, праксиса, речи, нейродинамики и мышления) в целом, нежели у детей после кесарева сечения и грудного вскармливания (p=0,072, тенд.).

Дети, рожденные естественным путем, даже после искусственного вскармливания практически ничем не отличались от детей после грудного вскармливания, что свидетельствует в пользу безопасности естественных родов у больных эпилепсией. При грудном вскармливании влияние пути родоразрешения на психическое развитие детей также не столь велико, поскольку различия между ними оказались незначимыми.

Данная закономерность (стимулирующее, компенсаторное влияние грудного вскармливания на дальнейшее интеллектуальное развитие детей после кесарева сечения) также подтвердилась результатами выполнения субтеста «арифметический». Дети после кесарева сечения и искусственного вскармливания хуже оперировали числовым материалом, чем после грудного вскармливания (p=0,044). Кроме того, они хуже справлялись с выполнением данного субтеста по сравнению с детьми после грудного вскармливания, рожденными естественным путем (p=0,012). Арифметические способности детей, рожденных естественным путем, но вскормленных по-разному, практически не отличались, что еще раз свидетельствует в пользу естественных родов у женщин с эпилепсией. Таким образом, развитие интеллектуальной способности запоминать и оперировать числовым материалом у детей, рожденных больными эпилепсией, зависело как от пути родоразрешения, так и от типа вскармливания (p=0,008).

Результаты двухфакторного дисперсионного анализа убедительно продемонстрировали важность сохранения грудного вскармливания ребенка даже при приеме матерью АЭП, особенно после абдоминального родоразрешения. Кроме того, они показали преимущества и безопасность естественных родов для дальнейшего психического развития ребенка даже тогда, когда не удается сохранить грудное вскармливание.

Регрессионный анализ

По результатам регрессионного анализа выявлены следующие предикторы нарушений развития и адаптации у детей, рожденных матерями с эпилепсией.

Предикторами появления эмоционально-волевых нарушений у ребенка стали эпилептические приступы у матери до беременности и искусственное вскармливание, но данная закономерность не была характерна для девочек (рис. 6).

Недостаточная адекватность поведения была характерна для тех детей, матери которых в период беременности страдали от анемии и эпилептических приступов и которые были на искусственном вскармливании (рис. 7).

Большое количество ошибок при выполнении проб на праксис было характерно для детей старшего возраста, которые находились на искусственном вскармливании (рис. 8).

Меньше всего ошибок при выполнении проб на предметный гнозис делали дети, находившиеся на грудном вскармливании (рис. 9).

Предикторами нарушений в развитии гностической сферы в целом стали искусственное вскармливание, наличие приступов до беременности и прием матерью вальпроевой кислоты (рис. 10).

Предикторами нарушений в развитии спонтанной речи у детей в старшем возрасте стали искусственное вскармливание, прием матерью вальпроевой кислоты и анемия в период беременности (рис. 11).

Искусственное вскармливание наряду с приступами в III триместре беременности, приемом вальпроевой кислоты и анемией у матери стали предикторами появления у детей в дальнейшем трудностей в понимании обращенной речи (рис. 12).

Предикторами нейропсихологического синдрома несформированности левой височной области3 у детей стали искусственное вскармливание наряду с приемом матерью вальпроевой кислоты и анемией в период беременности (рис. 13).

Предикторами успешного оперирования детьми числовым материалом стали прохождение матерью прегравидарной подготовки и фокальная форма эпилепсии, но не для тех детей, которые были на искусственном вскармливании (рис. 14).

Результаты регрессионного анализа демонстрируют мультифакторную природу нарушений психического развития у детей, рожденных матерями с эпилепсией. Искусственное вскармливание в сочетании с факторами риска пренатального периода (эпилептические приступы до и во время беременности, анемия, прием вальпроевой кислоты) имеет большое прогностические значение в формировании у детей целого ряда нарушений развития – эмоционально-волевых расстройств, задержек в развитии праксиса, гнозиса, спонтанной речи и понимания обращенной речи, а также синдрома функциональной несформированности левой височной доли. Кроме того, искусственное вскармливание не способствует социальной зрелости этих детей, отличающихся недостаточной для их возраста ориентировкой, адекватностью и критичностью в ситуации нейропсихологического исследования.

Анализ модераторов

В результате проведенного анализа модераторов обнаружена роль грудного вскармливания в качестве модератора негативного влияния анемии у матери на дальнейшее психическое развитие ребенка.

Дети матерей, страдавших в период беременности анемией, отличались социальной и личностной незрелостью – не соответствующими их возрасту ориентировкой, адекватностью и критичностью в ситуации исследования. Анемия стала предиктором задержки в развитии социальной и личностной зрелости ребенка, а грудное вскармливание достоверно снижало предсказательную силу этого влияния (рис. 15).

Дети матерей, страдавших анемией, испытывали наибольшие трудности при выполнении нейропсихологических проб, т.е. демонстрировали большее количество проблем в различных сферах психического развития4. Анемия является предиктором появления у ребенка в дальнейшем нейропсихологических нарушений, а грудное вскармливание частично нивелирует (снижает) этот негативный эффект (рис. 16).

Междисциплинарный подход к исследованию психического здоровья диады «мать и дитя» в таком специфическом аспекте, как материнство при эпилепсии, применяется крайне редко. Проведенное исследование, посвященное изучению влияния антенатальных и перинатальных факторов на психическое развитие ребенка с использованием нескольких видов статистического анализа позволило рассмотреть проблему комплексно. Несмотря на требования времени и практическую значимость для клинической практики, вопрос грудного вскармливания ребенка при противоэпилептической терапии матери до сих пор остается дискуссионным среди специалистов.

Между тем потребность в ответах на эти вопросы растет, поскольку пациентки испытывают тревогу по поводу рисков и перспектив развития своих детей. Начиная с 2019 г. стали появляться первые публикации по влиянию отдельных новых и новейших АЭП на психическое развитие детей матерей с эпилепсией. Однако работ, в которых проводился бы сравнительный анализ долгосрочных эффектов различных АЭП на психическое развитие ребенка, пока нет, несмотря на существующую потребность в них у врачей и пациенток.

Помимо пренатальных, интранатальных и перинатальных факторов следует учитывать также факторы развития самого ребенка, поскольку нарушения психического развития имеют гендерную и возрастную специфику, проявляясь наиболее интенсивно у определенного пола в определенном возрастном периоде [5]. Так, нами обнаружено, что мужской плод более уязвим к пренатальным воздействиям, вследствие чего у мальчиков выявлены более выраженные нарушения психического развития (моторная неловкость, гиперактивность, дефицит внимания, нарушения устной речи) и адаптации (трудности социализации, эмоционально-волевые нарушения, агрессивность и оппозиционные реакции, проблемы поведения). Задержки развития психических функций – «предпосылок интеллекта» и речи в большей степени были характерны для младшего возраста, однако со временем часть из них у этих детей компенсируется и сменяется уже нарушениями поведения и социализации.

Лишь учет мультифакторного влияния позволит решить проблему нейроповеденческого тератогенеза у детей матерей с эпилепсией, найти пути его профилактики и компенсации нарушений психического развития.

Грудное вскармливание позволяет снизить риски перинатального периода, создавая более благоприятные условия для физического и психического здоровья детей, рожденных матерями с эпилепсией. Дети, получающие грудное молоко в первый год жизни, в дальнейшем демонстрируют более высокий уровень развития – как «предпосылок интеллекта» (гнозиса, праксиса, памяти), так и его интегративных структур (речи и невербального интеллекта). Искусственное вскармливание в сочетании с другими пренатальными факторами (приступы у матери, прием токсичных АЭП, анемия), наоборот, является одним из предикторов нарушений психического развития и адаптации этих детей. Грудное вскармливание служит модератором, снижающим негативное влияние анемии на вероятность появления у ребенка в дальнейшем нейропсихологических нарушений в разных сферах – праксиса, гнозиса, речи, памяти и интеллекта, а также его социальной и личностной незрелости.

Несмотря на полученные нами доказательства того, что у детей, рожденных путем кесарева сечения, в дальнейшем чаще отмечаются моторная неловкость, задержки в развитии речи и невербального интеллекта, эти данные требуют дополнительных исследований. Необходимо учитывать влияние множества факторов (эпилептические приступы, токсикоз, фетоплацентарная недостаточность, угроза прерывания и др.), обусловливающих выбор данного пути родоразрешения. Требуется совокупный анализ условий анте- и интранатального периодов, которые повышают риски развития церебральной патологии у детей после кесарева сечения. Лишь комплексная оценка всех факторов риска дает полную картину их влияния на дальнейшее психическое развитие ребенка, поскольку они связаны не только с протеканием и лечением эпилепсии у матери во время беременности, но и с послеродовым периодом, имеющим значение для биологического и психического созревания ребенка, развития отношений в диаде «мать и дитя». Необходимы также дальнейшие исследования влияния новых поколений АЭП на нервно-психическое развитие детей, рожденных матерями с эпилепсией.

1. В рамках выполнения государственного задания № 123021000127-7 «Разработка новой технологии нейрореабилитации пациентов после хирургического лечения фармакорезистентной эпилепсии». 2. Ориентировка – параметр, отражающий, насколько правильно ребенок называет свой возраст, класс, число и месяц рождения, адрес, имя и отчество родителей, место пребывания в данный момент, текущее время года и дату обследования. Адекватность – параметр, отражающий, в какой степени ребенок может контролировать свое поведение, как оно соответствует ситуации обследования. Критичность – параметр, отражающий, насколько ребенок заинтересован в результатах обследования и оценках взрослого, адекватно относится к своим ошибкам, переживает, сам старается исправить, с 9 лет уже сам формулирует проблемы в школе и дома. 3. Нейропсихологический синдром несформированности левой височной области проявляется в трудностях звукоразличения: ошибках фонематического слуха, литеральной парафазии, сниженном понимании речи, ошибках на письме и при чтении (замены букв по звучанию, пропуски букв, размыты границы слов), затруднении понимания и запоминания прочитанного, что может приводить к вторичному недоразвитию мышления и интеллектуальной недостаточности [43]. 4. Общий показатель нейропсихологических нарушений – это суммарный показатель по всем нейропсихологическим сферам (гнозис, праксис, нейродинамика, речь и др.), стандартизированный для каждого возраста и свидетельствующий о наличии или отсутствии задержки психологического развития [43].