Для части пациентов с фокальной фармакорезистентной эпилепсией (ФФРЭ) установить локализацию и границы эпилептогенной зоны (ЭЗ) с помощью неинвазивных методов обследования (видеоэлектроэнцефалографического мониторинга (ВЭМ) с регистрацией приступов, магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга по эпилептологическому протоколу (в т.ч. с эндотрахеальным наркозом), позитронно-эмиссионной томографии с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ) головного мозга с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), магнитоэнцефалографии (МЭГ)) не удается. В таких случаях осуществляется инвазивный ВЭМ [1].

Инвазивный ВЭМ проводится двумя способами: с установкой субдуральных электродов либо с имплантацией стереоэлектроэнцефалографических (стерео-ЭЭГ) электродов [2]. Субдуральные электроды вводятся под твердую мозговую оболочку с помощью краниотомии. Они хорошо покрывают поверхность мозга в определенной области, но не могут достичь глубоких структур. Из-за меньшей инвазивности процедуры и более низкой частоты осложнений в настоящее время чаще используются стерео-ЭЭГ-электроды, при этом комбинация обоих методов также может применяться в особых случаях для точного определения границ эпилептогенной зоны. Преимущество стерео-ЭЭГ состоит в доступности исследования глубоко расположенных структур, недостатки заключаются в меньшей площади поверхности покрытия коры головного мозга и более сложном картировании его функциональных областей [3].

Задача инвазивного ВЭМ – выявление зоны инициации приступа (ЗИП) и путей дальнейшего распространения активности по головному мозгу. ЗИП обычно определяется как первое изменение сигнала стерео-ЭЭГ в виде продолжительной ритмичной эпилептиформной активности, за которой следует развитие клинических проявлений приступа [4–6]. Во время приступа на стерео-ЭЭГ регистрируются различные типы ЭЭГ-паттернов в соответствии с расположением ЗИП, в части случаев имеющие связь с предполагаемой морфологической патологией. На настоящий момент опубликовано несколько систематических обзоров, в которых отражены различные классификации паттернов, регистрирующихся в ЗИП. Их определение важно для планирования дальнейшей термодеструкции и хирургического лечения [7–9].

В литературе описана связь параметров инвазивного ВЭМ, в частности типа иктального паттерна, с вероятностью успешного исхода резекции ЭЗ при ФФРЭ. Показана прямая связь паттерна, характеризующегося низковолновой гамма-активностью (НВГА), с вероятностью успешного исхода хирургического лечения у пациентов после стерео-ЭЭГ [7], что было продемонстрировано отдельно для больных височной эпилепсией [10]. В некоторых работах, касающихся височной эпилепсии, также отмечена роль паттерна, характеризующегося низкочастотными высокоамплитудными спайками (НВАС), как предиктора положительного послеоперационного исхода [4].

В современных исследованиях выявлена прямая взаимосвязь меньшей протяженности ЗИП на стерео-ЭЭГ с положительным исходом хирургического лечения [8][11]. Однако имеющиеся данные противоречивы. Кроме того, большинство работ, направленных на оценку связи параметров инвазивного ВЭМ с исходами хирургии, сосредоточены на анализе конкретных групп пациентов с височной эпилепсией [6][12], или эпилепсией лобной доли [13], или особыми формами эпилепсии (например, связанными с туберозным склерозом [11]), что не охватывает весь спектр ФФРЭ.

Поскольку в нашем центре проводится большое количество процедур стерео-ЭЭГ, мы решили проанализировать влияние клинико-демографических особенностей пациентов, параметров установки стерео-ЭЭГ-электродов и ЭЭГ-характеристик паттернов приступов на исход резективной хирургии эпилепсии и сравнить полученные данные с результатами современных исследований.

Цель – оценка взаимосвязи параметров стерео-ЭЭГ с исходом хирургического лечения ФФРЭ.

Ретроспективно проанализированы данные пациентов с ФФРЭ, которым была проведена стерео-ЭЭГ в период с апреля 2016 г. по июль 2020 г. включительно.

Критериями включения пациентов в исследование являлись:

– возраст ≥18 лет;

– наличие ФФРЭ;

– проведенная стерео-ЭЭГ;

– наличие архивных данных обследований;

– возможность оценки иктального паттерна по данным стерео-ЭЭГ.

Критерии исключения были следующими:

– отсутствие зарегистрированных приступов во время стерео-ЭЭГ;

– начало клинических проявлений приступа, предшествующее появлению иктального паттерна на стерео-ЭЭГ.

Проанализированы следующие демографические и клинические данные пациентов:

– длительность анамнеза;

– возраст на момент имплантации электродов;

– пол;

– наличие структурной патологии на МРТ головного мозга;

– латерализация ЭЗ на МРТ;

– расположение и протяженность ЗИП;

– тип иктального паттерна;

– отсроченность клинических проявлений приступа от появления паттерна (латентность);

– время распространения паттерна (пропагация).

Установка электродов

Количество электродов, их локализация и траектория установки определялись исходя из данных анамнеза, клинических и ЭЭГ-харктеристик приступов, записанных на неинвазивном многосуточном ВЭМ, данных МРТ головного мозга по эпилептологическому протоколу, данных дополнительных методов обследования (ПЭТ-КТ, ОФЭКТ, МЭГ, МРТ головного мозга с эндотрахеальным наркозом) – при наличии. Планирование установки проводила мультидисциплинарная команда с участием эпилептолога и нейрохирурга с учетом необходимости покрытия необходимых зон интереса и минимизации риска осложнений.

Для имплантации применяли инвазивные глубинные полугибкие платиноиридиевые мультиконтактные стерео-ЭЭГ-электроды (6–16 контактов, длина контакта 2 мм, диаметр 0,8 мм, шаг 1,5 мм). Имплантацию выполняли с помощью стереотаксической роботической установки (англ. robotized stereotactic assistant, ROSA) под эндотрахеальной анестезией. Запись стерео-ЭЭГ осуществляли на системах XLTEK (Natus, Канада), Brain Quick (Micromed, Италия), EB-neuro (Galileo, Италия). Данные записывали на частотах 256 и 2048 Гц, стандартный фильтр 70 Гц. Оценку данных стерео-ЭЭГ проводили в биполярном монтаже.

Анализ иктальных паттернов

Выделяли следующие иктальные паттерны, описанные P. Perucca et al. [14] и S. Lagarde et al. [15]:

– НВГА – активность частотой от 20–30 Гц с амплитудой, обычно не превышающей 50 мкВ, часто появляющаяся вслед за эпизодом электродекремента;

– высокочастотная активность средней амплитуды (ВАСА) – активность бета-, гамма-диапазонов (13–50 Гц) с амплитудой, превышающей 100 мкВ;

– повторяющиеся вспышки высокочастотных спайков (ПВВС) – короткие последовательности полиспайков высокой частоты, часто с последующим повторением спайков, комплексов «спайк – волна» и далее с появлением НВГА или ВАСА;

– пик-волновая активность (ПВА) – средне-высокоамплитудная пик-волновая активность частотой от 0,5 до 4 Гц;

– НВАС (0,5–2 Гц) длительностью более 5 с;

– ритмичная островолновая активность (РОВА) – заостренная высокоамплитудная (выше 150 мкВ) активность альфа-, тета-диапазонов, в т.ч. с формированием веретенообразных элементов;

– дельта-вспышки (ДВ) – ритмичные дельта-волны частотой 1–2 Гц, нередко с наложением пробежек высокочастотной (20–30 Гц) низкоамплитудной активности.

После имплантации электродов всем пациентам проводили МРТ головного мозга на томографе Siemens Skyra 1.5Т или 3Т (Siemens, Германия) в режиме Т1- и Т2-взвешенных изображений (67 пациентов) или КТ головного мозга (при невозможности проведения МРТ) (1 пациент) для оценки локализации электродов и исключения осложнений после их установки (рис. 1).

Размер ЗИП определяли в 3D-мультипланарной реконструкции (по данным истинного положения электродов на МРТ головного мозга), основываясь на расстоянии между несколькими электродами или контактами одного электрода, вовлеченными в начало приступа по данным стерео-ЭЭГ. Расстояние между контактами одного электрода составляло 5 мм. Контакты электродов, на которых первоначально была зарегистрирована ритмичная эпилептиформная активность до распространения на соседние области по данным стерео-ЭЭГ, считались ЗИП. ЗИП определяли как фокальную при вовлечении в нее нескольких контактов одного электрода или нескольких электродов (расстояние между контактами или электродами ≤2 см) (рис. 2), как распространенную – при вовлечении в нее контактов электродов, расстояние между которыми составляло >2 см (рис. 3).

В оценку характеристик для всех зарегистрированных приступов у каждого пациента входило время от появления иктального паттерна в ЗИП до его распространения (пропагации) и период отсроченности начала клинических проявлений приступа от момента появления иктального паттерна (латентность).

Анализ данных выполняли в программе SPSS Statistics 27.0 (IBM, США). Выполнена проверка на нормальность распределения с использованием критерия Колмогорова–Смирнова. Для непрерывных переменных показаны медианы и межквартильный размах (МКР), для категориальных – частота встречаемости и процент от общего числа случаев. Для анализа непрерывных переменных использовали критерии Манна–Уитни и Краскела–Уоллиса, поскольку распределение данных отличалось от нормального. Категориальные переменные анализировали с помощью точного теста Фишера и χ² с поправкой Йейтса.

Для оценки предикторов исходов резекции ЭЗ проводили логистический регрессионный анализ (все переменные вводили на одном шаге; p<0,1 [p исключено], p<0,05 [p включено]; 20 итераций; значение отсечения 0,500; константа включена). Рассчитывали отношения шансов (ОШ) с 95% доверительными интервалами для каждого предиктора. Результаты считали значимыми при р<0,05.

В исследование вошли данные 68 пациентов: 36 (52,9%) мужчин и 32 (47,2%) женщины, средний возраст на момент проведения стерео-ЭЭГ 30±8 лет, средняя длительность анамнеза 17±9 лет. Демографические и клинические характеристики выборки представлены в таблице 1.

По результатам стерео-ЭЭГ у 45 больных выполнена резекция ЭЗ. Для этих случаев в таблице 1 приведены данные гистопатологии и исхода (1 год после резекции ЭЗ) по классификации Engel. Остальным 23 пациентам резекцию ЭЗ не проводили по следующим причинам:

– в ходе стерео-ЭЭГ осуществлена радиочастотная термодеструкция ЭЗ, достигнуто избавление от приступов (8 случаев);

– резекция ЭЗ была невозможна, поскольку ЭЗ совпадала с функционально значимой зоной, установлен стимулятор блуждающего нерва (6 случаев);

– резекция ЭЗ была невозможна, поскольку ЭЗ оказалась обширной, от стимуляционных методик лечения пациенты отказались (6 случаев);

– пациенты отказались от резекционной хирургии (3 случая).

Тип паттерна

Мы проанализировали характер паттерна начала приступа у 68 пациентов и выявили три наиболее распространенных типа иктального паттерна:

– НВГА (16 пациентов, 24%) (рис. 4);

– ВАСА (13 пациентов, 19%) (рис. 5);

– РОВА (13 пациентов, 19%) (рис. 6).

Остальные типы паттернов представлены в порядке убывания количества пациентов:

– ПВА (10 пациентов, 15%) (рис. 7);

– ПВВС (8 пациентов, 12%) (рис. 8);

– ДВ (5 пациентов, 7%) (рис. 9);

– НВАС (3 пациента, 4%) (рис. 10).

Зона инициации приступов

Фокальная ЗИП выявлена у 45 (66%) пациентов, распространенная ЗИП – у 23 (34%). На основании данных стерео-ЭЭГ определено расположение ЗИП: в височной доле – у 37 (54%) больных, в лобной доле – у 8 (12%), в теменной доле – у 7 (10%), в затылочной доле – у 2 (3%), в островковой доле – у 2 (3%), в нескольких долях – у 12 (18%).

Пропагация и латентность паттерна

Медианная латентность составляла 3,25 с (диапазон 0–168 с, МКР 0–14).

Для 43 (63%) пациентов оценена пропагация паттерна. Медианное время пропагации составило 7 с (диапазон 0,5–110, МКР 3–14).

Исход резекции ЭЗ

Через 1 год после резекции ЭЗ у 33 пациентов из 45 (73%) наблюдалась свобода от приступов – исход Engel I, у 12 (27%) – исходы Engel II–IV.

Анализ связи исхода резекции ЭЗ и типа иктального паттерна, зарегистрированного в ЭЗ, не выявил статистически значимых различий между группами с исходом Engel I и исходами Engel II–IV (p=0,753) [16].

Латентность также значимо не различалась между группами: медиана латентности у пациентов с исходом Engel I составила 9 с (МКР 0–15,25), у пациентов с исходами Engel II–IV – 0 с (МКР 0–6) (p=0,07).

Время распространения, подсчитанное для 28 прооперированных больных, значимо не различалось в зависимости от исхода: Engel I (20 пациентов) – медиана 9 с (МКР 3–20), Engel II–IV (8 пациентов) – медиана 4,5 с (МКР 3–8) (р=0,57).

По результатам регрессионного анализа протяженность ЗИП оказалась единственным параметром, влияющим на избавление от приступов после резекции ЭЗ. Статистический анализ подтвердил значимость данного фактора (p=0,002; ОШ 15,614; R Кокса и Снелла 0,245; R² Нейджелкерка 0,357). В таблице 2 приведены результаты построения регрессионной модели зависимости исхода резекции ЭЗ от параметров стерео-ЭЭГ.

Данные гистопатологии

В таблице 3 представлены результаты анализа связи типа иктального паттерна, размера ЗИП, латентности, пропагации с данными гистопатологии. Связи между типом паттерна, протяженностью ЗИП, латентностью с гистопатологией не обнаружено. Статистический анализ подтвердил значимость связи пропагации с данными гистопатологии.

Локализация ЗИП

Тип паттерна, латентность и пропагация не были значимо связаны с локализацией ЗИП. Протяженность ЗИП оказалась значимо связана с локализацией ЗИП (табл. 4).

В работе изучена связь параметров стерео-ЭЭГ (паттерна начала приступа, расположения и размера ЗИП, латентности, пропагации приступа за пределы ЗИП) с исходом резекции ЭЗ у пациентов с ФФРЭ. Обнаружена взаимосвязь протяженности ЗИП (≤2 см) и благоприятного исхода хирургического лечения эпилепсии (Engel I) через 1 год после резекции ЭЗ. Вероятно, это связано с ограниченностью эпилептогенного участка, который может быть подвергнут хирургической резекции в полном объеме. Причем в случае более обширной ЗИП возрастает вероятность вовлеченности в нее функционально значимых зон, что может привести к ограниченному объему резекции ЭЗ, а следовательно – к меньшей вероятности полной свободы от приступов после операции. Полученные результаты согласуются с данными современных исследований, в которых оценено влияние параметров стерео-ЭЭГ на исходы хирургического лечения [8][11].

Протяженность ЗИП также выявлена как предиктор положительного исхода в публикации D. Steinbart et al. [17], однако исследование проводилось с применением субдуральных электродов, что затрудняет сопоставление результатов. Оценка распространения иктальной активности и измерение ЗИП при использовании субдуральных электродов возможны только в горизонтальной плоскости, поэтому данный метод имеет ограничения, если эпилептогенный очаг находится в глубинных структурах головного мозга (например, в островковой доле, лимбических структурах, амигдале, гиппокампе, на поверхности коры головного мозга, расположенной в дне борозд). Кроме того, при установке субдуральных электродов не представляется возможным регистрировать электрическую активность одновременно со многих структур головного мозга. В исследовании P. Perucca et al. [14] выявлена взаимосвязь распространенной ЗИП (в сравнении с фокальной), паттерна НВГА и неблагоприятного исхода хирургии эпилепсии.

Влияние резекции ЗИП с тем или иным иктальным паттерном, регистрируемым в ней, на исход хирургического лечения ФРЭ рассматривалось во многих работах, и зачастую результаты были противоречивыми. Однако в некоторых исследованиях описана прямая связь определенных типов иктальных паттернов ЗИП (в большинстве случаев – паттерна НГВА) с положительным исходом последующего хирургического лечения как в группах больных с различной локализацией ЗИП [7–8], так и в более однородных группах, например у пациентов с височной формой эпилепсии [10]. S. Lagarde et al. [8] сообщают о взаимосвязи паттерна НВГА с благоприятным результатом хирургии ФРЭ.

Проанализировав частоту встречаемости иктальных паттернов, мы обнаружили их распределение, аналогичное описанному в литературе. Паттерн НВГА встречался наиболее часто. Однако в нашем исследовании не выявлено статистически значимой связи ни одного типа иктального паттерна с результатом хирургического лечения ФФРЭ. Частота исхода Engel I у пациентов с НВГА существенно не отличалась от таковой у больных с другими паттернами. Кроме того, мы обнаружили, что один гистопатологический тип эпилептогенного субстрата может вызывать разные виды паттернов и наоборот. Эти данные согласуются с другими работами [14–15]. D.W. Kim et al. [18] показали, что отсутствие приступов после резекции ЭЗ связано с включением в область резекции коры головного мозга под электродами, которые демонстрировали иктальное распространение медленноволновой активности дельта-диапазона в течение первых 3 с от начала приступа. В метаанализе S. Singh et al. [19] проанализирована 21 публикация и продемонстрировано, что повторяющиеся НВАС являются наиболее частым паттерном возникновения приступов, связанным с эпилепсией мезиальной височной доли, а НВГА связана с неокортикальной эпилепсией. Резекция зон, в которых регистрировались эти иктальные паттерны во время инвазивного ВЭМ, была ассоциирована с благоприятным исходом хирургического вмешательства. В настоящее время вопрос взаимосвязи иктальных паттернов и результата хирургического лечения эпилепсии остается открытым и требует более детального изучения.

Некоторые авторы [8][20] сообщают, что предиктором свободы от приступов помимо иктального паттерна, зоны начала приступа также выступает время пропагации, однако наше исследование не выявило влияния данного параметра на исход операции. Следует отметить, что в предыдущих работах анализировались данные латентности на более однородных группах (пациенты с лобной или височной эпилепсией или только с неокортикальными очагами), в отличие от нашей выборки. Проведенное исследование и статистический анализ не позволяют нам говорить о значимости параметра латентности в зависимости от исхода хирургии – показатели не различались между группами пациентов с исходами Engel I и Engel II–IV.

В нашем исследовании имеются некоторые ограничения. Работа представляет собой ретроспективное моноцентровое наблюдение с малым объемом выборки. Также следует отметить короткий период наблюдения после хирургического лечения ФФРЭ (1 год). Для повышения степени доказательности необходимо проведение мультицентрового проспективного исследования с большим количеством пациентов и длительным катамнезом.

Значимым фактором, позволяющим прогнозировать положительный или отрицательный исход хирургии ФФРЭ, является протяженность ЗИП. Размер ЗИП <2 см служит предиктором благоприятного исхода через 1 год после хирургического лечения эпилепсии.