АНАЛИЗ ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ / LITERATURE REVIEWПо данным отечественных и зарубежных исследований, в общей популяции детей количество случаев обнаружения ДЭПД достигает 5% [2], у 8–12% в дальнейшем диагностируется эпилепсия [3]. При обследовании детей с расстройствами аутистического спектра (РАС) в 20% наблюдений выявляются эпилептиформные изменения на ЭЭГ [4]. У детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) ДЭПД выявляются в 25% случаев, при нарушении развития речи – в 18%, и у 18% детей с эпилептиформной активностью неврологическая симптоматика отсутствует [5]. Г.В. Кузьмич приходит к выводу о том, что у детей с гипоксическиишемической перинатальной энцефалопатией с исходом в детский церебральный паралич (ДЦП) ЭЭГ-паттерны ДЭПД выявляются достоверно чаще – в 22% случаев. Проявляясь в критический период развития ребенка (от 3 до 6 лет), эпилептиформная активность зачастую является маркером нарушения созревания мозга [6–8], а в анамнезе у значительного числа таких детей прослеживаются осложнения перинатального периода [9].
По мнению А.А. Холина (2016 г.) [10] и ряда зарубежных авторов [11][12], изменения в формировании высших психических функций и речи связаны с расстройством созревания нейрональных связей и адекватного функционирования значимых корковых зон вследствие постоянной продолженной эпилептиформной активности на ЭЭГ, а также генетически детерминированного нарушения созревания мозговых структур и морфологических изменений в головном мозге, возникших на пренатальном этапе развития.
К.Ю. Мухин (2015 г.) [13] в статье, посвященной роландической эпилепсии (идиопатической фокальной эпилепсии детского возраста с центрально-темпоральными пиками), указывает на возможность возникновения у некоторых пациентов нарушений речевых и когнитивных функций (зрительной памяти, внимания), проявлений психического инфантилизма, низкой мотивации к учебной деятельности, трудностей произвольной регуляции собственного поведения и деятельности при общем уровне интеллекта, соответствующем возрастным критериям нормы. Автор считает, что сложно однозначно соотнести возникновение нейропсихологического дефицита только с высоким индексом ДЭПД или объяснять его «врожденной незрелостью коры», которая, в свою очередь, является и причиной ДЭПД.
Вариабельность паттернов ДЭПД, их внезапное появление и исчезновение, трансфер сторонности полушарий, изменение локализации и амплитуды паттернов в динамике – все это свидетельствует об их «неорганическом» генезе вследствие мембранной нестабильности.
По мнению К.Ю. Мухина, основаниями для назначения антиэпилептической терапии в таких случаях является риск атипичной эволюции роландической эпилепсии, высокий индекс эпилептиформной активности, способный приводить к стойкому когнитивному дефициту, а также негативное психогенное воздействие приступов на пациента и членов его семьи, влияющее на качество жизни [13].
В обзоре Н.Н. Заваденко и др. (2018 г.) [14] подчеркивается, что любая форма эпилепсии, топически связанная с зонами речи в доминантном полушарии, может негативно влиять на становление речевых функций за счет повреждения корковых речевых зон и нейрональных связей. Особенно значимой для осуществления экспрессивной и импрессивной речи является зона, включающая нижние отделы центральной (роландовой) и латеральной (сильвиевой) борозд, где расположены центры Брока (задненижняя префронтальная область – речедвигательный центр) и Вернике (задний отдел верхней височной извилины – сенсорный центр речи).
Учитывая сложный и длительный процесс становления речевых функций в раннем детстве, следует принимать во внимание риски нарушений речевого онтогенеза, связанные с действием нейробиологических факторов как в пренатальном, так и в постнатальном периоде, а также влияние на нейроонтогенез генетической предрасположенности. В качестве генов, способных детерминировать нарушение развития речи, авторы называют FOXP2 (в локусе 7q31), FOXP1 (3p14), ATP2C2 (16q24), CMIP (16q24), SETBP1 (18q12.3), KIAA0319 (6p22.2), TM4SF20 (2q36.3), SRPX2 (Xq22.1), CNTNAP2 (7q36), NRXN1 (2p13.3), подчеркивая, что мутации трех последних обнаруживаются у детей с эпилепсией.
Генетическая предрасположенность также актуальна при речевых и когнитивных нарушениях у детей с расстройствами аутистического спектра. В работе G. Lesca et al. (2012 г.) [15] гены ATP13A4, CDH9, CDH13, CNTNAP2, CTNNA3, DIAPH3, GRIN2A, MDGA2, SHANK3 указаны как потенциально значимые для дебютирования симптомов РАС, нарушений речи и роландической эпилепсии.
В статье P. Halásza et al. (2019 г.) [16] рассматривается ряд расстройств эпилептического спектра, таких как роландическая эпилепсия, синдром Панайотопулоса, синдром Ландау–Клеффнера, эпилептический статус с продолженной спайк-волновой активностью в стадии медленного сна (англ. electrical status epilepticus in sleep, ESES). Авторы отмечают, что клинико-электрофизиологические паттерны данных нозологий различны, но их объединяет вовлеченность в процесс области сильвиевой борозды (sulcus/fissura lateralis) и наличие когнитивного дефицита, важным условием формирования которого является возраст дебюта заболевания в контексте психического онтогенеза.
Оперкулярная область (pars opercularis), зоны угловой и верхней височной извилины топически связаны с функциями устной и письменной речи и навыком коммуникации. Эти зоны, будучи функционально включенными в ассоциативные области коры, обрабатывают поступающие сенсорные сигналы, сличая их с хранящимися в памяти прототипами, полученными ранее, соотносят информацию, транслируемую от разных по модальности рецепторов. Перисильвиарные области имеют множественные функционально значимые связи с таламусом. Афферентные импульсы из ядер таламуса поступают в сенсорные (первичные) и ассоциативные зоны коры. Примером влияния на речь может послужить комплекс процессов, инициированных перисильвиарной областью: первичная слуховая кора (поля 41, 42) осуществляет анализ и синтез звуковой информации по длительности и звуковысотным характеристикам с возникновением четких ощущений, вторичная слуховая кора (поле 22) обеспечивает сложное восприятие звуковой информации, а третичные поля (ассоциативная теменно-височная кора – поля 39, 40, задний отдел поля 7, задний край верхней височной борозды, поле 36) конвергируют сенсорные сигналы различных модальностей, что способствует пониманию смысла услышанных слов с опорой на память и формированию условно-рефлекторных связей [16].
В осуществлении речевой активности принимает участие левополушарный дугообразный путь между зонами Вернике и Брока: непрямой путь, параллельный дугообразному пучку, соединяющий зону Брока с нижнетеменной областью (передний сегмент) и нижнетеменную область с зоной Вернике (задний сегмент). Т.е. наряду с собственно речевыми функциями (реализация экспрессивной и импрессивной речи) вовлечены и восприятие, и ориентация в пространстве.
При указанных выше заболеваниях эпилептического спектра наиболее часто в качестве нейропсихологического дефицита выявлялись: нарушение письма, трудности вербализации мыслей, понимание языка и оперативная память. Вовлечение в патологический процесс кортикоталамической системы на фоне нарушения пластических функций сна является причиной психических расстройств и поведенческих нарушений при ESES. Маркерами тяжести когнитивных расстройств, влияющих на прогноз развития и заболевания в целом, авторы считают потенцирование в фазе медленного сна, частоту интериктальных эпилептиформных разрядов и генетические факторы, определяющие каждый синдром (каждый фенотип) данного спектра [16].
В обзоре, посвященном изучению когнитивных и речевых функций у пациентов с доброкачественной эпилепсией с центрально-височными спайками, Y.J. Lee et al. (2017 г.) [17] отмечают, что в большинстве случаев при данной форме прогноз развития познавательной активности, поведения и освоения детьми и подростками речевых навыков при типичном течении заболевания определяется как хороший. Наряду с этим исследователи приводят данные о серьезных нейропсихологических проблемах, возникновение которых при такой форме фокальной эпилепсии зависит от цикла сна–бодрствования, индекса спайк-волновой активности на ЭЭГ, преобладающей топической локализации эпилептиформных разрядов и может быть обусловлено атипичной эволюцией данной формы заболевания. В случае негативной эволюции генетической фокальной эпилепсии и субклинической эпилептиформной активности в эпилептическую энцефалопатию с продолженной эпилептиформной активностью медленного сна ожидаемо и предсказуемо появление когнитивного дефицита, проблем с освоением речевых навыков, а также управлением поведением.
Атипичные черты доброкачественной эпилепсии с центрально-височными спайками проявляются как в клинической картине (изменение характера приступов, их удлинение, появление в дневной время), так и по данным ЭЭГ (аномальная фоновая активность, атипичная морфология разрядов, появление очаговых или битемпоральных синхронных разрядов, в т.ч. комплексов «пик–волна» с частотой 3 Гц). В качестве прогнозируемых когнитивных проблем авторы указывают на трудности в обучении и развитии речи [17].
Атипичная эволюция способствует появлению более сложного по структуре и объему дефицита когнитивных функций и, соответственно, более серьезному прогнозу в отношении развития. По мнению исследователей, следует учитывать генетические аспекты атипичной роландической эпилепсии, которые предположительно реализуются при участии белка P2 (FOXP2), белка X-связанного 2 (SRPX2) и белка – фактора элонгации (транслоказы) 4 (ELP4), которые связаны с развитием речи, расстройствами аутистического спектра и умственной отсталостью. Обсуждается роль других генов (GRIN2A, GRIN2B, PRRT2, GABAA-R, GABRG2), влияющих на появление нейропсихиатрических расстройств, в т.ч. связанных с речью, когнитивным функционированием и поведением [17].
Трудность в прогнозировании когнитивного и речевого дефицита видится авторам в многофакторности и сложности взаимодействия идущих в детском возрасте гетерохронных процессов созревания мозговых структур и влияния генетической предрасположенности – предполагаемой, но не всегда выявленной у конкретного ребенка. Также в обзоре подчеркивается необходимость продолжения масштабных исследований, направленных не только на клинико-нейрофизиологические параметры, но и на генетическую природу заболевания, включая полное или прицельное секвенирование экзома [17].
Изучению гетерогенных когнитивных нарушений, связанных с эпилептиформными разрядами в медленном сне, посвящено ретроспективное одноцентровое исследование M. Filippini et al. (2013 г.) [18]. Среди обсуждаемых в статье нейрокогнитивных проблем – трудности освоения языка и речи, мнестические нарушения и сложности управления вниманием, что в целом негативно влияет на освоение школьных навыков при сохранном интеллекте. В исследовании приняли участие 33 ребенка с установленным диагнозом, наблюдение за которыми осуществлялось на протяжении 2 лет. Проведен анализ долгосрочных эффектов медленного сна и влияния интериктальных эпилептиформных разрядов на нейропсихологическое развитие путем регистрации всей продолжительности ночного сна у детей с роландическими спайками.
В качестве анализируемых параметров принимались во внимание: пол и возраст ребенка, возраст дебюта и продолжительность заболевания, частота судорог, отягощенность семейного анамнеза по изучаемым проблемам, наличие отчетливого фокуса эпилептиформной активности в бодрствовании, принимаемые антиэпилептические препараты (АЭП) и их дозы, нейропсихологический статус (критерий включения – соответствующий возрасту коэффициент интеллекта), а также отсутствие структурных аномалий или иной органической патологии в головном мозге, подтвержденное результатами магнитно-резонансной томографии (МРТ). Дети были разделены на три группы в зависимости от частоты интериктальных эпилептиформных разрядов в общей продолжительности медленного сна: группа 1А (с частотой менее 50%), группа 1В (с частотой 50–85%) и группа 2 (с частотой более 85%). В группу 2 включены пациенты с атипичными формами доброкачественной эпилепсии с центротемпоральными спайками и ESES. В результате у детей группы 1А риск развития речевых (вербальных) трудностей составил 50%, несмотря на достигнутый контроль над приступами и нормализацию ЭЭГ в дневной период. У детей группы 2 вероятность развития нейрокогнитивных нарушений увеличилась до 100%.
В качестве нейропсихологических дефицитов определялись вербальные трудности с освоением речи и языка (и фонематические, и лексико-семантические), а также операции с цифрами, активность и емкость рабочей (оперативной) памяти. Именно ее дефицитарность препятствует освоению письменной речи, в т.ч. навыков чтения (распознавание и понимание текста) и самостоятельного письма, что отражается на академической успеваемости. Результаты исследования подтверждают негативное влияние эпилептиформных разрядов в медленном сне на корковые нейрональные связи, задействованные при кодировании и запоминании вербальной информации. Патогенез выявленных нейропсихологических нарушений авторы связывают как с влиянием числа и частоты разрядов во сне, так и с генетической предрасположенностью, обусловливающей и когнитивные проблемы, и спайковую активность. Исследователи сделали вывод о необходимости контроля фазы медленного сна, не сопровождающегося быстрым движением глаз, на всем его протяжении с момента начала эпилепсии. Также важна всесторонняя нейропсихологическая диагностика, осуществляемая ежегодно, даже на фоне достигнутого контроля над приступами. Патогенез когнитивных проблем и вербального дефицита у детей сопряжен с частотой нарушений в медленноволновом сне, возрастом начала эпилепсии и принимаемыми АЭП. Генез трудностей освоения языка и речи детьми исследованных групп, по предположению авторов, связан с дисфункцией оперативной памяти, топически соотносимой с перисильвиарными зонами, которые подвергались риску в критические периоды развития [18].
Несомненной практической ценностью этого исследования является обоснование раннего выявления и устранения когнитивных и речевых нарушений у детей с данной формой эпилепсии. Занятия, направленные на развитие и формирование речи, тренировку памяти, активное педагогическое и нейрокоррекционное сопровождение формирования школьных навыков (в соответствующем возрасте), позволяют превентивно влиять на когнитивный и речевой статус ребенка с эпилепсией [18].
На высокий риск формирования «приобретенных» когнитивных речевых и поведенческих нарушений при наличии выраженной эпилептиформной активности на ЭЭГ на фоне отсутствия эпилептических приступов указывают в своей статье А.А. Холин и др. (2017 г.) [19]. Авторы считают, что выявляемые у ребенка на ЭЭГ паттерны ДЭПД следует рассматривать как повод для углубленной диагностики в отношении продолженной спайк-волновой активности медленноволнового сна (англ. continuous spikes and waves during slow sleep, СSWS), а в случае высокого индекса (свыше 85% записи) и диффузной распространенности ДЭПД – для исключения паттерна ESES. В качестве нозологий, характеризующихся выраженными когнитивными и речевыми нарушениями на фоне продолженной эпилептиформной активности, рассматриваются синдром приобретенной афазии Ландау–Клеффнера, эпилептическая дисфазия с ранним дебютом, оролингвобуккомоторная диспраксия, детский аутистический эпилептиформный регресс, приобретенный эпилептический лобный синдром. Исследователи сообщают о целесообразности лечения данных состояний с применением АЭП и приводят результаты собственного динамического наблюдения 34 детей с паттерном ESES, получавших леветирацетам, который показал высокую эффективность в 67,6% случаев.
Вопрос о необходимости назначения антиэпилептической терапии у детей с ДЭПД на ЭЭГ обсуждается во многих источниках и является крайне актуальным и дискуссионным. Первостепенным при принятии решения о необходимости лечения является наличие связи между приступами и ДЭПД на ЭЭГ. В случае верификации данной взаимосвязи терапия назначается согласно типу приступов и конкретному эпилептическому синдрому. Наиболее дискутабельной остается целесообразность назначения АЭП у детей с ДЭПД при отсутствии эпилептических приступов. В данном случае, по мнению К.Ю. Мухина, основным показанием для лечения является наличие когнитивной эпилептиформной дезинтеграции, т.е. нарастающие когнитивные и поведенческие нарушения, обусловленные постоянной продолженной, обычно диффузной, эпилептиформной активностью на ЭЭГ [1].
К.Ю. Мухин с соавторами также сформулировали предложения по назначению АЭП у пациентов с ДЭПД на ЭЭГ: наличие эпилептических приступов, постоянная продолженная эпилептиформная активность на ЭЭГ в сочетании с выраженными нарушениями когнитивных функций, речи или поведения, нарастание индекса эпилептиформной активности в сочетании с углублением когнитивных нарушений в динамике [20]. Назначение антиэпилептической терапии не рекомендуется пациентам с наличием нарушений высших корковых функций и низким индексом ДЭПД на ЭЭГ. Кроме того, лечение считается нецелесообразным при высоком индексе эпилептиформной активности и отсутствии нейропсихиатрических расстройств [1].
Актуальной проблемой является изучение формирования ДЭПД-активности у детей с гипоксическим поражением белого вещества – перивентрикулярной лейкомаляцией (ПВЛ) и ДЦП. Известно, что комбинация церебрального паралича и ДЭПД на ЭЭГ встречается достаточно часто [21–23]. Подчеркивается доброкачественное течение эпилепсии у детей с ПВЛ и диффузными нарушениями миелинизации. При этом могут сохраняться устойчивая к препаратам эпилептиформная активность в сочетании с дезинтегративным эпилептиформным процессом. Также отмечено отсутствие четкой корреляции локализации эпилептиформной активности и наиболее отчетливых структурных изменений на МРТ [24].
В работе К.Ю. Мухина и др. [25] была предложена дефиниция «фокальная эпилепсия детства со структурными изменениями в мозге и доброкачественными эпилептиформными разрядами на ЭЭГ» (ФЭДСИМДЭПД). Ее предлагается использовать для группы детей с фокальной эпилепсией, ассоциированной с ДЭПД на ЭЭГ, и перинатально обусловленными органическими поражениями мозга. Данная когорта занимает «промежуточное» положение между идиопатическими и симптоматическими эпилепсиями согласно их электроклиническим и нейровизуализационным характеристикам. Исследование показало, что у пациентов с ФЭДСИМ-ДЭПД часто выявляются псевдогенерализованные приступы: атипичные абсансы, эпилептические спазмы, атонические (негативный миоклонус), миоклонические приступы. Сочетание фокальных и псевдогенерализованных приступов, а также ДЭПД и диффузных разрядов на ЭЭГ диктует необходимость избегать некоторых АЭП с учетом возможной аггравации приступов. В первую очередь, не оправданны в монотерапии карбамазепин и окскарбазепин, нередко провоцирующие появление псевдогенерализованных приступов [26][27]. В качестве базовых рекомендуются препараты широкого спектра действия – вальпроаты (лицам мужского пола), леветирацетам, топирамат [25].
Известно, что у детей с ДЦП нейровизуализация обнаруживает признаки ПВЛ в 42–53% случаев. При этом нередко ПВЛ сочетается с поражением корковых структур, а максимально изолированное повреждение белого вещества выявляется при спастической диплегии с частотой до 75% [28]. Эпилептогенез при повреждении белого вещества объясняется сочетанием ПВЛ со структурными изменениями в сером веществе головного мозга. Причем степень поражения серого вещества зависит от тяжести ПВЛ. В исследовании, основанном на данных аутопсии, микроструктурные изменения серого вещества были обнаружены у 1/3 детей с изолированной ПВЛ, выявленной при проведении МРТ [29].
Исследователи выделяют «идиопатические» и «симптоматические» формы эпилептиформной активности у детей с ДЦП. Отличительными особенностями «идиопатических» ДЭПД-комплексов являются: изменчивость локализации и морфологии и купирование эпилептиформной активности по мере созревания. При этом «симптоматическая» эпилептиформная активность локализуется в одних и тех же отведениях и сочетается с устойчивым региональным замедлением [2][30]. В одной из статей, посвященных анализу разных вариантов эпилептиформной активности, авторы предполагают, что высокая выявляемость «идиопатической» эпилептиформной активности, подтверждающей незрелость головного мозга, может быть одним из наследственных факторов, предрасполагающих к развитию отдельных форм ДЦП [8].
H. Doose et al. [12] предлагают концепцию врожденного нарушения созревания мозга (англ. hereditary impairment of brain maturation). По мнению авторов, данная теория объясняет возрастзависимый характер паттернов ДЭПД с полным купированием приступов и эпилептиформной активности по мере созревания мозга. Кроме того, эпилептиформная активность типа ДЭПД является аутосомным генетически детерминированным феноменом с вариабельной экспрессивностью и ее усилением при сочетании генетического фактора и органического очага в мозге.
Особый интерес представляет роль эпилептиформной активности в генезе РАС. По данным Г.В. Кузьмича и др. (2019 г.) [31], cубклиническая эпилептиформная активность, выявляемая у детей с РАС, регистрируется в 2,5–60% случаев. Но ее потенцирующая роль в генезе РАС не доказана. Назначение АЭП с целью нивелирования эпилептиформной активности, как правило, не уменьшает выраженность собственно аутистических проявлений, а в некоторых случаях усугубляет их за счет побочных эффектов АЭП.
Изучению влияния ДЭПД на нарушение поведения и когнитивного развития детей с СДВГ посвящена публикация И.А. Садекова и др. (2017 г.) [32]. В исследовании приняли участие 90 детей в возрасте 3–7 лет. Изучались нейропсихологический статус (диагностика интеллекта – тест Векслера), статус внимания (таблицы Шульте), памяти и мышления (по А.Р. Лурия), проводились тесты на признаки СДВГ (по Н.Н. Заваденко) и произвольную регуляцию. Также определялся нейрофизиологический статус (ЭЭГ-мониторирование дневного сна продолжительностью не менее 1 ч с учетом индекса выявляемости ДЭПД). Участники были разделены на группы: группа 1 – здоровые дети, группа 2 – дети с верифицированным СДВГ, группа 3 – дети с расстройствами экспрессивной речи. ДЭПД были выявлены у 40% пациентов в группе 2 и у 37% – в группе 3. Обнаружены клинико-нейрофизиологические корреляции у детей групп 2 и 3.
В группе 2 (у детей с проявлениями СДВГ) индекс эпилептиформной активности составил 82%. Регионарная представленность ДЭПД также имела некоторые особенности: у пациентов с преобладанием гиперактивности эпилептиформная активность регистрировалась в центрально-темпоральных отведениях (74%), а при преобладании проблем с концентрацией, распределением и устойчивостью внимания наблюдалась мультирегиональная активность (68%). Выявляемые в неврологическом статусе у детей этой группы микроорганические симптомы (моторная диспраксия, пирамидные знаки) вкупе с данными ЭЭГ стали поводом для назначения МРТ головного мозга, в результате которой обнаружены признаки атрофии коры лобных долей, структурной асимметрии гиппокампов, негрубой вентрикуломегалии. У детей группы 3 диагностика когнитивной и речевой сфер выявила снижение показателей вербального интеллекта, специфические речевые нарушения, в т.ч. артикуляционные. Индекс эпилептиформной активности составил 64%. Практически у 1/3 пациентов данной группы определялась медленноволновая активность в лобных отведениях по типу фронтальной прерывистой ритмичной дельта-активности (англ. frontal intermittent rhythmic delta activity, FIRDA) [32].
Одним из важных практически значимых результатов исследования является вывод о том, что возможная ассоциация СДВГ и ДЭПД может способствовать дезинтеграции поведения, а сочетание ДЭПД и нарушения формирования речи – формированию когнитивной дезинтеграции. Обнаружение эпилептиформной активности (по типу ДЭПД) при клинически верифицированных СДВГ и нарушениях речевого развития требует внимания невролога и назначения коррекционных мероприятий, направленных на улучшение созревания структур головного мозга [32].