Аутоиммунная эпилепсия (АИЭ) была выделена Международной Противоэпилептической Лигой (англ. International League Against Epilepsy, ILAE) как самостоятельная форма заболевания в последней классификации эпилепсии 2017 г. АИЭ – результат прямого иммунного расстройства, при котором эпилептические приступы являются основным его симптомом [1]. Обособлению данной формы заболевания способствовало открытие в течение последних десятилетий нейронных аутоантител, нацеленных на поверхностные или внутриклеточные антигены, и изучение иммуноопосредованных процессов в нервной ткани [2–6]. Особый интерес АИЭ представляет в настоящее время, учитывая зарегистрированные случаи аутоиммунного лимбического энцефалита с развитием эпилептических приступов у пациентов с COVID-19 [7–10].

Точная частота встречаемости данной формы эпилепсии неизвестна ввиду отсутствия популяционных исследований. Частота АИЭ у взрослых, по данным ранее проведенных исследований, может составлять около 5–7% от всех форм эпилепсии [3][11–14]. Показано, что частота определения нейронспецифических антител среди пациентов без генетической, структурной или метаболической этиологии эпилепсии составляет 15% [13], у взрослых больных эпилепсией неуточненной этиологии – 20% [3]. В исследовании, проведенном в США в 2018 г., представлен показатель заболеваемости аутоиммунным энцефалитом 0,8 случая на 100 тыс. человек в год, а распространенности – 13,7 случая на 100 тыс. человек [14].

У детей с впервые возникшей эпилепсией показано наличие аутоантител примерно в 10% случаев по результатам исследований, проведенных в Европе и Австралии [15][16].

Эпилепсия неуточненной этиологии составляет 1/3 всех эпилепсий среди взрослых [12].

Значительную роль в понимании этиопатогенеза АИЭ сыграло открытие нейронспецифических антител. В настоящее время выделяют два триггера формирования аутоиммунных нарушений. Иммунологическим триггером может являться объемное образование [17][18]. В этом случае онконейрональный антиген, экспрессируемый клетками опухоли, приводит к направленному иммунному ответу, способствующему дисфункции нейронов. Некоторые антитела являются специфичными для отдельных типов опухоли [19]. Другим потенциальным триггером является инфекция [20].

Предложены различные механизмы, включая молекулярную мимикрию, когда структурное и/или аминокислотное сходство последовательности патогена с аутоантигеном приводит к перекрестному реактивному иммунному ответу. Повреждение клеток инфекционным агентом может повлечь за собой высвобождение предполагаемого аутоантигена, вызывая аутоиммунный ответ. И наконец, инфекция может привести к активации аутореактивных лимфоцитов и антигенпрезентирующих клеток, что вызовет иммунный ответ против аутоантигенов (рис. 1). Примером инфекционного триггера, приводящего к аутоиммунному ответу, является NMDAR1-аутоиммунный энцефалит, развивающийся после вируса простого герпеса (ВПГ) [21].

Антитела, нацеленные на нейрональные эпитопы, были впервые обнаружены у пациентов с паранеопластической нейронопатией, дегенерацией мозжечка или энцефалитом. При этих расстройствах антигенами-мишенями являются ядерные или цитоплазматические белки, такие как Hu, Yo и Ma2. Вторая группа заболеваний головного мозга, связанных с антителами, включает антитела, которые нацелены на внутриклеточные синаптические белки, такие как декарбоксилаза глутаминовой кислоты 65 кДа (GAD65) и амфифизин.

Аутоантигены при иммуноопосредованной эпилепсии могут быть разделены на основе их клеточной локализации на поверхностные или внутриклеточные белки, обладающие различными иммуноопосредованными механизмами [19][22].

Так, ядерные или цитоплазматические белки (например, Hu, Yo и Ma2), будучи антигенами-мишенями, имеют ограниченный доступ для антител. Соответственно, антитела к ним не являются непосредственно патогенными, а указывают на опосредованный Т-клетками иммунный ответ против соответствующих нейрональных антигенов (см. рис. 1) [22]. Повреждение нейронов обусловлено CD8+ цитотоксическим Т-клеточным ответом. Эти антитела и нейротоксические Т-клетки могут иметь одну и ту же аутоантигенспецифичность, например паранеопластический синдром Anti-Yo (CDR2) [23]. Ответ на терапию обычно бывает слабым при неврологических расстройствах, связанных с этими аутоантителами, – возможно, из-за необратимой гибели нейронов.

Вторая группа – антитела, нацеленные на внутриклеточные синаптические белки декарбоксилаза глутаминовой кислоты 65 кДа (GAD65) и амфифизин. Эти антигены могут быть уязвимы для опосредованного антителами разрушения во время слияния и обратного захвата синаптических везикул, но вопрос о том, являются ли опосредованные Т-клетками патогенные механизмы более важными, чем опосредованные антителами, остается предметом дискуссий [22].

Третья группа включает аутоантитела, нацеленые на рецепторы клеточной поверхности или синаптические белки, играющие прямую патогенную роль. Например, антитела к богатому лейцином инактивируемому глиомой протеину (англ. leucine-rich glioma-inactivated protein 1, 1LGI1), комплексу вольтаж-зависимых калиевых каналов (англ. voltage-gate potassium channel complex, VGKCс), рецептору N-метил-D-аспартата (англ. N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR), рецептору гамма-аминомасляной кислоты (англ. gammaaminobutyric acid receptor, GABAR) и рецептору альфаамино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (англ. alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4isoxazolepropionic acid receptor, AMPAR) [22].

Заболевания, связанные с антителами против антигенов клеточной поверхности, отличаются от связанных с внутриклеточными антигенами по нескольким важным аспектам. Во-первых, антигены-мишени на клеточной поверхности разрушаются антителами. Во-вторых, связь со злокачественными новообразованиями менее последовательна. В-третьих, симптомы чаще можно обратить вспять с помощью лечения. Наконец, симптомы связаны с нарушением действия антигена-мишени. Было доказано, что иммуноглобулины класса G (англ. immunoglobulin G, IgG) к LGI1 вызывают патогенный эффект из-за дефицита ионных каналов. LGI1 IgG приводит к нарушению взаимодействия LGI1 с доменом дезинтегрина и металлопротеазы (англ. a disintegrin and metalloprotease domain, ADAM22), которое снижает синаптическую функцию AMPAR, впоследствии нарушая приток кальция [24][25]. С другой стороны, NMDAR IgG связывается с областью субъединицы GluN1 NMDAR. Это нарушает взаимодействие между NMDAR и рецептором эфрина типа B2 и инициирует интернализацию NMDAR, способствующую нейрональной дисфункции [26]. Процесс интернализации обратим, и было продемонстрировано хорошее восстановление при удалении NMDAR IgG [27].

Показано, что роль дисфункции гематоэнцефалического барьера, инфильтрации миелоидных клеток и инициации провоспалительных каскадов в эпилептогенезе имеет важное значение в моделях животных и людей с эпилепсией. Эпилептогенез при АИЭ, вероятно, возникает в результате синергического эффекта как врожденного нейровоспаления, так и вызванной антителами гипервозбудимости. В совокупности эти процессы приводят к стойким лекарственно-устойчивым приступам, которые способствуют заболеванию, приводящему к АИЭ [28].

Однако в дальнейшем в научном сообществе возникла активная дискуссия о дефиниции АИЭ.

Целевая группа по аутоиммунитету и воспалению ILAE в 2020 г. предложила концептуальные определения приступов, возникающих при аутоиммунных нарушениях, соответствующие современным определениям и концепциям эпилепсии [29]. Так, термин «острые симптоматические приступы, вторичные по отношению к аутоиммунному энцефалиту» предложен для обозначения приступов, возникающих в активной фазе иммуноопосредованного энцефалита. А дефиниция «аутоиммунно-ассоциированная эпилепсия» предназначена для обозначения хронических эпилептических приступов, определяемых как вторичные по отношению к аутоиммунным заболеваниям головного мозга. Аутоиммунно-ассоциированная эпилепсия может быть следствием продолжающихся аутоиммунных нарушений, а также связанных с ними структурных изменений головного мозга. Различие между острыми симптоматическими приступами, вторичными по отношению к аутоиммунному энцефалиту, и аутоиммунно-ассоциированной эпилепсией имеет клиническое и терапевтическое значение [29]. В отличие от больных с острыми симптоматическими эпилептическими приступами, у пациентов с иммуноопосредованными заболеваниями головного мозга регистрируются хронические приступы, устойчивые как к противоэпилептической терапии, так и к иммунотерапии [30–32].

Эти данные свидетельствуют о том, что цитотоксические Т-клетки играют более заметную роль в патогенезе, приводя к гибели нейронов, а нейронные аутоантитела присутствуют скорее как побочный продукт иммунного ответа и не играют прямой патогенной роли [33–35].

Таким образом, продолжение эпилептических приступов, несмотря на иммунотерапию, предполагает устойчивую предрасположенность, что соответствует современному концептуальному определению эпилепсии. Кроме того, низкая частота ремиссии приступов свидетельствует о том, что риск их развития в течение следующих 10 лет очень высок. Эти условия соответствуют концептуальным и практическим определениям эпилепсии [36][37].

Остаются нерешенными вопросы, касающиеся этиологической причины эпилептических приступов. Термин «аутоиммунная эпилепсия» подразумевает исключительно аутоиммунную этиологию. Однако у пациентов с АИЭ часто регистрируют структурные изменения, например склероз гиппокампа или мультифокальную потерю клеток коры головного мозга при глиозе, выявляемом при энцефалите Расмуссена [35][38].

Отмечено, что «иммунная» и «структурная» этиологии могут сосуществовать у одного и того же пациента, и обе, вероятно, играют определенную роль в возникновении приступов. Некоторые наблюдения подтверждают концепцию структурной (постэнцефалитной) эпилепсии [39]. Энцефалиты, опосредованные Т-клетками, приводят к потере нейронов и глиозу, что было продемонстрировано на примере энцефалита Расмуссена и связанного с ним нарушения тканей больших полушарий головного мозга [35][39][40–42].

Кроме того, гистопатологические исследования тканей, полученных после хирургического лечения эпилепсии у пациентов с нейронными антителами, показывают различную степень нейронной потери, включая склероз гиппокампа. Однако не все пациенты с антителоопосредованным энцефалитом имеют на магнитнорезонансной томограмме (МРТ) или при гистопатологическом исследовании признаки атрофии головного мозга. Действительно, структурные повреждения, приводящие к эпилепсии после энцефалита, могут быть микроскопическими и не всегда видны по данным нейровизуализации.

Предложенный термин «аутоиммунно-ассоциированная эпилепсия» подчеркивает, что иммунные факторы, постэнцефалитическое структурное повреждение или их комбинация могут способствовать хронической предрасположенности к приступам. Использование термина «аутоиммунная эпилепсия» подразумевает наличие активной воспалительной реакции и предполагает, что в качестве основного лечения должна рассматриваться иммунотерапия. Однако иммуномодифицирующая терапия у таких пациентов часто оказывается неэффективной. Менее определенный термин «аутоиммунно-ассоциированная эпилепсия» позволяет предположить присутствие других факторов, например структурных, которые могут играть определенную роль в возникновении эпилептических приступов. Эта концепция позволяет клиницисту продолжать лечение эпилепсии традиционными противоэпилептическими средствами и использовать хирургическое лечение при выявлении структурных изменений головного мозга [38].

С другой стороны, структурные изменения головного мозга не всегда ассоциированы с возникновением эпилепсии. Действительно, атрофия гиппокампа является частым следствием энцефалита с LGI1-антителами, но ее наличие необязательно приводит к эпилепсии согласно предварительным лонгитюдным исследованиям [43–45]. Во-вторых, даже на поздних стадиях энцефалита Расмуссена может сохраняться минимальное Т-клеточное воспаление [35]. Точно так же нет никаких доказательств прямой роли антител в патогенности или последовательном ответе на иммунотерапию. Так, гистопатологические доказательства воспаления выявлены при биопсии головного мозга и оперативном лечении эпилепсии у пациентов с онконевральными антителами к GAD65 [33][38]. Предполагается, что воспаление, опосредованное Т-клетками, может привести к длительным изменениям в головном мозге, способствующим спонтанным эпилептическим приступам [46].

Рассмотрим клинические особенности иммуноопосредованных эпилептических приступов с учетом нейроспецифических антител (табл. 1). Приступы обычно устойчивы к противоэпилептическим препаратам на ранних стадиях заболевания [19,][47–50], а также в дебюте заболевания часто регистрируется эпилептический статус [51][52].

В когортах пациентов с различными типами аутоантител регистрируются несколько видов эпилептических приступов высокой частоты [72][85], короткая продолжительность приступов, отсутствие постприступной спутанности сознания, приступы перисильевой семиологии (например, смешанные ауры, клонии мимических мышц, сенсорная афазия) [86][87], склонность к билатеральным тонико-клоническим приступам (БТКП) в ночное время [85].

У пациентов обычно отсутствуют другие типичные факторы риска развития эпилепсии, такие как фебрильные приступы или наследственный анамнез эпилепсии [29].

Эпилептический статус в дебюте заболевания особенно часто встречается при энцефалите с антителами к рецепторам гамма-аминомасляной кислоты А и В (ГАМКAR и ГАМКBR) [87–90].

Когнитивные и поведенческие нарушения, как правило, сопровождают острые симптоматические приступы, вторичные по отношению к аутоиммунному энцефалиту, и включают нарушения памяти [44], настроения, психоз и кататонию, как это наблюдается при анти-NMDAR-энцефалите [91][92]. Дизавтономные и двигательные нарушения, например орофациальная дистония, характерная для анти-NMDAR-энцефалита [92], может быть ошибочно диагностирована как эпилептический приступ [93].

Возникновению аутоиммунного энцефалита может предшествовать вирусный продром. Наиболее ярким примером является энцефалит, вызванный ВПГ, при котором энцефалит с NMDAR-антителами может возникнуть через несколько недель после первоначального разрешения [21][94].

Наличие злокачественных новообразований в анамнезе, особенно за несколько лет до начала приступа, свидетельствует о возможности развития паранеопластического энцефалита [3][95][96]. Фактором риска также может быть личный или семейный анамнез системных аутоиммунных расстройств [48].

NMDAR IgG (антитела к N-метил-D-аспартатному рецептору)

Энцефалит с антителами к NMDAR обычно поражает молодых женщин с медианой возраста 22 года (диапазон от 2 мес до 85 лет) [65]. Клиническая картина, как правило, начинается с приступа головной боли или лихорадки, за которым следуют психические проявления, включая галлюцинации, маниеподобные эпизоды, чередующиеся эпизоды крайнего возбуждения и кататонии. Затем развиваются судороги, энцефалопатия, орофациальная дискинезия, хореоатетоз и вегетативная дисфункция [65]. Регистрируются фокальные немоторные приступы, которые могут прогрессировать до рефрактерного эпилептического статуса [60][97].

При отсутствии своевременного лечения возможно прогрессирование с развитием комы [65].

Триггерный фактор может быть идентифицирован примерно в половине случаев. Двумя основными триггерами являются наличие тератомы яичников [67] и энцефалит, вызванный ВПГ [21]. Сообщалось, что примерно у 2/3 взрослых женщин в возрасте от 18 до 45 лет с энцефалитом с антителами к NMDAR имеется тератома яичников [66]. Однако наличие этой опухоли крайне редко встречается у детей младше 12 лет или у пожилых людей (45 лет и старше) [6][65][66]. Кроме того, проспективная оценка пациентов с ВПГ-энцефалитом показала, что в 17% этих случаев во время наблюдения развился энцефалит NMDAR. Еще у 3 больных в этой когорте при последующей оценке были выявлены иммуноглобулины позднего иммунного ответа к NMDAR без каких-либо клинических признаков аутоиммунного энцефалита [21].

В единичных исследованиях представлены генетические предикторы развития энцефалита с антителами к NMDAR. Выявлена слабая ассоциация у взрослых пациентов – носителей аллеля B*07:02 лейкоцитарного антигена человека (англ. human leukocyte antigen, HLA), основного комплекса гистосовместимости (англ. histocompatibility complex, MHC) [73].

LGI1 IgG (антитела к инактивированной лейцин-богатой глиоме 1)

Фациобрахиальные дистонические приступы ассоциированы с энцефалитом с антителами к LGI1 [73–75]. Другие известные типы фокальных приступов с сохранным сознанием, ассоциированных с LGI1-антителами, включают тепловые, сенсорные и пиломоторные приступы и могут наблюдаться при других лимбических энцефалитах и неэнцефалитических формах лимбических фокальных приступов [43][72][76][77]. Пароксизмальные приступы головокружения редки, но характерны для энцефалита, ассоциированного с LGI1-антителами [78].

Иммуноглобулины класса G к LGI1 обычно ассоциируются с эпилептическими приступами и нарушением памяти (как правило, у пациентов старше 40 лет), но также описано несколько случаев заболевания в детском возрасте [98]. Одним из характерных фенотипов, описанных среди взрослых пациентов, являются фациобрахиальные дистонические приступы. Это стереотипные короткие фокальные дистонические моторные приступы, возникающие несколько раз в день [74]. Другая характерная семиология приступа – эпизоды односторонней пилоэрекции. Кроме того, описаны приступообразные головокружения [78]. Эти головокружения или «внетелесные переживания» («выход из тела») могут предшествовать энцефалопатии на 2–12 мес. HLA-анализ LGI1-ассоциированного энцефалита показал сильную связь с 27 однонуклеотидными вариантами (ОНВ) HLA-II и гаплотипами MHC класса II DRB1*07:01, DQA1*02:01 и DQB1*02:02 [99].

Небольшое число пациентов (около 2%) с антителами к VGKCc имеют сопутствующие IgG к контактин-ассоциированно-подобному белку-2 CASPR–2. У них чаще встречается поражение периферической нервной системы (нейромиотония, миокимия или дизавтономия). Однако у значительной части больных, особенно пожилых, могут быть сопутствующие эпилептические приступы или энцефалит. Выявление только IgG к VGKCс в отсутствие IgG к LGI1 и/или CASPR-2 не может являться специфическим биомаркером аутоиммунитета [43][79].

AMPA IgG (антитела к α-амино-3-гидрокси-5-метил-4изоксазолпропионовой кислоте)

Антитела к рецептору AMPA направлены против субъединиц GluR1 и GluR2, вызывая снижение регуляции рецептора и уменьшение его синаптической кластеризации. Средний возраст начала заболевания составляет около 60 лет [66]. AMPA-ассоциированный энцефалит обычно сопровождается классическими симптомами лимбического энцефалита (антероградное снижение памяти, ретроградная амнезия, изменения настроения и височные приступы). Недавние исследования подтвердили прямую патогенность, опосредованную антителами [67][68]. Две трети пациентов имеют первичную злокачественную опухоль, главным образом мелкоклеточный рак легких и тимому [100]. У части больных может быть рефрактерное течение, несмотря на агрессивную иммунотерапию, и прогрессирующая диффузная атрофия коры головного мозга [73][68][69].

ГАМКBR IgG (антитела к рецепторам типа В гамма-аминомасляной кислоты)

Рецепторы ГАМК типа В (GABAB1) связаны с G-белковыми калиевыми каналами. GABAB1рецепторный энцефалит обычно проявляется рефрактерным бессудорожным эпилептическим статусом [66]. Большинство пациентов – пожилые мужчины (средний возраст 61 год) [6]. В 50–60% случаев выявляется злокачественное новообразование, чаще всего мелкоклеточный рак легких.

ГАМКAR IgG (антитела к рецепторам типа А гамма-аминомасляной кислоты)

С ГАМК-рецепторным энцефалитом ассоциированы молниеносный энцефалит и рефрактерные эпилептические приступы или эпилептический статус. Такие пациенты на МРТ имеют характерные мультифокальные асимметричные кортикальные и подкорковые зоны, гиперинтенсивные в T2/FLAIR режимах [60]. Возраст дебюта заболевания, как правило, меньше, чем у пациентов с ГАМК-В-энцефалитом (средний возраст 40 лет) [6].

DPPX IgG (антитела к дипептидил-пептидазоподобному белку-6)

Дипептидил-пептидазоподобный белок 6 (англ. dipeptidyl-peptidase-like protein, DPPX) является вспомогательной субъединицей клеточной поверхности семейства калиевых каналов Kv4.2. Пациенты с DPPXантителоассоциированным энцефалитом также могут иметь в клинической картине нарушение кинетики желудочно-кишечного тракта, потерю веса, когнитивную дисфункцию, делирий, гиперэкплексию, миоклонус, парасомнии, а иногда и прогрессирующий энцефаломиелит с ригидностью и миоклониями [66][80].

mGlur5 IgG (антитела к метаботропному глутаматному рецептору-5)

В 1982 г. I. Carr описал нейропсихиатрический синдром с нарушением поведения, депрессией, амнезией и галлюцинациями у своей 15,5-летней дочери с лимфомой Ходжкина. Она прошла курс лечения, что привело к значительному неврологическому улучшению. Автор назвал эту патологию «синдромом Офелии» в честь персонажа из пьесы Шекспира [101]. Он предположил, что паранеопластический механизм опосредован циркулирующей нейромедиаторной молекулой, секретируемой опухолью. В 2011 г. IgG к метаботропному глутаматному рецептору 5 (mGlur5) был обнаружен у 2 пациентов с клиническими проявлениями, соответствующими «синдрому Офелии» (подострое начало энцефалопатии, изменение настроения, эпилептические приступы и лимфома Ходжкина) [102]. В недавнем исследовании 11 пациентов с выявленными IgG к mGlur5 у 5 больных была обнаружена лимфома Ходжкина и у 1 – мелкоклеточный рак легкого [70]. Общими клиническими проявлениями были нейропсихиатрические нарушения, расстройство движения, нарушение сна и эпилептические приступы. У 5 из 11 пациентов на МРТ головного мозга было выявлено поражение лимбической системы, а у 4 – изменения в экстралимбической области. У 2 больных эпилептический статус был первым клиническим признаком.

D2R IgG (антитела к поверхностному рецептору дофамина-2)

D2R – важнейший рецептор, регулирующий дофаминергическую нейротрансмиссию. R.C. Dale et al. (2012 г.) [71] в исследовании детей и подростков с энцефалитом базальных ганглиев и другими предполагаемыми аутоиммунными нарушениями базальных ганглиев выявили повышенный уровень IgG к D2R у 12 из 17 пациентов по сравнению с контролем. Появление симптомов часто происходило в постинфекционных или поствакцинальных условиях. Пять из 12 детей имели клинический анамнез и серологические данные, свидетельствующие о предшествующей инфекции β-гемолитическим стрептококком (n=3), микоплазменной пневмонией (n=1) и энтеровирусом (n=1). Симптомы в дебюте заболевания варьировали, но вялость, психические симптомы, патологические движения или нарушение походки были типичными. В клиническом синдроме преобладал целый спектр двигательных расстройств, включая дистонию, паркинсонизм и хорею. Многие пациенты с дистонией имели грубый тремор. Окулогирные кризы имели место у 2 больных с дистонией или паркинсонизмом, а «трепетание» глаз зарегистрировано у 1 ребенка с хореей и атаксией.

У 9 из 12 пациентов наблюдались психические расстройства, в частности возбуждение, эмоциональная лабильность, тревожность и психотические симптомы. Нарушение сна, вялость, сонливость, дисфункция ствола головного мозга, эпилептические приступы и атаксия возникали реже. У половины больных по данным нейровизуализации структурные изменения головного мозга отсутствовали. У части пациентов выявлялись воспалительные изменения, локализующиеся в базальных ганглиях и структурах ствола головного мозга. Эпилептические приступы регистрировались в 2 случаях. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) была в пределах возрастной нормы либо показывала неспецифическое замедление, совместимое с энцефалопатией. Ни у одного пациента не было выявлено эпилептиформной активности по данным ЭЭГ [71].

GlyR IgG (антитела к глициновому рецептору)

Антитела к глициновым рецепторам (GlyR) тесно связаны с заболеваниями спинного мозга и ствола головного мозга. У большинства пациентов наблюдается прогрессирующий энцефаломиелит с ригидностью и миоклонусом. A. Carvajal-González et al. (2014 г.) идентифицировали 52 пациента с положительными антителами к GlyR и сопоставили клинические особенности. У 33 больных был классифицирован прогрессирующий энцефаломиелит с ригидностью и миоклонусом, у 2 – синдром ригидного человека; у 5 – лимбический энцефалит и эпилептическая энцефалопатия, у 2 – нарушения ствола мозга, у 2 – демиелинизирующая оптическая невропатия, у 1 – неуточненный диагноз [81].

GAD65 IgG (антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты)

Антитела GAD65 (титры сыворотки более 20 нмоль/л или обнаружение в ликворе) ассоциированы с различными аутоиммунными неврологическими заболеваниями, включая аутоиммунную эпилепсию, синдром ригидности, мозжечковую атаксию, лимбический энцефалит и прогрессирующий энцефаломиелит с ригидностью и миоклонией [30][61][62][103]. Женщины страдают чаще, чем мужчины, средний возраст начала симптомов составляет 30 лет (диапазон 5–80 лет) [60]. В исследовании 112 пациентов с фокальной эпилепсией неуточненной этиологии с дебютом во взрослом возрасте у 5,4% были обнаружены высокие титры антител к GAD65 (более 1000 ЕД/мл) [31]. Обычно больные с антителами GAD65 (титры сыворотки более 20 нмоль/л или обнаружение в ликворе) рефрактерны к терапии [30][31]. Постулируется, что рефрактерная природа заболевания вторична по отношению к клеточно-опосредованной цитотоксичности, а не к прямому патогенезу, опосредованному антителами.

Аnti-Hu (АNNA-1) IgG (нейрональные ядерные антитела типа 1)

Белки Hu, особенно HuD, имеют важное значение для регуляции нейрональной РНК, регуляции клеточного цикла и развития клеток [53][54]. У пациентов с IgG к АNNA-1 присутствуют различные проявления со стороны центральной и периферической нервной системы. Выявление IgG к ANNA-1 ассоциировано с мелкоклеточным раком (81%). Считается, что HuD-специфические Т-клетки играют важную роль в патогенности паранеопластического синдрома [55]. Признаками аутоиммунитета с ANNA-1 являются сенсорная нейропатия и вегетативная дисфункция, особенно гастропарез [56]. Однако у небольшой части пациентов (10–17%) регистрируются лимбический энцефалит и/или рефрактерные эпилептические приступы. Приступы в дебюте заболевания могут быть височными или вневисочными [57].

Anti-Ri (ANNA-2) IgG (нейрональные ядерные антитела типа 2)

У пациентов с IgG к ANNA-2, или anti-Ri, также были зарегистрированы эпилептические приступы и лимбический энцефалит. Однако типичным клиническим проявлением является синдром поражения ствола головного мозга или мозжечка, включающий атаксию, нистагм, опсоклонус-миоклонус, дистонию открывания челюстей и ларингоспазмы [57].

Ma-2 IgG (антитела к мембранным антигенам)

Пациенты с IgG к Ма-2 обычно имеют клинику лимбического энцефалита или стволового энцефалита. Авторы ретроспективного исследования Ма-2-IgGсеропозитивных пациентов сообщили о БТКП или фокальных приступах с нарушением сознания у 44% больных [58]. Большинство пациентов с IgG к Ма-2 имеют либо опухоль половых клеток яичек (особенно молодые мужчины), либо мелкоклеточный рак легких (пожилые пациенты с сосуществующим IgG к Ма-1) [59]. Благоприятные клинические исходы были связаны с отсутствием сосуществующих антител к Ма-1, мужским полом, более молодым возрастом (младше 45 лет) и наличием опухоли яичка с полным ответом на лечение.

CRMP-5 IgG (антитела к белку – медиатору коллапсинового ответа 5)

IgG к CRMP-5 (англ. сollapsin response mediator protein) является паранеопластическим биомаркером мелкоклеточного рака легких или тимомы [63]. Пациенты с IgG к CRMP-5 имеют различные неврологические проявления, включая лимбический энцефалит, хорею, невропатию черепно-мозговых нервов, мозжечковую атаксию, миелопатию и полирадикулоневропатию [14][60][64]. Также у CRMP-5-серопозитивных пациентов были зарегистрированы фокальные приступы с сохранным и нарушенным сознанием. Решающее значение для лучшего клинического исхода имеют лечение лежащей в основе злокачественной опухоли и раннее начало иммунотерапии [60].

IgLON5 (антитела к белкам IgLON5)

Болезнь анти-IgLON5 – это редкое и малоизученное неврологическое расстройство, впервые описанное и охарактеризованное в 2014 г. L. Sabater et al. [82]. Определяющие заболевание антитела нацелены на белок адгезии нейрональных клеток, функция которого до сих пор не вполне понятна. У пациентов с болезнью анти-IgLON5 выявляются гистопатологические признаки нейродегенеративного расстройства, включая фосфорилирование тау-белка и отложение его в нейронах [83]. До сих пор велись споры о том, является ли антиIgLON5 аутоиммунным расстройством, вызывающим вторичные нейродегенеративные события, или главным образом нейродегенеративным заболеванием с сопутствующими специфическими антителами. В недавнем исследовании было выявлено, что IgG к LON5 нарушают цитоскелетную организацию в культивируемых нейронах гиппокампа крыс, что приводит к дистрофическим нейритам и аксональному набуханию. Эти данные наряду с повышением уровня нейрофиламентов в спинномозговой жидкости пациентов свидетельствуют о том, что IgG к LON5, в отличие от других антител к клеточной поверхности, нарушает поддержание цитоскелета нейронов, обеспечивая связь между аутоиммунитетом и нейродегенерацией [84].

Заболевание в основном характеризуется тяжелыми нарушениями сна (парасомния, бессонница, чрезмерная дневная сонливость и нарушение дыхания во сне), бульбарными симптомами (дисфагия и дизартрия) и нарушением походки [83].

Продемонстрирована сильная ассоциация с носительством гаплотипов HLA-DRB1*10:01 и HLADQB1* 05:01, в то время как проявление симптомов и тяжести заболевания носит гетерогенный характер. К моменту постановки диагноза у пациентов выявляются четыре ведущих синдрома: расстройство сна с парасомнией и затрудненным дыханием во сне; бульбарный синдром, включающий дисфагию, сиалорею, стридор или острую дыхательную недостаточность; синдром, напоминающий прогрессирующий супрануклеарный паралич; когнитивные нарушения с хореей или без нее. У всех больных со временем развилась парасомния, апноэ во сне, бессонница или чрезмерная дневная сонливость. HLA-DRB1*10:01 и HLADQB1* 05:01 были положительными у 87% пациентов, аллель DRB1*10:01 был в 36 раз более распространен, чем в общей популяции [83].

К другим иммуноопосредованным эпилепсиям относят энцефалит Расмуссена, впервые возникший рефрактерный эпилептический статус (англ. new-onset refractory status epilepticus, NORSE) [104][105].

Пациенты с аутоиммунной эпилепсией должны регулярно наблюдаться, предпочтительно у эпилептолога совместно с нейроиммунологом. При длительном наблюдении у некоторых больных сохраняется хроническая фармакорезистентная эпилепсия, несмотря на агрессивную иммунотерапию и прием противоэпилептических препаратов. Определить, является ли эпилепсия вторичной по отношению к необратимому повреждению коры головного мозга или вызвана персистирующим воспалительным процессом, может быть трудно.

При более глубоком понимании механизмов антителоопосредованных и аутоантигенспецифических Т-клеточно-опосредованных синдромов аутоиммунной эпилепсии использование противоэпилептических препаратов и иммунотерапии, вероятно, будет дополнительно оптимизировано. В будущем мы ожидаем, что хорошо разработанные рандомизированные контролируемые исследования помогут в научно обоснованном выборе наиболее эффективных методов лечения аутоиммунной эпилепсии.

1. NMDAR (англ. N-methyl-D-aspartate receptor) – рецептор N-метил-D-аспартата.