Фокальная корковая дисплазия (ФКД) – это гетерогенная группа нарушений, которые представляют собой тип порока развития коры головного мозга и могут быть причиной фармакорезистентной эпилепсии [1–5]. К такому определению ФКД склоняется большинство авторов.

Существует несколько классификаций ФКД, в основе которых лежит гистологическая структура порока развития коры головного мозга. Одну из них предложили в 2004 г. A. Palmini et al. [6]. Была определена терминология, специфичная для различных типов аномальных клеток, возникающих в коре головного мозга пациентов с ФКД, и составлена более подробная, но, тем не менее, простая классификация различных особенностей гистологического строения, которые обычно включены в гетерогенный термин ФКД.

ФКД – вариации нарушений кортикального развития, представляющих достаточно обширный спектр изменений в коре головного мозга, которые возникают вследствие нарушения процессов внутриутробного развития и являются расстройством клеточного формирования кортикальной мантии [3]. По данным R. Kuzniecky et al. (2011 г.) [7], ФКД можно описать следующими тремя гистологическими признаками: кортикальная дисламинация, наличие дисморфических и баллонных клеток. Помимо этого следует добавить еще два признака (I. Blümcke et al. (2011 г.) [8]): сглаженность границы между серым и белым веществом с включением большого количества гетеротопированных и нередко дисморфичных нейронов и нарушение процессов миелинизации в прилегающем белом веществе.

В настоящее время наиболее удобной для клиницистов и адаптированной для применения в эпилептологии является классификация ФКД на основе гистологической структуры, одобренная Международной Противоэпилептической Лигой в 2011 г. (англ. International League Against Epilepsy, ILAE). Выделяют изолированные типы ФКД (I и II) и ассоциированные (III тип) со склерозом гиппокампа (IIIa), глиальной или глионевральной опухолью (IIIb), сосудистой мальформацией (IIIс). ФКД I типа характеризуются нарушением кортикальной ламинации: радиальной (Ia), тангенциальной (Ib) и смешанной (Ic). Структура ФКД II типа включает дисморфичные нейроны (IIa) или дисморфичные нейроны и баллонные клетки (IIb). Наиболее распространены ФКД Ia и IIb типов [9]. ФКД типов Ib, Ic и IIa крайне редки. По заключению M. Duchowny (2009 г.) [10] и Barkovich A.J. (2012 г.) [11], ФКД представляют собой абсолютно патологические нейрональные сети, в которых постоянно присутствуют процессы возбуждения и образуются аномальные синаптические связи, что влечет за собой крайне высокий уровень эпилептогенеза. Кроме того, у больных ФКД IIb типа изменено функционирование ГАМКергических систем с незрелостью ГАМК-рецепторов1 [12].

Несмотря на значительные успехи в нейровизуализации пороков развития головного мозга, ФКД IIа типа нередко пропускается на магнитно-резонансной томографии (МРТ) и диагностический поиск этиологического фактора фармакорезистентной эпилепсии затягивается на несколько лет [13]. В таком случае целесообразно прибегнуть к использованию метода функциональной нейровизуализации – позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с 18F-фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ), который применяется для установления участков нарушения функции серого вещества [14].

При планировании операции по удалению функционально значимых зон головного мозга проводится функциональная МРТ (фМРТ). Это метод, основанный на регистрации BOLD-сигнала (англ. blood oxygen level dependent – «зависимый от уровня оксигенации крови») при исследовании головного мозга в ответ на выполнение исследуемым того или иного задания (стимула) или в состоянии покоя. С помощью фМРТ можно определить языковое доминирование полушария. Также возможно локализовать определенные моторные, сенсорные и языковые области. Эти результаты имеют решающее значение для предоперационного планирования [15]. Хирургия эпилепсии должна контролировать приступы путем резекции эпилептогенной ткани, избегая при этом нейропсихологических и других неврологических нарушений за счет сохранения важных участков головного мозга.

Нам представляется целесообразным описать клинический случай лечения пациентки с фармакорезистентной эпилепсией вследствие ФКД.

Пациентка 29 лет обратилась с жалобами на замирания, сопровождающиеся амбулаторными автоматизмами (поправляет одежду, ходит, переставляет предметы), длительностью 2–3 мин, далее дезориентирована в течение 15–30 мин. Периодически приступы сопровождаются мочеиспусканием. Частота приступов 1–3 раза в неделю. Проводится стимуляция блуждающего нерва (англ. vagus nerve stimulation, VNS), сила тока 2 мА. Пациентка принимает леветирацетам (3000 мг/сут), лакосамид (500 мг/сут).

Впервые в 16 лет (2006 г.) в бодрствовании отмечена потеря сознания с билатеральными тонико-клоническими судорогами длительностью до 5 мин, с постприступным сном. Билатеральные судорожные приступы регистрировались во время сна, без мочеиспускания и прикуса языка. Всего до 2007 г. случилось 5 приступов, далее они не повторялись. С 2007 г. (17 лет) появились эпизоды замираний длительностью до 2 мин с частотой 1 раз в месяц и постепенным учащением до 1 раза в неделю, во время которых пациентка не понимала обращенную речь, на вопросы не отвечала.

МРТ головного мозга (2007 г.)

В 2007 г. была выполнена МРТ головного мозга (1.5Т), которая выявила картину наружной гидроцефалии и зону глиозных изменений в левой височной доле перинатального генеза. Пациентка наблюдалась у разных эпилептологов с диагнозом: эпилепсия криптогенная, фокальная форма с частыми сложно-парциальными приступами.

ПЭТ головного мозга с глюкозой (2012 г.)

Для установления этиологии эпилепсии в октябре 2012 г. в ФГБУН «Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой» Российской академии наук (ИМЧ РАН) была выполнена ПЭТ головного мозга с определением метаболизма 18F-ФДГ. Выявлено его снижение в коре левой височной доли: в полюсном отделе на 17%, в латеральном на 15%, в медиальном на 12% (по сравнению с контралатеральными участками). В задних отделах латеральной коры височных долей и смежных отделах латеральной коры затылочных долей отмечено умеренное диффузное симметричное снижение метаболизма глюкозы. В стволе мозга метаболизм снижен на 13% (при сравнении с мозжечком с учетом физиологической вариабельности) (рис. 1, 2).

После выполнения ПЭТ с 18F-ФДГ были верифицированы участки нарушения серого вещества, которые, предположительно, являются эпилептогенным очагом. В последующем при прицельной визуализации на МРТ области заинтересованности удалось обнаружить зону ФКД.

После ПЭТ был уточнен диагноз на симптоматическую эпилепсию, фокальную форму, предположительно височную левостороннюю, фармакорезистентную. В дальнейшем были изменены схемы приема антиконвульсантов и разных их комбинаций (вальпроевая кислота, зонисамид, этосуксимид, окскарбазепин, карбамазепин, ламотриджин, топирамат) – без отчетливого эффекта на частоту приступов. Также отмечались нежелательные явления, такие как набор веса во время приема вальпроевой кислоты, головокружение и рвота во время приема карбамазепина.

В 2014 г. отмечалось прогрессирование заболевания, присоединились амбулаторные автоматизмы длительностью до 2 мин с постепенным увеличением длительности до 30 мин и учащением до 3 раз в неделю.

МРТ головного мозга (2015–2018 гг.)

При повторном МРТ головного мозга через 8 лет, в 2015 г. (ИМЧ РАН), получены изображения суб- и супратенториальных структур головного мозга. Гиппокампы не изменены, симметричны. Срединные структуры не смещены. Боковые желудочки не расширены, симметричны. Структуры хиазмально-селлярной области без особенностей. В левой верхней височной извилине удалось выявить зону структурных изменений, охватывающую кору (с изменением ее архитектоники и нечеткостью контуров) и субкортикальное белое вещество, размерами 12×9×15 мм, что укладывается в картину ФКД левой верхней височной извилины.

Далее МРТ повторяли в 2016 и 2018 гг., но динамики не наблюдалось. На рисунке 3 представлены данные МРТ, выполненной в 2018 г.

Функциональная МРТ головного мозга (2016 г.)

В 2015 г. после верификации зоны ФКД и на фоне резистентности к терапии препаратами впервые встал вопрос о хирургическом вмешательстве. Для определения вида операции в апреле 2016 г. была выполнена фМРТ. При локализации областей мозга, вовлекаемых в обеспечение речевых функций, с применением зрительных и слуховых стимулов, тестовых заданий установлено, что в левой височной доле выявленные активации непосредственно прилегают к зоне измененного сигнала на структурной МРТ. Отмечена доминантность левого полушария (индексы латерализации –0,51 и –0,36) (рис. 4).

Данные фМРТ показали близость участка ФКД к речевому центру, и было решено проводить VNS-терапию. В апреле 2016 г. имплантирована VNS-система. Отчетливого эффекта на частоту приступов за 22 мес наблюдения не выявлено. ПЭТ головного мозга с глюкозой (2016 г.) На контрольной ПЭТ головного мозга с глюкозой в декабре 2016 г. (ИМЧ РАН) отмечены положительная динамика нарушений энергетического метаболизма затылочной области, нарастание гипометаболизма в левой височной доле (рис. 5, 6). Таким образом, выявлено, что первичный эпилептический очаг остался.

Видео-ЭЭГ-мониторинг

Пациентке регулярно, 2–3 раза в год, выполнялся видеоэлектроэнцефалографический (ЭЭГ) мониторинг. Начиная с 2016 г. была прослежена отрицательная динамика в виде появления эпилептиформной активности в правой височной области наряду с основным очагом в левой височной области, которые регистрировались в первом цикле сна.

На видео-ЭЭГ-мониторинге, проведенном в декабре 2016 г. в Медицинском институте им. Березина Сергея (МИБС), с наслоением на физиологические паттерны сна зарегистрирована эпилептиформная активность: региональные разряды редуцированных острых волн в правой височной области. Отмечены также автономно редкие региональные разряды редуцированных острых волн в левой височной области. По сравнению с результатами видео-ЭЭГ-мониторинга от декабря 2015 г. отмечается появление редуцированной эпилептиформной активности в правых отделах (рис. 7).

Таким образом, в связи с неэффективностью разных схем антиконвульсантов и VNS-терапии консилиум эпилептологов, нейрохирургов и радиологов принял решение о проведении открытой операции по удалению эпилептического очага.

В феврале 2018 г. выполнена операция – костно-пластическая трепанация черепа в левой лобно-теменновисочной области. Проведена электрокортикография. Удалены эпилептические очаги левой височной доли под электрофизиологическим контролем.

Прижизненное патологоанатомическое исследование удаленного материала, выполненное в феврале 2018 г., верифицировало ФКД с эктопией нейронов в белое вещество и дисморфными нейронами (IIа тип), эпилептическую лейкоэнцефалопатию с умеренно выраженным клеточным глиозом, апоптотической активностью глиоцитов.

Описание 1

В первом фрагменте материала (левая височная доля) кора и белое вещество головного мозга с умеренно выраженным глиозом, глиоциты ярко экспрессируют Vim, отмечается эктопия нейронов в белое вещество. В исследуемом корковом веществе формирование слоев и вертикальных колонковых модулей не нарушено, однако наблюдается умеренно выраженный клеточный глиоз коры, часть тел нейронов утратила экспрессию S100. Также в коре выявлены клетки-тени, имеются ишемически измененные гиперхромные нейроны, нейроны с сателлитозом. Обращает на себя внимание повышенная экспрессия Caspase 3 в глиоцитах коры, в то время как экспрессии bcl2 отмечается в нейронах коры и гетеротопированных нейронах. Выявлен умеренно выраженный периваскулярный отек, очаги ангиоматоза. Мягкие мозговые оболочки утолщены, сосуды полнокровны.

Описание 2

Во втором фрагменте (кора височной доли с дисплазией) кора и белое вещество с умеренно выраженным клеточным глиозом. Выявлено нарушение цитоархитектоники коры: не прослеживается четкое формирование горизонтальных слоев и вертикальных колонковых модулей, обнаружены единичные дисморфные нейроны (увеличенные, с крупными ядрами, со смещением субстанции Ниссля к клеточной мембране и формированием перинуклеарного просветления). Также в коре определены выраженный астроцитарный глиоз с яркой экспрессией GFAP и повышенная апоптотическая активность глиоцитов.

Видео-ЭЭГ-мониторинг (2019 г.)

Через 1,5 года после операции при проведении видеоЭЭГ-мониторинга в июле 2019 г. (МИБС) типичной эпилептиформной активности не зарегистрировано. Определена неспецифическая патологическая активность в виде пробегов замедления в левых лобных отделах и диффузных разрядов во сне (рис. 8). МРТ головного мозга (2021 г.)

При контрольной МРТ, проведенной в ИМЧ РАН через 3,5 года после операции, в августе 2021 г., на аппарате Achieva 3T (Philips, Нидерланды), визуализировано состояние после удаления эпилептогенного очага в левой височной доле. Выявлены послеоперационные кистозно-глиозные изменения передних отделов левой височной доли и оперкулярного отдела левой лобной доли (рис. 9).

После операции приступы у пациентки отсутствуют (класс I по классификации Engel), несмотря на 13-летнюю продолжительность болезни до хирургического вмешательства. Период наблюдения составляет 51 мес. Пациентка социализировалась, работает. Продолжает принимать леветирацетам и лакосамид, от отмены препаратов отказалась.

Работа выполнена в соответствии принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации 2013 г. Пациентка дала согласие на публикацию своих медицинских данных.

ФКД IIа типа в нашем клиническом случае была установлена с помощью диагностических методов нейровизуализации и подтверждена гистологически.

Второй тип ФКД в дополнение к изменениям цитоархитектоники коры отличается наличием диспластических нейронов при типе IIa. Диспластические нейроны характеризуются следующими чертами, отличающими их от нормальных нейронов: 1) увеличенный размер; 2) большие клеточные ядра; 3) аномальное накопление субстанции Ниссля и позиционирование ее ближе к мембране; 4) повышенное количество нейрофиламентов в цитоплазме [8]. На ультраструктурном уровне С. Donkels et al. (2020 г.) обнаружили, что аксоны V слоя имеют тонкие миелиновые оболочки. Кроме того, в зоне ФКД IIa типа была снижена плотность клеток-предшественников олигодендроцитов и зрелых олигодендроцитов, что может способствовать эпилептогенности этого порока развития коры головного мозга [16].

Диагностический поиск и переход от МРТ-негативной формы эпилепсии до структурной фокальной составили более 6 лет. Это обусловлено тем, что визуализировать тип IIa ФКД значительно труднее, чем тип IIb, хотя данный тип ФКД и наблюдается гораздо реже. МРТпризнаки ФКД IIa типа не столь убедительны, и этот тип дисплазии нередко пропускается радиологами, которые не обладают достаточным опытом в верификации ФКД. Единственным обнаруженным нейрорадиологическим паттерном ФКД IIa типа может быть усиление сигнала в режимах T2WI и FLAIR в месте дисплазии [13].

По данным литературы, хирургическое вмешательство у тщательно отобранных пациентов может способствовать благоприятному исходу эпилепсии, что приведет к улучшению качества жизни [2][17]. Однако при расположении эпилептогенной зоны близко к речевому центру операция является непростой задачей и требует применения методики пробуждения [18][19]. K. Minkin et al. (2021 г.) на основании анализа результатов операций у 95 пациентов с ФКД, прилежащих к речевой зоне, показали, что исход припадков был удовлетворительным в 71% случаев при использовании пробуждения во время хирургического лечения [20–22].

Выявление ФКД как причины эпилепсии в ряде случаев требует больших усилий в предоперационной подготовке, применения комплекса нейровизуализационных методов и высококвалифицированной командной работы радиологов, врачей функциональной диагностики, эпилептологов, нейрохирургов, нейропсихологов.

Для верификации ФКД особое значение имеет ПЭТ с 18F-ФДГ – метод, позволяющий не только уточнить место расположения предполагаемой ФКД (что при повторном более высокоразрешающем МРТ-исследовании с использованием специальных программ по эпилепсии дает возможность прицельно визуализировать данную зону), но и оценить влияние терапии на метаболический дефицит при эпилепсии. Прослеженная динамика ПЭТ с определением метаболизма 18F-ФДГ у одной и той же пациентки в нашем наблюдении показала нарастание гипометаболизма глюкозы в левой височной доле, вероятно, связанное с прогрессированием заболевания, с одной стороны, и улучшением метаболизма в затылочной области (видимо, терапевтическим эффектом антиконвульсантов и VNSсистемы) – с другой.

Нейрохирургическое вмешательство на функционально значимых структурах головного мозга сопряжено с высоким риском послеоперационного неврологического дефицита. Один из наиболее часто используемых методов функциональной нейровизуализации для предоперационного картирования мозга – фМРТ. Являясь оптимальным способом локализации специфических отделов человеческого мозга, которые управляют двигательными, сенсорными или языковыми функциями, фМРТ облегчает выбор наиболее безопасной тактики лечения и очень полезна для планирования и проведения операций с сохранением функции у пациентов с очаговыми поражениями головного мозга (ФКД, опухоли). Таким образом, передовые методы нейрофизиологии и нейровизуализации способствуют улучшению результатов оперативного вмешательства и снижению риска послеоперационных осложнений.

1. ГАМК – гамма-аминомасляная кислота.