Когнитивные нарушения (КН) часто встречаются у пациентов с эпилепсией и оказывают значительное негативное влияние на качество жизни. Для многих людей снижение когнитивных способностей может быть настолько же обременительным, насколько и сами приступы, и приводить к дополнительным ограничениям в профессиональной и социальной сферах жизни [1].

Данные о распространенности КН среди больных эпилепсией значительно варьируют. По результатам некоторых исследований, распространенность КН в отдельных группах пациентов с длительно текущей эпилепсией может достигать 70–80% [2]. КН при эпилепсии имеют многофакторное происхождение [3]. Они могут быть ассоциированы с клиническими особенностями течения заболевания, например частыми судорожными эпилептическими приступами (ЭП), являться результатом побочных эффектов противоэпилептических препаратов (ПЭП). В ряде случаев КН и эпилепсия становятся сопутствующими заболеваниями, возникающими в результате одной и той же основной патологии [2].

Факторы, способствующие развитию КН, можно разделить на динамические и статические [4]. Первые поддаются воздействию и коррекции. К ним относятся ЭП, эпилептиформная активность, побочные эффекты ПЭП, эмоциональные нарушения и др. На вторую группу факторов невозможно оказывать существенного влияния – например, неоперабельные структурные поражения головного мозга и др. У одного пациента может быть несколько причин для развития КН. При длительно текущей медикаментозно-резистентной эпилепсии нередко сложно установить первопричины когнитивного дефицита. Своевременное выявление КН, установление причин их возникновения позволяет выбрать оптимальную тактику ведения пациентов.

Когнитивные функции (КФ) у больных эпилепсией могут страдать в различной степени, от легкой до выраженной. Дефицит образуется в одной или нескольких нейропсихологических областях. Чаще выявляют нарушения в следующих доменах [5]:

Паттерн когнитивного дефицита у пациентов с эпилепсией преимущественно зависит от локализации эпилептогенного очага и структурного поражения, но, как правило, не ограничивается этой областью.

Нейропсихологические функции в головном мозге локализованы в нескольких различных пространственно распределенных и взаимосвязанных областях [1]. КН являются следствием сложных взаимодействий между этиологией эпилепсии, ЭП, ПЭП и другими факторами [6]. Следует учитывать, что каждый из них вносит свой специфический вклад в развитие нейропсихологических нарушений (НПН) и может влиять на их тип и выраженность. Снижение когнитивных способностей нередко описывается как коморбидная патология височной эпилепсии (ВЭ) [7]. Височная доля отвечает за многие нейропсихологические функции (НПФ), такие как память, обучение, речь, аффективное поведение, и имеет обширные связи с другими областями головного мозга [1][8]. Причины, приводящие к КН при ВЭ, в основном связаны с особенностями этиологии и течения заболевания.

В последние годы в связи с развитием нейронаук, а также достижениями в области медицинских технологий, в частности нейровизуализации, генетики, иммунологии, биохимии, появились новые сведения о возможных механизмах развития КН у пациентов с эпилепсией.

Цель – рассмотрение современных представлений о нейрофизиологических механизмах развития КН, факторах, влияющих на появление НПН у пациентов с ВЭ.

Причиной ВЭ может быть склероз гиппокампа (СГ), который является наиболее распространенной структурной патологией головного мозга у взрослых пациентов с медикаментозно-резистентной фокальной эпилепсией [9]. Гистопатологические признаки СГ: сегментарная потеря пирамидных клеток, развитие астроглиоза, реорганизация, формирование аномальных сетей [7][10].

Согласно современной классификации Международной Противоэпилептической Лиги (англ. International League Against Epilepsy, ILAE), основанной на гистологических паттернах, СГ подразделяют на три типа [10]. Первый тип является наиболее распространенным и характеризуется тяжелой потерей нейрональных клеток и глиозом практически во всех полях гиппокампа с преобладанием в областях CA1 и CA4. Наиболее сильно поражен сегмент CA1 (с потерей более 80% клеток). Другие сегменты также демонстрируют значительную потерю нейрональных клеток с поражением пирамидных нейронов 30–50% в CA2, 30–90% в CA3 и 40–90% в CA4. Второй тип СГ отличается преобладающей потерей нейрональных клеток и глиозом в CA1, третий тип – потерей нейрональных клеток и глиозом преимущественно в CA4. Данное разграничение имеет клинико-прогностическую ценность [7].

Гиппокамп является значимой структурой лимбической системы, которая играет важную роль в формировании процессов памяти, а также поведенческих и эмоциональных реакций. Морфологические и функциональные изменения, происходящие в результате СГ, повышенная возбудимость нейронов гиппокампа, формирование аномальных сетей могут приводить к нарушению различных видов памяти (кратковременной, долговременной, пространственной и др.) [6]. Типичный нейропсихологический паттерн при мезиальной левосторонней ВЭ включает нарушение памяти и вербальные расстройства [11]. Показано, что у пациентов с ВЭ и СГ выявляется также дефицит в области исполнительных функций (ИФ). Точные патофизиологические механизмы нарушения ИФ при ВЭ в настоящее время неизвестны [12]. Возможно, причинами могут быть распространение эпилептиформной активности из височной доли на области, отвечающие за ИФ, и наличие прямых связей между гиппокампом и префронтальной корой. Действительно, несколько исследований показали, что гиппокамп и префронтальная кора связаны множеством путей, что позволяет этим двум областям взаимодействовать и обеспечивать организацию когнитивных и поведенческих функций [13].

Роль СГ в нарушении КФ при ВЭ продемонстрирована в исследовании T.H. Phuong et al. (2021 г.) [14]. Целью работы было изучить влияние таких структурных изменений височной доли, как СГ, дисэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль, фокальная кортикальная дисплазия и некоторых других структурных поражений, а также латерализации и локализации очага на нейропсихологические профили взрослых пациентов с резистентной ВЭ. Было проведено нейропсихологическое обследование 312 взрослых пациентов с ВЭ (212 больных с СГ и 100 без него). Пациенты с ВЭ и СГ имели более низкие показатели КФ, в т.ч. вербальной и невербальной эпизодической памяти, в сравнении с больными без СГ. У пациентов с левосторонней локализацией СГ отмечены худшие показатели вербальной эпизодической памяти, чем у больных со структурными изменениями правого гиппокампа [14].

Хирургия эпилепсии предоставила уникальную возможность соотнести патогистологические данные с особенностями нарушения памяти у пациентов с ВЭ [7]. В более ранних исследованиях изучалась взаимосвязь между потерей нейронов, их плотностью в гиппокампе и результатами нейропсихологического тестирования [15–17]. Авторы более поздних работ сопоставляли типы СГ, установленные согласно современной классификации ILAE [10], изменения в зубчатой извилине (ЗИ), реорганизацию сетей с нейропсихологическими профилями больных эпилепсией [18][19]. Были получены противоречивые результаты. В исследовании R. Coras et al. (2014 г.) [18], включавшем 100 пациентов с ВЭ, перенесших височную лобэктомию, показано, что у больных с преимущественной потерей клеток в поле CA1 гиппокампа (СГ 2-го типа) не наблюдалось нарушений декларативной памяти и они не имели существенных отличий от пациентов без потери клеток гиппокампа. Напротив, у 63 пациентов с потерей нейронов, затрагивающих поля гиппокампа СA1, CA4 и ЗИ (СГ 1-го типа), или с преимущественной потерей клеток в CA4 и частичным поражением CA3 и ЗИ (СГ 3-го типа) отмечено значительное снижение объема декларативный памяти. Авторы предположили, что пирамидные клетки в CA1 менее критично участвуют в реализации декларативной памяти по сравнению с клетками CA4/CA3 и гранулярными клетками ЗИ [18].

J.A. Witt et al. (2014 г.) продемонстрировали, что патологические изменения левого гиппокампа вне зависимости от вовлечения определенных его сегментов являются фактором риска развития нарушений вербальной памяти при ВЭ [19]. В исследовании A. Prada Jardim et al. (2018 г.) показано, что умеренный дефицит вербальной и зрительной памяти отмечается при всех типах СГ. Тип СГ не коррелировал с нарушением памяти до хирургического лечения эпилепсии и после него [20].

При оценке КФ у пациентов с ВЭ и СГ следует учитывать, что при данной форме нередко наблюдается резистентность к медикаментозной противоэпилептической терапии, что подразумевает длительное течение заболевания, высокую частоту приступов, использование нескольких ПЭП. У больных ВЭ нередко имеются психические коморбидные расстройства: депрессия, тревожные нарушения. Все эти факторы могут оказывать дополнительное негативное влияние на КФ.

Эпилептические приступы могут оказывать влияние на НПФ. Дефицит НПФ может проявляться иктально при фокальных когнитивных приступах ВЭ в виде различных НПН, таких как афазия, нарушение памяти и др., возникать постиктально и сохраняться от нескольких минут до нескольких дней в зависимости от типа и тяжести ЭП. При частых повторяющихся приступах и эпилептических статусах возникает кумулятивное ухудшение когнитивных способностей [21][22]. Точная причина этих расстройств до сих пор не установлена. Некоторые исследования на животных [21–23] показали, что многократно повторяющиеся приступы вызывают нарушение долговременной потенциации (англ. long-term potentiation), которая имеет важное значение для обучения и памяти [1][23].

H. Lin et al. (2009 г.) [21] и J.L. Zhou et al. (2007 г.) [22] оценивали пространственные способности у здоровых взрослых мышей. В первом исследовании приступы у мышей вызывали в течение 11 дней подряд, в то время как во втором исследовании – дважды в день в течение 5 дней подряд. Обнаружено, что пространственные способности ухудшаются пропорционально количеству приступов. По окончании приступов пространственные нарушения регрессировали в течение нескольких дней.

В исследовании на мышах T. Han et al. (2016 г.) [23] выявили, что индуцированные ЭП снижают долговременную потенциацию, оказывают отрицательное влияние на обучение и память, вызывают повышение экспрессии мРНК интерлейкина-1-бета (ИЛ-1β), ИЛ-6 и фактора некроза опухоли альфа (ФНОα) в гиппокампе. При этом увеличению долговременной потенциации способствовало применение антагонистов рецептора ИЛ-1β (препарат анакинра), но не ингибиторов рецептора ИЛ-6 или ФНОα [23].

Таким образом, основные механизмы КН, связанные с приступами, могут быть обусловлены недостаточностью ионных каналов и факторами воспаления [1].

Согласно результатам исследований клиническими предикторами нарушений КФ являются ранний дебют эпилепсии, высокая частота приступов и длительное течение эпилепсии [24][25]. Также в отдельных работах оценивались типы нейропсихологических паттернов и их взаимосвязь с предикторами КН.

В работе A. Reyes et al. (2020 г.) [11] 407 пациентов с ВЭ прошли комплексное нейропсихологическое обследование. Кластерный анализ выявил расстройства речи и памяти у 28% больных, отсутствие дисфункций – у 43%, генерализованные нарушения – у 29%. Пациенты с генерализованными нарушениями имели более длительное течение заболевания. В данном исследовании у больных ВЭ не выявлено взаимосвязи расстройств речи и памяти с возрастом дебюта заболевания и наличием мезиального височного склероза.

Хирургическое лечение в настоящее время широко применяется у пациентов с фармакорезистентным течением эпилепсии, позволяя достичь свободы от приступов. При этом оно может оказывать влияние на НПФ, которое может быть как положительным, так и отрицательным [3][26–28].

Нейропсихологические риски и преимущества хирургического вмешательства при эпилепсии представлены в систематическом обзоре E.M. Sherman et al. (2011 г.) [26]. Риск нарушения вербальной памяти при хирургическом лечении ВЭ с левосторонней локализацией структурных изменений составлял 44%, что в два раза выше, чем при правосторонней локализации (20%). Улучшения вербальной памяти наблюдались относительно редко (7% при левосторонней и 14% при правосторонней височной лобэктомии). Риск расстройства зрительной памяти был практически одинаковым как для правосторонней, так и для левосторонней хирургии (23% и 21% соответственно), а ее улучшение отмечалось несколько реже, со средней частотой 15% при левосторонней и 10% при правосторонней хирургии. Оценка объединенных данных по показателям IQ, ИФ и внимания продемонстрировала, что у немногих пациентов происходит их снижение после операции.

C. Helmstaedter et al. (2018 г.) [27] оценивали НПФ в течение длительного времени после хирургического вмешательства при ВЭ. В исследовании 161 взрослому пациенту основной группы проведено хирургическое лечение ВЭ. В группу контроля включены 208 пациентов с фокальной эпилепсией, которым операцию не выполняли. Нейропсихологическое обследование проводили до операции (Т1), через 1 год (Т2) и через 5 лет и более после вмешательства (Т3). Основные НПН выявлялись рано, в течение первого года наблюдения. Свобода от приступов (оперированные 48%, неоперированные 17%) была связана с восстановлением вербальной памяти, а снижение дозы или отмена ПЭП положительно влияли на ИФ. При долгосрочном наблюдении (5 лет и более после операции) у 34% пациентов после резекции левой височной области и у 19% – правой сохранялись приступы и отмечалось достоверное снижение вербальной памяти по сравнению с группой без приступов (21% пациентов после резекции левой височной области и 4% – правой). В промежутке времени между годичным (T2) и долгосрочным (T3) наблюдением у 17% тех, кто перенес резекцию левой височной области, и у 7% – правой показатели вербальной памяти улучшились. Авторы сделали вывод, что когнитивный статус пациентов через 5–22 года после операции является стабильным и может претерпевать положительные изменения при условии контролируемых приступов и сниженной лекарственной нагрузки.

В работе B. Mathon et al. (2017 г.) [29] проанализированы исходы 389 операций у больных эпилепсией в возрасте 15–67 лет. Риск КН был выше после передней височной лобэктомии, чем после селективной амигдалогиппокампэктомии. Следовательно, вид хирургического вмешательства может влиять на постоперационный когнитивный исход.

Таким образом, на нейропсихологические исходы могут оказывать влияние такие факторы, как ремиссия приступов и тип хирургического вмешательства [27][29][30]. Основные НПН выявляются в течение первого года после операции [27]. Левосторонняя височная лобэктомия чаще приводит к нарушению вербальной памяти, чем правосторонняя [26].

КН часто являются сопутствующей патологией у больных эпилепсией и имеют многофакторную природу. Этиологические, клинические факторы, медикаментозное и хирургическое лечение эпилепсии могут оказывать влияние на КФ. При ведении пациентов с эпилепсией необходимо своевременно выявлять КН, уточнять их причину, а при планировании хирургического лечения – оценивать его когнитивные исходы. Для более полного раскрытия проблемы КН у больных эпилепсией необходимо продолжить исследования в этой области.