В последние годы понятие «аутоиммунная эпилепсия» (АИЭ) получает все большее подтверждение при определении этиологии эпилептических приступов. Снижение их частоты и тяжести при иммуносупрессивной терапии у некоторых пациентов также повысило интерес к АИЭ [1]. По этой причине эпилепсия иммунной этиологии включена в последнюю классификацию Международной Противоэпилептической Лиги (англ. International League Against Epilepsy, ILAE) [2].

Однако продолжается дискуссия о правильной терминологии, особенно в отношении термина «эпилепсия при аутоиммунном энцефалите», учитывая, что многие пациенты избавляются от приступов после иммунотерапии [1][3][4].

В настоящее время выделяют острые симптоматические приступы, вторичные по отношению к аутоиммунному энцефалиту, и аутоиммунно-ассоциированную эпилепсию (ААЭ) с хроническими эпилептическими приступами аутоиммунной этиологии [3].

Обнаружение нейрональных аутоантител имеет важное значение для постановки диагноза аутоиммунного энцефалита [5]. Большинство этих антител нацелены на антигены поверхности клеток нейронов, включая синаптические рецепторы нейротрансмиттеров, ионные каналы или родственные белки. Другая группа антител воздействует на нейрональные внутриядерные или цитоплазматические антигены [6].

Предполагается, что аутоантитела против поверхностных антигенов непосредственно обусловливают неврологические изменения, которые приводят к развитию острого симптоматического приступа (путем антигенной модуляции, рекрутирования иммунных клеток или активации комплемента) [7]. Следовательно, такие случаи часто обратимы при хорошем ответе на иммунотерапию и не требуют пожизненного лечения противоэпилептическими препаратами (ПЭП).

Риск ААЭ, как правило, выше у больных с внутриклеточными нейрональными антителами (предположительно, опосредованным Т-клетками процессом), чем у пациентов с поверхностными антителами (часто непосредственно патогенными). Однако в экспериментальных моделях на животных аутоантитела против поверхностных антигенов оказывали сильное воздействие на белки-мишени с последующим повышением возбудимости и нарушением синаптической функции и пластичности, что приводило к острым симптоматическим приступам, вторичным по отношению к аутоиммунному энцефалиту [8].

Истинная частота ААЭ остается неизвестной, но предполагается, что 6–10% пациентов с поздними приступами могут иметь это заболевание [9]. Так, распространенность ААЭ у пациентов с височной эпилепсией составляет около 5%, тогда как в подгруппе пациентов с височной эпилепсией и склерозом гиппокампа она еще ниже – менее 5% [10][11].

Выявление иммуноопосредованной причины открывает новый путь терапии, который может радикально изменить течение фармакорезистентной эпилепсии [12].

Однако исследование осведомленности неврологов показало, что 11% специалистов никогда не задумывались об АИЭ во время дифференциальной диагностики в реальной клинической практике. До начала лечения 20% врачей считали, что для установления диагноза необходимо выявление положительных нейрональных аутоантител, а 77,6% сообщили, что плохо распознают АИЭ. Также неврологи заявили о дефиците удовлетворительных руководств по диагностике и лечению (88,2%) и лабораторной поддержке (83,7%) [13].

В настоящей статье освещена концепция иммуноопосредованных приступов, представлены современные подходы к их диагностике и лечению.

Острые симптоматические приступы, вторичные по отношению к аутоиммунному энцефалиту, имеют острый или подострый характер. Обычно в анамнезе выявляется предшествующий вирусный продромальный период. Частые приступы могут быть первым симптомом, вызывающим подозрения на иммуноопосредованную этиологию заболевания, особенно у пациентов, не имеющих других факторов риска [14]. Регистрируемые эпилептические приступы являются многофокальными и резистентными к фармакотерапии ПЭП. Некоторые типы приступов могут быть патогномоничными для лежащей в их основе иммунной этиологии – например, фациобрахиальные дистонические приступы при аутоиммунном энцефалите с антителами к богатому лейцином инактивируемому глиомой протеину (англ. leucine-rich glioma-inactivated protein 1, 1LGI1) [6][15][16].

Также распространены дополнительные неврологические симптомы, включая вегетативные расстройства, нейроповеденческие проблемы, снижение памяти и двигательные нарушения (табл. 1). У некоторых пациентов может наблюдаться впервые возникший рефрактерный эпилептический статус (англ. new-onset refractory status epilepticus, NORSE) или эпилептический синдром, связанный с фебрильной инфекцией (англ. febrile infection-related epilepsy syndrome, FIRES). Аутоиммунный энцефалит является наиболее частой причиной NORSE (37%) [18].

Ключом к диагностике острых симптоматических приступов, вторичных по отношению к аутоиммунному энцефалиту или AAЭ, является выявление аутоиммунных нейрональных антител в сыворотке крови и ликворе [5]. Однако использование тестов на антитела может задержать постановку диагноза.

В настоящее время разработаны диагностические критерии для ранней диагностики аутоиммунного энцефалита у взрослых, которые включают:

Для установления аутоиммунной этиологии рекомендуется тестирование с использованием нескольких аутоантител. В некоторых случаях антитела могут присутствовать только в спинномозговой жидкости или сыворотке крови. Например, иммуноглобулин G (англ. immunoglobulin G, IgG) к LGI1 чаще обнаруживается в сыворотке крови, тогда как IgG к рецептору N-метил-D-аспартата (англ. N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR) выявляются только в спинномозговой жидкости в 15% случаев [9]. У 40–50% пациентов скрининг аутоантител будет отрицательным [19][20].

В отношении большинства антител в настоящее время имеются ограниченные данные и доказательства, подтверждающие, что их титры имеют клиническую значимость или помогают прогнозировать клинический ответ на иммунотерапию и выявление онкологического заболевания. Обнаружение неспецифических системных аутоантител, включая антинуклеарные антитела и антитела к тиреопероксидазе, не связано с аутоиммуноопосредованными эпилептическими приступами [21–24].

Например, антитела к тиреопероксидазе неспецифичны и обычно обнаруживаются в общей популяции, не проникают через гематоэнцефалический барьер и не обладают патогенным потенциалом [25]. Однако наличие системного аутоиммунитета может свидетельствовать о предрасположенности к поражению ЦНС. Например, антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты 65 кДа (англ. 65-kDa glutamic acid decarboxylase, GAD65) могут быть обнаружены у людей с сахарным диабетом 1-го типа, аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы и пернициозной анемией, и около 70% пациентов с аутоиммунно обусловленными неврологическими проявлениями имеют одно из этих сопутствующих заболеваний [26].

Первоначальный радиоиммуноанализ, обнаруживший антитела комплекса потенциалзависимых калиевых каналов (англ. voltage gated potassium channel, VGKC), должен выявлять патогенные антитела, которые связываются с экспонированными на поверхности доменами LGI1 и контактин-ассоциированным белком 2 (англ. сontactin-associated protein-like 2, CASPR2), и непатогенные антитела, которые связываются с внутриклеточными доменами комплекса VGKC [27]. В связи с этим некоторые исследователи предлагают избегать тестирования на аутоантитела к VGKC и проводить тест на аутоантитела к LGI1 и CASPR2 только при подозрении на острые симптоматические приступы, вторичные по отношению к аутоиммунному энцефалиту или AAЭ [28][29].

Для прогнозирования присутствия специфических аутоантител разработана и валидизирована шкала оценки риска выявления аутоантител при эпилепсии и энцефалопатии (англ. Antibody Prevalence in Epilepsy and Encephalopathy, APE2) (табл. 2), основанная на клинической оценке [30][31]. Чувствительность и специфичность прогнозирования выявления нейрональных аутоантител составляют 98% и 85% соответственно при оценке более 4 баллов [31].

Для пациентов с фокальной эпилепсией неизвестной этиологии без нераспознанных признаков энцефалита или с ними M.A. de Bruijn et al. (2021 г.) создали шкалу оценки антител, способствующих появлению признаков и симптомов фокальной эпилепсии (англ. Antibodies Contributing to Focal Epilepsy Signs and Symptoms, ACES) [21]. В данной шкале учитываются следующие симптомы:

Наличие каждого симптома оценивается в 1 балл. Оценка более 2 баллов может быть использована для отбора пациентов, нуждающихся в скрининге нейрональных антител [21]. Шкала ACES более чувствительна для пациентов с фокальной эпилепсией без явного энцефалита, поэтому ее с большей вероятностью можно будет использовать в клинических условиях [21].

Хотя шкалы APE2 и ACES были разработаны и проверены для прогнозирования вероятности положительности выявления нейрональных антител, в настоящее время нет единого мнения по установленным критериям диагностики острых симптоматических приступов, вторичных по отношению к аутоиммунному энцефалиту или AAЭ [32]. Несколько исследований поставили под сомнение специфичность положительной реакции на сывороточные нейрональные антитела (например, антитела NMDAR и GAD65), поскольку они были обнаружены у пациентов с широким спектром заболеваний и у здоровых людей [23][32].

Использование тестирования нейрональных антител позволяет оценить риск развития ААЭ и определить дальнейшую тактику лечения (рис. 1). Однако положительный результат на антитела никогда не должен заменять клиническую оценку.

Результаты электроэнцефалографии (ЭЭГ) при АИЭ могут включать отсутствие изменений, фокальное или диффузное замедление, эпилептиформные разряды или иктальную эпилептиформную активность. Однако изменения могут отсутствовать и во время фациобрахиальных дистонических приступов, когда эпилептогенный очаг находится глубоко или затрагивает небольшое скопление нейронов для регистрации синхронизированной активности при проведении ЭЭГ [18].

В 30–50% случаев по данным МРТ головного мозга изменения отсутствуют, особенно в начале заболевания. Гиперинтенсивные двусторонние и/или асимметричные изменения на T2-взвешенных изображениях в мезиальных отделах височных долей обычно наблюдаются позже. С другой стороны, нейровизуализационные изменения обусловлены этиологией эпилептических приступов. Так, атрофия гиппокампа, возникающая при NMDAR-энцефалите, потенциально обратима [33].

При LGI1-ассоциированном энцефалите гиппокамп пациентов атрофируется, если иммунотерапия отсрочена [34]. Мультифокальные гиперинтенсивные изменения появляются в коре и подкорковых областях височной и лобной долей на Т2-взвешенном изображении при ГАМК-А-энцефалите1 [35].

Результаты позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) головного мозга обычно неспецифичны, но могут выявить зоны гипер- или гипометаболизма. С другой стороны, по данным A. Baumgartner et al. (2013 г.), исследование с фтордезоксиглюкозой более чувствительно, чем стандартная МРТ, с аномальными результатами у большинства пациентов с острыми симптоматическими приступами, вторичными по отношению к аутоиммунному энцефалиту [36]. В острой фазе нормальное поглощение глюкозы почти наверняка исключает аутоиммунный энцефалит. Более того, у большинства пациентов, у которых была диагностирована структурная этиология эпилепсии, стандартная МРТ была нормальной. Диагноз был поставлен после проведения МРТ по протоколу диагностики эпилепсии или после добавления исследования основания черепа для поиска скрытых энцефалоцеле [36].

Современные клинические испытания показывают, что раннее применение иммунотерапии может эффективно купировать приступы в короткие сроки, а также улучшить клинический исход в долгосрочной перспективе [37].

В настоящее время рекомендуемым лечением первой линии является иммунотерапия с внутривенным введением метилпреднизолона (1 г/сут в течение 3–5 дней), эффективность которого обусловлена множественными механизмами действия кортикостероидов, а также чувствительностью ГАМК-ергических интернейронов гиппокампа, обладающих рецепторами к кортикостерону [4][38][39]. В первую линию терапии также входят лечение внутривенным иммуноглобулином (0,4 г/кг/сут в течение 5 дней), которое уже доказало свою эффективность при терапии фармакорезистентной эпилепсии неаутоиммунной этиологии, и проведение плазмафереза (5 сеансов через день) [4][38][40] (табл. 3).

При отсутствии ответа, минимальном ответе (снижение частоты приступов менее чем на 50%) или последующем рецидиве после первоначального улучшения на фоне лечения препаратами первой линии целесообразно начать иммуносупрессивную терапию второй линии с применением таких препаратов, как ритуксимаб или циклофосфамид [4][61].

В недавнем исследовании R.N. McGinty et al. (2021 г.) предположили, что иммунотерапия обычно более эффективна у пациентов с симптоматическими приступами в составе клинической картины аутоиммунного энцефалита, а не у больных с первично выявленной эпилепсией, связанной с положительными результатами нейрональных антител (ААЭ) [62]. Таким образом, клинический фенотип имеет первостепенное значение для определения значимости результатов обследования на наличие аутоантител и подбора терапии.

Как правило, пациенты с выявленными антителами к поверхностным клеточным антигенам с большей вероятностью дают хороший ответ на иммунотерапию, особенно при ранней диагностике заболевания, и имеют лучший общий прогноз, чем больные с антителами к ядерным или цитоплазматическим белкам [4]. Только у небольшой субпопуляции с положительной реакцией на нейрональные поверхностные антитела развивается трудноизлечимая AAЭ [8][63].

Неадекватный ответ на иммунотерапию у пациентов с антителами к внутриклеточным антигенам, вероятно, связан с ранними процессами клеточного воспаления и развитием цитотоксической реакции, приводящей к апоптозу или глиозу, а также может свидетельствовать о неиммунных механизмах развития заболевания [7]. Следует отметить, что тестирование на антитела может быть ложноотрицательным, если проводится после введения иммунотерапии, особенно ритуксимаба.

На сегодняшний день данных о наибольшей эффективности и безопасности тех или иных методов иммуносупрессии недостаточно. Также невозможно с уверенностью сказать, оправданно ли применение препаратов второй или третьей линии терапии при отсутствии эффекта на иммуносупрессию первой линии. Продолжительность и тип поддерживающей иммунотерапии также находятся в стадии изучения, поэтому остается неясным, приносит ли длительная иммуносупрессия в долгосрочной перспективе пользу или вред [64][65].

В недавних исследованиях было обнаружено повышенное содержание цитокинов, включая интерлейкин 1 (ИЛ-1) и ИЛ-6, как в сыворотке, так и в спинномозговой жидкости у некоторых пациентов с ААЭ. По предварительным данным, в таких случаях возможно применение препаратов – модуляторов синтеза цитокинов, например анакинры (ИЛ-1) или тоцилизумаба (ингибитор ИЛ-6) [66–68].

Противоэпилептические препараты часто используются в сочетании с иммунотерапией, хотя их общая эффективность относительно низка [69]. Длительность такой терапии в большинстве случаев зависит от типа синтезируемых аутоантител. Так, большинству пациентов с внутриклеточными антителами, включая GAD65 и Ma1/2, требуется пожизненная терапия ПЭП. Больные с антителами к клеточной поверхности (например, NMDAR>80% и LGI1>70%) могут ограничиться коротким курсом ПЭП-терапии продолжительностью от 6 до 24 мес [37][69–71]. Отдельные данные свидетельствуют о том, что блокаторы натриевых каналов (например, карбамазепин и лакосамид), а также перампанел наиболее эффективны в терапии ААЭ [69].

Идентификация нейрональных аутоантител у пациентов с впервые возникшими приступами неизвестной этиологии привела к появлению концепции острых симптоматических приступов, вторичных по отношению к аутоиммунному энцефалиту и ААЭ. Ранняя иммунотерапия может существенно изменить течение заболевания. Однако необходимы исследования для выявления дополнительных биомаркеров, улучшающих диагностику и терапию, а также позволяющих осуществлять мониторинг заболевания.

Будущие исследования должны быть направлены и на поиск оптимальных терапевтических стратегий с определением продолжительности лечения иммуноопосредованных приступов. На молекулярном уровне выяснение точного патофизиологического механизма ААЭ поможет разработать более специфические и эффективные методы лечения. Наконец, понимание генетических факторов риска и новых молекулярных биомаркеров будет способствовать ранней диагностике и достижению терапевтического ответа.

1. ГАМК – гамма-аминомасляная кислота.