Эпилепсия является одним из наиболее распространенных и инвалидизирующих хронических заболеваний, занимая 3-е место среди болезней головного мозга [1]. Распространенность эпилепсии в детской популяции составляет 4–5%. В России около 800 тыс. детей и подростков страдают активной формой эпилепсии, 2/3 заболеваемости приходится на детский возраст. Эпилепсия оказывает неблагоприятное воздействие на развивающийся мозг, существенно влияет на развитие когнитивных, психологических функций и является существенным бременем для системы здравоохранения [1][2].

Несмотря на значительный прогресс в понимании патофизиологических механизмов развития эпилепсии, оптимизации методов медикаментозной терапии эпилепсии титрованием, адекватным дозированием, контролем за достижением необходимой плазменной концентрации активного вещества препарата в сыворотке крови, примерно у 30% пациентов развивается резистентность к терапии, в особенности при лечении фокальных приступов [3][4]. Это в значительной степени способствовало прогрессу в области нейрофармакологии, поиску и синтезу новых антиэпилептических препаратов (АЭП).

С 1990-х гг. разработано более 20 так называемых новых АЭП, расширен спектр выбора лекарств для лечения эпилепсии. Большинство этих препаратов применялись в качестве дополнительной терапии. Однако в настоящее время они все чаще используются для монотерапии, т.к. лежащие в их основе механизмы обусловливают улучшенные фармакологические свойства, которые отличаются от свойств обычных АЭП. Новые препараты вызывают менее тяжелые побочные эффекты и обладают преимуществами с точки зрения лекарственных взаимодействий [5][6]. Благоприятный фармакокинетический профиль определяет выгоды от их применения, к которым следует отнести более высокую переносимость и избирательность действия, линейную фармакокинетику, полное или частичное отсутствие лекарственного взаимодействия с другими АЭП вследствие выпадения ферментоиндуцирующих свойств и удобный режим дозирования. Препараты эффективны при рефрактерной эпилепсии, оказывают позитивное влияние на когнитивные функции [1]. Несмотря на то что многие новейшие АЭП являются производными ранее известных, препараты различаются по механизмам действия, обладают улучшенными фармакологическими свойствами, некоторые из них имеют несколько фармакологических мишеней (табл. 1) [7]. Эверолимус и каннабидиол применяются при патогенетической таргетной системной терапии туберозного склероза с ассоциированной эпилепсией, включая синдром инфантильных эпилептических спазмов, синдром Леннокса–Гасто, синдром Драве [8].

В обзоре обобщены представления о механизмах действия, фармакокинетике, лекарственных взаимодействиях, побочных эффектах и показаниях к применению АЭП третьего поколения (бриварацетам, эсликарбазепин, лакосамид, ретигабин, перампанел, эверолимус, зонисамид) в детской практике.

Перампанел (Файкомпа®) впервые разрешен к применению Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Соединенных Штатов Америки (США) (англ. U.S. Food and Drug Administration, FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (англ. European Medicines Agency, EMA) для лечения фокальных приступов с вторичной генерализацией или без нее в 2012 г. В Российской Федерации (РФ) зарегистрирован в 2013 г. и применяется в качестве дополнительной терапии фокальных приступов, сопровождающихся вторичной генерализацией или без таковой, с 4 лет [9]. У подростков с 12 лет он используется в сочетании с другими АЭП для лечения первично-генерализованной эпилепсии [10].

Основными преимуществами перампанела являются низкая частота развития когнитивных побочных эффектов, способ его введения, однократность приема суточной дозы. Все это способствует увеличению приверженности пациентов к терапии, а также определяет благоприятное соотношение риска и пользы.

Механизм действия

Препарат действует как высокоселективный неконкурентный ингибитор глутаматных AMPA-рецепторов1 на постсинаптической мембране нейронов, что приводит к уменьшению нейрональной возбудимости нейронов неокортекса и гиппокампа [11].

Фармакокинетика

Линейная фармакокинетика. Перампанел быстро и полностью всасывается после приема внутрь. Степень связывания с белками плазмы – около 95%. Метаболизм препарата осуществляется путем первичного окисления и глюкуронирования посредством изофермента цитохрома P450 3A4 (англ. сytochrome P450 3A4, CYP3A4) [12]. Длительный период полувыведения (Т1/2) составляет 105 ч, что позволяет принимать его 1 раз в день. Выведение препарата происходит на 70% с калом и на 30% с мочой.

Побочные эффекты

Побочные эффекты зарегистрированы у 70% пациентов, чаще у детей старше 12 лет. Наиболее значимые из них – психические нарушения, включающие агрессивность, раздражительность, которые, по-видимому, являются дозозависимыми побочными эффектами [13]. Реже наблюдаются шаткость походки, плаксивость, головокружение и др. [1].

Лекарственные взаимодействия

Индукторы CYP3A4 способны ускорять метаболизм перампанела, что может приводить к снижению концентрации препарата в плазме крови. Установлено влияние перампанела на снижение концентрации карбамазепина, клобазама, ламотриджина, вальпроевой кислоты и мидазолама [13].

Эсликарбазепина ацетат (Эксалиеф®, Зебиникс®) одобрен EMA, FDA в качестве монотерапии, а также при дополнительной терапии фокальных приступов с вторичной генерализацией у взрослых и детей в возрасте 4 лет и старше с 2017 г. [6]. В РФ препарат разрешен к применению после 18 лет для монотерапии и дополнительной терапии парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее.

Основными преимуществами препарата являются возможность однократного приема суточной дозы, отсутствие значимых лекарственных взаимодействий с другими лекарственными средствами, а также благоприятный профиль безопасности. Не отмечено влияния на когнитивные или поведенческие функции у детей [14].

Механизм действия

Эсликарбазепин – антиэпилептический препарат, производный карбоксамида. Потенциал-зависимый натриевый канал имеет три функциональных состояния: 1) cостояние покоя, при котором канал закрыт, но реагирует на деполяризующий стимул; 2) состояние деполяризации; 3) инактивированное состояние, короткий период после деполяризации, в течение которого канал закрыт и не отвечает. Механизм действия эсликарбазепина связан с длительной инактивацией потенциал-зависимых Na+-каналов пресинаптической терминали возбуждающего синапса [15][16]. Дополнительный антиэпилептический эффект связан с влиянием на Ca2+-каналы, играющие важную роль в высвобождении нейротрансмиттеров при эпилепсии.

Фармакокинетика

Эсликарбазепина ацетат является пролекарством. После перорального приема метаболизируется в печени в основной активный метаболит S-ликарбазепин (эсликарбазепин) путем гидролиза [17]. Пик концентрации препарата в плазме составляет 1–4 ч, связывание с белками плазмы низкое (около 30%) и не зависит от его концентрации. Препарат является слабым индуктором изофермента CYP3A4 микросомальных ферментов печени. Период полувыведения после однократного применения составляет 8–17 ч, при повторном применении – 20–24 ч, равновесная концентрация достигается через 4–5 дней применения препарата 1 раз в сутки. Метаболиты эсликарбазепина ацетата выводятся главным образом почками, в неизмененном виде и в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Фармакокинетика линейная, дозозависимая. Имеются данные об улучшении профиля побочных эффектов и стабильном контроле приступов при переходе с окскарбазепина на эсликарбазепина ацетат [18].

Побочные эффекты

Развитие побочных эффектов связывают с дозозависимым приемом препарата. Наиболее частые из них – сонливость, головная боль, тошнота, диплопия и головокружение [19]. Гипонатриемия встречается у 0,5–1,5% пациентов, но реже, чем при приеме окскарбазепина.

Лекарственные взаимодействия

Эсликарбазепин имеет благоприятный профиль лекарственного взаимодействия из-за его низкого связывания с белками и минимального влияния на ферментативную систему CYP3A4 печени. Одновременное применение с фенитоином приводит к снижению воздействия препарата на 33% – возможно, обусловленному индукцией глюкуронидации. Одновременный прием эсликарбазепина и топирамата может приводить к клинически незначимому снижению биодоступности топирамата на 18% [20]. Значимых лекарственных взаимодействий между эсликарбазепином и леветирацетамом или вальпроатом не обнаружено [21].

Лакосамид (Вимпат®, Лакосамид ПСК®) – активное вещество (R-2-ацетомидо-N-бензил-3-метокси-пропионамид), является аналогом аминокислоты L-серина [22]. Препарат был одобрен для дополнительного лечения парциальных припадков в Европе и США в 2008–2009 гг. В РФ разрешен в качестве монотерапии или дополнительного лечения парциальных припадков, сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, у детей в возрасте 4 лет и старше.

Преимуществами лакосамида является эффективность, безопасность и хорошая переносимость у детей, практически отсутствие взаимодействия с другими лекарственными средствами и возможность назначения энтеральным и парентеральным путями. В будущем возможно его применение как безопасное и эффективное средство для лечения эпилептического статуса и рефрактерного эпилептического статуса в детской практике [23].

Механизм действия

Препарат усиливает медленную инактивацию потенциал-зависимых натриевых каналов нейронов, модулирует патологическую гипервозбудимость нейронов без изменения физиологической функции клетки [24]. Помимо влияния на Na+-каналы является антагонистом NMDA-рецепторов. Влияет на фосфопротеин, белок – медиатор ответа на коллапсин (англ. сollapsin response mediator protein-2, CRMP-2), участвующий в нейрональной дифференцировке и контроле роста аксонов. При подавлении CRMP-2 лакосамидом не происходит характерной для эпилептического процесса перестройки нейронных сетей.

Фармакокинетика

Лакосамид быстро и полностью всасывается после приема внутрь. Биодоступность составляет почти 100%. Связывание с белками плазмы крови – менее 15%. Период полувыведения – около 13 ч. Равновесная концентрация препарата достигается через 3 дня при двукратном приеме в сутки. Лакосамид частично метаболизируется ферментом CYP2C19, однако 40% введенной дозы выводится в неизмененном виде, что ограничивает влияние лекарственных взаимодействий на ее выведение. У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью может наблюдаться повышение концентрации препарата при совместном приеме ингибиторов CYP3A4 или CYP2С9.

Побочные эффекты

Лакосамид имеет благоприятный профиль нейротоксичности: депрессия в 9,5% случаев, изменения памяти – в 7,4%, другие формы когнитивных нарушений – в 4,3% случаев [25]. Возможны нечеткость зрения, шум в ушах, запор, вздутие живота, сухость во рту, диарея, мышечные спазмы, нарушение походки.

Лекарственные взаимодействия

Клинически значимых лекарственных взаимодействий лакосамида с другими АЭП (карбамазепин, фенитоин, леветирацетам, топирамат или вальпроевая кислота) у пациентов с эпилепсией, а также с препаратами других фармакологических групп не отмечено, что позволяет применять его в комбинированной терапии эпилепсии [26].

Ретигабин (Тробалт®) – этиловый эфир угольной кислоты, имеет структуру, не похожую на другие АЭП. Ретигабин является первым препаратом с новым механизмом действия, связанным с открытием калиевых каналов для лечения эпилепсии. В Европе и США (препарат эзогабин) применяется для дополнительного лечения фокальных приступов с вторичной генерализацией или без нее при неэффективности или непереносимости других АЭП у взрослых пациентов с 2011 г. В РФ ретигабин не зарегистрирован.

Cогласно исследованиям соотношение «риск/польза» для ретигабина аналогично таковому для других АЭП (эсликарбазепин, лакосамид, прегабалин, тиагабин, зонисамид) [27]. В настоящее время препарат для клинического использования в детском возрасте не доступен [28]. Описано наблюдение эффективности ретигабина в детском возрасте у девочки с синдромом кольцевой хромосомы XX. Ген KCNQ2, кодирующий калийный канал, локализован в локусе q13.3 на хромосоме XX, наиболее распространенном месте, где образуется кольцо, что объясняет процесс эпилептогенеза [29]. Синдром кольцевой хромосомы XX возможно рассматривать как эпилептическую каналопатию.

Механизм действия

Механизм действия препарата обусловлен открытием калиевых каналов KCNQ2- и KCNQ3-нейронов, что приводит к стабилизации мембранного потенциала покоя, контролю субпороговой электрической возбудимости нейронов и блокаде эпилептиформных импульсов.

Фармакокинетика

Линейная фармакокинетика. Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, достигая максимальной концентрации в среднем через 1,5 ч. Абсолютная биодоступность – около 60%. Связывание с белками плазмы составляет примерно 80%. Ретигабин метаболизируется в печени, образуя два глюкуронида, а затем расщепляется до ацетилдериватов. Препарат не метаболизируется через изоферменты CYP3A4 [30]. Период полужизни – около 9 ч. Бо́льшая часть лекарственного средства и метаболитов выводится почками [1][22].

Побочные эффекты

Наиболее важным побочным эффектом, связанным с приемом ретигабина, является задержка мочи. Возможны дозозависимые головокружение, сонливость, спутанность состояния, афазии, нарушение походки и координации, тремор, нарушение равновесия, нечеткость зрения и запоры [31].

Лекарственные взаимодействия

Препарат имеет минимальные лекарственные взаимодействия. Ретигабин не влияет на концентрацию в плазме крови карбамазепина, фенитоина, вальпроевой кислоты, топирамата и фенобарбитала при одновременном назначении. Усиливает метаболизм ламотриджина, но не влияет на оральные контрацептивы. Фенитоин и карбамазепин увеличивают клиренс ретигабина [1][22][30].

Эверолимус (Эверолимус-Промомед®, Пафторн®, Олирамус®, Амеверол®, Афинитор®, Николимус®, Сертикан®) впервые зарегистрирован в США в 2010 г. для лечения гигантоклеточных астроцитом, ассоциированных с туберозным склерозом (ТС). В РФ препарат в 2012 г. рекомендован в качестве терапии субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом и ангиолипом почек, ассоцированных с ТС, у пациентов с 3 лет при невозможности оперативного лечения. С 2017 г. за рубежом эверолимус применяется при фармакорезистентной эпилепсии, ассоциированной с ТС, у пациентов старше 2 лет [32].

Эверолимус одобрен за рубежом в качестве дополнительной терапии рефрактерных фокальных припадков при ТС на основании результатов рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы EXIST-3 [33]. В нем получено статистически достоверное и клинически значимое снижение числа эпилептических приступов у пациентов с ТС [34]. Применение эверолимуса представляет большой интерес для профилактики судорог в раннем возрасте, т.к. может предотвратить не только развитие когнитивных нарушений, обусловленных ранним началом судорог, но и тяжесть других проявлений заболевания, таких как ангиомиолипома, рабдомиома, субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома и кожные изменения при ТС. Необходимы дальнейшие исследования по изучению применения эверолимуса для лечения припадков при ТС в сочетании с другими методами (например, при кетогенной диете), в качестве монотерапии, а также для возможной профилактики приступов [35].

Механизм действия

Эверолимус является селективным ингибитором киназы – мишени рапамицина млекопитающих (англ. mammalian target of rapamycin, mTORC1) и аналогом рапамицина, образующим комплекс с FK506-связывающим белком (англ. FK506 binding protein-12, FKBP12), который кодируется геном MTOR, расположенным в локусе 1p36.22 первой хромосомы. При образовании комплекса блокируется активный сайт mTORC1 и снижается продукция нижестоящих эффекторов S6K1 и 4E-BP1, участвующих в синтезе белка [36][37]. Киназа является ключевым регулятором роста и пролиферации клеток. Повышение ее активности приводит к аберрантным связям аксонов и дендритов, увеличению размеров нейронов, снижению миелинизации и возникновению синаптической дисфункции [38]. При эпилепсии, обусловленной ТС, препарат уменьшает аномальный рост и избыточную пролиферацию клеток головного мозга, аномальную пространственную организацию нейронов, аномалии морфологии нейронов, избыток медиаторов воспаления в коре головного мозга и улучшает миелинизацию нейронов, синаптическую пластичность [7][35][38][39].

Фармакокинетика

Пик концентрации в крови возникает через 1–2 ч у пациентов с запущенными солидными опухолями и через 1–2,2 ч у стабильных реципиентов почечного трансплантата. Эверолимус имеет относительно низкую биодоступность (16%) [40]. Cвязывание с белками плазмы крови – на 74%. Препарат является преимущественно субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина [40]. Идентифицированные метаболиты имеют в 100 раз меньшую фармакологическую активность, чем эверолимус. Период полувыведения варьирует от 18 до 35 ч. Бо́льшая часть эверолимуса (более 80%) выводится с калом, и только 2–5% – с мочой [37].

Побочные эффекты

В плацебо-контролируемом исследовании EXIST-3 наиболее частыми нежелательными явлениями, зарегистрированными более чем у 15% пациентов при лечении эверолимусом во время основной фазы, были стоматит, диарея, назофарингит, лихорадка и поражение верхних дыхательных путей [33].

Лекарственные взаимодействия

У пациентов, получающих лечение по поводу фокальных припадков, связанных с ТС, многие АЭП, которые принимаются одновременно, часто являются индукторами или субстратами CYP3A4 и P-гликопротеина, что требует контроля концентрации эверолимуса в плазме крови. Для больных, принимающих CYP3A4-индуцирующие АЭП, такие как карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, клобазам и топирамат, рекомендуется более высокая начальная доза [41].

Бриварацетам (Бривиак®) зарегистрирован в РФ в качестве дополнительной терапии для лечения больных с фокальной эпилепсией с вторичной генерализацией и без таковой у подростков с 16 лет.

Основными преимуществами препарата является безопасность и эффективность применения, возможность энтерального или парентерального введения. На моделях животных показана высокая эффективность лечения при различных типах судорог [42]. Препарат не влияет на моторные и когнитивные функции по сравнению с леветирацетамом [43].

Механизм действия

Бриварацетам отличается более высокими селективностью и аффинностью к белку синаптических везикул 2А (англ. synaptic vesicle protein 2A, SV2A) – в 15–30 раз выше, чем у леветирацетама [28][44]. Препарат структурно близок к пирацетаму и леветирацетаму [45]. Основной механизм действия бриварацетама заключается в связывании с SV2A в нейронах на пресинаптическом уровне, необходимом для высвобождения нейротрансмиттеров, в особенности возбуждающих аминокислот. Он препятствует высвобождению глутамата и таким образом приводит к снижению частоты приступов. Бриварацетам оказывает ингибирующее действие на потенциал-зависимые натриевые каналы [30].

Фармакокинетика

Бриварацетам имеет благоприятный фармакокинетический профиль в широком диапазоне доз (10–800 мг/сут) из-за его линейной и дозозависимой кинетики [46]. Препарат быстро и почти полностью всасывается при приеме внутрь примерно через 2 ч с биодоступностью, близкой к 100%. Пища с высоким содержанием жиров может задерживать всасывание и увеличивать время пиковой нагрузки с 1 до 3 ч. Бриварацетам обладает высокой липофильностью, может быстро преодолевать гематоэнцефалический барьер путем пассивной диффузии без участия транспортеров и взаимодействует с SV2A [47]. Связывание с белками плазмы крови – менее 20%. Период полувыведения составляет около 7–8 ч [48]. Стационарная равновесная концентрация обычно достигается через 2 дня повторного приема. Бриварацетам интенсивно метаболизируется в печени до трех неактивных метаболитов [46]. Выводится на 95% почками после экстенсивной биотрансформации в печени [13].

Побочные эффекты

Наиболее часто на фоне терапии бриварацетамом отмечены неврологические расстройства: головокружение, головные боли, судороги, вертиго, нарушение психического статуса (раздражительность, агрессия, депрессия, утомляемость, апатия и сонливость), а также снижение аппетита, тошнота, рвота [13].

Лекарственные взаимодействия

Препарат имеет низкий риск лекарственных взаимодействий, поэтому может применяться в комбинации с любыми АЭП [28]. Индукторы ферментов печени могут вызывать небольшое (на 19–26%) снижение концентрации бриварацетама в плазме, не требующее коррекции дозы препарата [49].

Зонисамид (Зонегран®) – сульфонамидное производное бензисоксазола. Впервые одобрен для клинического применения в Японии в 1989 г., где лицензирован в качестве монотерапии или дополнительной терапии фокальной и генерализованной эпилепсии у взрослых и детей [50]. Зонисамид имеет доказательства эффективности Международной Противоэпилептической Лиги уровня А в качестве начальной монотерапии для взрослых с парциальными припадками. В РФ применяется при дополнительной терапии фокальных приступов с вторичной генерализацией или без нее с 6 лет [9].

Механизм действия

Механизм действия зонисамида полностью не раскрыт, он включает несколько взаимодополняющих механизмов: блокирование потенциал-зависимых натриевых каналов в инактивированном состоянии, увеличение продолжительности стадии инактивации и, следовательно, задержка генерации потенциала действия (при этом обеспечивается противоэпилетическая активность против фокальных припадков), ингибирование кальциевых каналов Т-типа (обеспечение противоэпилетической активности при абсансных припадках), усиление высвобождения гамма-аминомасляной кислоты и ингибирование высвобождения глутамата [51][52]. Зонисамид также слабо изменяет метаболизм ацетилхолина, дофамина и серотонина и ингибирует активность карбоангидразы [53].

Фармакокинетика

Зонисамид имеет линейную фармакокинетику в обычных дозах. Он быстро всасывается после приема внутрь и имеет биодоступность 90% и более. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 2–5 ч, при этом прием пищи может задерживать достижение пиковой концентрации (4–6 ч) [53]. Равновесная концентрация препарата достигается примерно через 14 дней. Зонисамид слабо связывается с белками плазмы крови (примерно на 40–50%). Бо́льшая часть препарата метаболизируется в печени с участием изофермента CYP3A4, что может привести к лекарственным взаимодействиям с индукторами и ингибиторами ферментов [54], меньшая – выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения составляет примерно 60 ч, что позволяет принимать его 1 раз в сутки.

Побочные эффекты

Среди неврологических побочных эффектов зонисамида характерны сонливость, усталость, нарушение когнитивных функций и внимания, беспокойство, депрессия, возбуждение/раздражительность, парестезии, атаксия/головокружение. Среди системных побочных эффектов выделяют желудочно-кишечные симптомы, анорексию, потерю веса, метаболический ацидоз, сыпь, гипогидроз. Описаны случаи снижения массы тела. Зонисамид не рекомендован детям с пониженной массой тела или плохим аппетитом. Потенциально опасными для жизни побочными эффектами являются эпилептический статус, психоз, острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома, синдром Стивенса–Джонсона, гепатотоксичность, метаболический ацидоз, нефролитиаз, агранулоцитоз, апластическая анемия, ангидроз, снижение потоотделения и гипертермия (тепловой удар), что требует увеличения введения в организм воды [9][13].

Лекарственные взаимодействия

Клинически значимых взаимодействий с вальпроатом натрия, ламотриджином или оральными контрацептивами не выявлено [55]. Концентрация зонисамида может быть изменена индукторами или ингибиторами CYP3A4 [53]. Фенитоин, карбамазепин и вальпроат увеличивают клиренс зонисамида, поэтому при комбинировании с этими препаратами необходимо увеличение его дозы.

В статье обобщены основные фармакологические характеристики новых АЭП, используемых в педиатрии. Большинство препаратов третьего поколения эффективны и обычно хорошо переносятся в детском и подростковом возрасте. Разработка новых АЭП способствует более глубокому пониманию патофизиологических механизмов эпилептогенеза. Данные препараты обладают множеством разнообразных молекулярных механизмов действия, тем самым обеспечивая широкий спектр лечения эпилепсии и эпилептических синдромов, особенно у пациентов с рефрактерными припадками.

Кроме того, АЭП третьего поколения имеют ряд преимуществ, включающих лучшую переносимость, меньшую выраженность побочных эффектов, меньшее количество лекарственных взаимодействий и улучшенный фармакокинетический профиль по сравнению с АЭП первого и второго поколений. Таким образом, появление новых АЭП с уникальным механизмом действия, улучшенной фармакокинетикой, фармакодинамикой, переносимостью существенно расширяет возможности рациональной терапии эпилепсии.

1. AMPA (англ. alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid) – альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота.