Роль нейропептида Y в развитии вальпроат-индуцированного расстройства пищевого поведения

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

«Пищевое поведение» – это широкий термин, который включает выбор пищи и мотивацию, практику питания, диеты и проблемы, связанные с питанием (ожирение, расстройства пищевого поведения (РПП) и нарушения кормления) [1]. На формирование пищевого поведения влияют многочисленные генетические, физиологические, психологические, культурные, социальные и ситуационные факторы [2].

Пищевое поведение у людей не является стереотипным, обусловленным только необходимостью компенсировать острые изменения энергетического статуса. Понятно, что эмоциональные [3][4], когнитивные [5][6] и культуральные факторы [7][8], а также прием некоторых лекарственных средств [9] играют важную роль в инициировании и прекращении акта приема пищи. Хотя отрицательного энергетического баланса достаточно, он не обязателен для начала приема пищи.

Различные виды контроля пищевого поведения (гомеостатический, гедонический и когнитивный) в реальной жизни тесно переплетены. Их разделение на дискретные механизмы по большей мере поддерживается теоретическими доводами, а не эмпирическими доказательствами [10]. Голод и сытость находятся на перекрестке сложного взаимодействия между метаболическими и неметаболическими факторами, регулирующими пищевое поведение у детей и взрослых. Баланс энергии в организме человека постоянно контролируется головным мозгом с помощью множества эндокринных и нейронных механизмов, которые включают долгосрочные и краткосрочные сигналы об изменениях в запасах энергии (энергетической «валюте»). На этом динамическом фоне, который стимулирует человека к принятию решения о том, начать есть или нет, прекратить есть или нет, информация из внешней среды – сенсорная (зрение, запах или вкус пищи) или социальная (наличие запланированного перерыва на обед) – может выступать в качестве триггерного фактора [10].

Пока недостаточно изученным является РПП, ассоциированное с приемом лекарственных средств, включая противоэпилептические препараты (ПЭП), и развитием абдоминального (центрального) ожирения как одного из ключевых компонентов ПЭП-индуцированного метаболического синдрома (МетС) [11]. К сожалению, большинство эпилептологов (неврологов и психиатров) не диагностируют РПП на фоне длительного приема ПЭП у детей и взрослых с эпилепсией, что приводит к потере терапевтического окна, когда профилактика развития ПЭП-индуцированного МетС наиболее эффективна.

ПЭП разных фармакологических групп могут оказывать вариабельный негативный эффект на изменение пищевого поведения, повышать риск развития ожирения и МетС у пациентов с эпилепсией. К числу ПЭП с наибольшим риском этих нежелательных реакций относится вальпроевая кислота (ВК) и ее соединения [11][12]. Несмотря на большое число наблюдений, свидетельств о том, что ВК значительно повышает риск развития ВК-индуцированного РПП (ВК-РПП), ожирения и МетС (ВК-МетС) [11], биомаркеры ВК-РПП пока недостаточно изучены. В последние годы наблюдается повышение интереса исследователей к изучению роли нейропептидов головного мозга, участвующих в регуляции пищевого поведения у здоровых людей и больных эпилепсией, включая пациентов, длительно получающих ВК.

Цель – провести обзор результатов доклинических и клинических исследований роли нейропептида Y (NPY) как потенциального чувствительного и специфического сывороточного биомаркера ВК-РПП, вторичного увеличения веса и развития ВК-МетС у детей и взрослых с эпилепсией.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Стратегия поиска / Search strategy

Проведен поиск полнотекстовых публикаций в базах данных eLibrary, PubMed/MEDLINE, Scopus, Google Scholar по ключевым словам на русском и английском языках: «нейропептид Y», «пищевое поведение», «расстройство пищевого поведения», «метаболический синдром», «вальпроевая кислота», «вальпроаты», «нежелательная реакция», «вальпроат-индуцированные нежелательные реакции», «вальпроат-индуцированное расстройство пищевого поведения», “neuropeptide Y”, “eating behavior”, “eating disorder”, “metabolic syndrome”, “valproic acid”, “valproates”, “adverse reaction”, “valproate-induced adverse reactions”, “valproate-induced eating disorder”. Поиск выполняли в течение года (с 10 июля 2024 г. по 20 июля 2024 г.)

Рассматривали плацебо-контролируемые и кросс-секционные исследования, исследования типа «случай – контроль», тематические исследования, систематические обзоры, метаанализы и кокрейновские обзоры, поступившие в базы данных с 2014 по 2024 гг. Кроме того, в обзор включены более ранние публикации, представляющие исторический интерес.

Отбор публикаций / Selection of publications

Отбор осуществляли путем двойного независимого рецензирования. Исключали статьи, в которых данные не были статистически значимыми или были сомнительными, а также дублирующие тексты. Всего по ключевым словам было найдено 1105 публикаций, после процедуры отбора в анализ вошли 53 статьи, которые соответствовали цели настоящего обзора.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ / RESULTS AND DISCUSSION

Факторы риска изменения пищевого поведения у пациентов с эпилепсией / Risk factors for altering eating behavior in epilepsy patients

Внешнесредовые факторы риска

Эпилепсия является не только распространенным социально значимым неврологическим заболеванием, но и социальной проблемой для детей/подростков и их родителей, а также взрослых пациентов.

На пищевое поведение больных, получающих ВК, могут влиять такие внешние факторы риска, как модель пищевого поведения у членов семьи. Родители детей и подростков с эпилепсией, а также члены семьи взрослых пациентов опасаются непредсказуемости эпилептических приступов, переживают по поводу физического и психического здоровья своих родных (буллинг среди сверстников и пробандов), трудностей в обучении, снижения способности к самообслуживанию и независимости от посторонней помощи в будущем [13]. Кроме того, пищевое поведение родителей (членов семьи) может способствовать формированию у детей пищевых привычек, которые также могут влиять на изменение массы тела [13]. Родительское поведение – это общая поведенческая структура, определяющая эмоциональный контекст, в котором взаимодействуют родители и дети, и отражающая эмоциональный климат, в котором воспитываются дети с эпилепсией [14]. Возможно использование трех основных методов в пищевом воспитании детей и подростков, страдающих эпилепсией [15]: структура, принудительный контроль, поддержка автономии.

Структура пищевого воспитания связана с правилами и границами и включает распорядок приема пищи и перекусов, факторы наличия и доступности еды. Принудительный контроль относится к методам, связанным с негативным отношением, в т.ч. ограничение, принуждение к еде, угрозы и вознаграждения. Напротив, поддержка автономии пациентов с эпилепсией подразумевает использование методов поощрения и просвещения по вопросам питания и связана с более здоровым потреблением пищи [15].

Разнообразная еда дома, регулярное знакомство ребенка, страдающего эпилепсией, с новыми продуктами, словесное поощрение и родительское моделирование приема пищи являются успешными родительскими стратегиями для повышения комплаентности к правилам пищевого поведения. Однако такие родительские методы, как контроль за потреблением пищи, его подавление, ограничение продуктов и использование поощрений, могут оказывать негативное влияние на пищевое поведение детей и подростков, приводить к снижению преемственности пищевых привычек и отвращению к продуктам питания, которые дети должны есть и приема которых следует избегать [14]. К сожалению, негативный аддитивный эффект неадекватного пищевого воспитания пациентов с эпилепсией в детском возрасте и РПП редко учитывается при оценке риска развития ВК-индуцированного ожирения и ВК-МетС.

Гормональные факторы риска

NPY представляет собой белок, состоящий из 36 аминокислот, который принадлежит к семейству полипептидов поджелудочной железы и участвует в различных физиологических и гомеостатических процессах как в центральной (ЦНС), так и в периферической нервной системе (ПНС), включая регуляцию когнитивных и исполнительских функций, пищевого поведения и энергетического баланса, секрецию половых гормонов, модуляцию функционирования сердечно-сосудистой и нейроэндокринной систем, реакцию на стресс, эмоциональное поведение, возбудимость нейронов, эпилептогенез, приверженность к употреблению этанола [16][17]. Впервые NPY был выделен в 1982 г. K. Tatemoto et al. [18] из гипоталамуса свиньи и сразу привлек пристальное внимание исследователей из различных областей нейронаук [19].

NPY является одним из наиболее распространенных нейропептидов в ЦНС, где он преимущественно экспрессируется в коре, гиппокампе, заднем мозге и гипоталамусе [16]. Свое действие NPY опосредует через нейропептидные Y-рецепторы, в основном Y1-, Y2-, Y4- и YS-типов [20]. Рецепторы NPY широко представлены в ЦНС и ПНС, а также в постганглионарных симпатических волокнах, надпочечниках, мегакариоцитах и тромбоцитах [21]. Рецепторы Y1- и Y5-типов играют важную роль в повышении аппетита, в то время как рецепторы Y2- и Y4-типов, вероятно, участвуют в подавлении аппетита (появлении ощущения сытости). Показано, что NPY оказывает свое действие через модуляцию активности подтипов гуанидиннуклеотида (G) [22].

Система NPY, участвующая в регуляции пищевого поведения, в основном расположена в гипоталамусе, включая дугообразное ядро (англ. arcuate core, ARC), где синтезируется NPY и агути-родственный пептид (англ. аgouti-related peptide, AgRP), который также участвует в повышении аппетита и снижении уровня обмена веществ и энергозатрат, паравентрикулярное (англ. paraventricular nucleus, PVN), дорсомедиальное (англ. dorsomedial nucleus, DMN) и вентромедиальное (англ. ventromedial nucleus, VMN) ядра в префронтальной области [16][23]. Нейроны ARC направляют свои аксоны к PVN, а также к DMN и медиальной преоптической области [16].

Биологическое действие NPY исследовано на мышиных моделях, при этом показано, что он сокращает время до начала следующего приема пищи. Напротив, отсутствие NPY у мышей с нокаутом гена NPY связано с заметной задержкой начала приема пищи. NPY также задерживает чувство насыщения, вследствие чего увеличиваются размер порции, время, проведенное за едой, и продолжительность приема пищи. Эти эффекты NPY не зависят от типа пищи, поскольку наблюдаются при кормлении экспериментальных животных как твердой сухой пищей, так и подслащенным сгущенным молоком [16]. NPY также участвует в пищевом поведении, включая регуляцию мотивации к еде, – этот эффект NPY сопоставим с 36–48-часовым голоданием [16]. Интрацеребральное введение NPY изменяет мотивацию к качественным компонентам принимаемой пищи в дополнение к увеличению количества потребляемых продуктов питания [16][24].

Тип углеводов играет важную роль в стимулирующем орексигенном эффекте NPY. Когда экспериментальные животные могут выбирать между диетами с высоким содержанием углеводов и высоким содержанием жиров, они предпочитают первую [16][25]. Такой выбор может быть обусловлен изменением вкусности потребляемой пищи из-за повышенной сладости сахарозных или поликозных диет по сравнению с кукурузным крахмалом. Это подтверждается экспериментом, в котором различные растворы, подслащенные сахарозой или сахарином, были протестированы на сытых крысах: NPY увеличил потребление различных растворов сахарозы (2–10%), а также предпочитаемого раствора сахарина [16][26].

Одним из важных внешнесредовых факторов, влияющих на уровень экспрессии NPY в гипоталамусе, является голодание. Когда крысы лишены пищи на 24–96 ч, экспрессия NPY в ARC значительно увеличивается [16]. Хроническое голодание также повышает экспрессию NPY в ARC, но дополнительно увеличивает экспрессию NPY в заднем мозге, чего не наблюдается после короткого периода голодания [27]. Параллельно с этим после хронического голодания наблюдается увеличение экспрессии NPY в PVN. Возобновление нормального питания быстро возвращает уровень NPY в ARC к исходным значениям, но в PVN экспрессия NPY остается повышенной даже после 6 ч возобновления питания, что может быть связано с тем, что масса тела крыс за этот период еще не вернулась к норме (в среднем вес экспериментального животного нормализуется примерно через 24 ч) [16][27].

Гипогликемия – один из факторов регуляции экспрессии NPY в ЦНС [28]. Глюкозочувствительные нейроны, содержащие NPY, присутствуют в ARC и могут играть интегративную роль в регуляции пищевого поведения и энергетического баланса [16]. Глюкопривация, вызванная инъекцией метаболического блокатора 2-дезоксиглюкозы (англ. 2-deoxyglucose, 2DG) приводит к увеличению аппетита за счет активации гипоталамических нейронов NPY и увеличения экспрессии NPY в ARC и заднем мозге. Более того, аппетит, вызванный введением 2DG, снижается после инъекции антител к NPY в PVN и нокаута гена NPY [16]. Подтверждена важная роль доступности глюкозы в регуляции экспрессии NPY в ЦНС [28]. Так, после внутривенной инъекции глюкозы стимуляция приема пищи посредством NPY меньше, чем после внутривенной инъекции физиологического раствора хлорида натрия [16].

NPY-индуцированное РПП влияет и на уровень инсулина в плазме крови [29], который снижается во время голодания, а также может быть подавлен введением стрептозоцина, вызывающего гибель β-клеток поджелудочной железы. На животной модели сахарного диабета показано, что чувствительность к NPY в ЦНС сокращается, в то время как экспрессия и высвобождение NPY увеличиваются в гипоталамусе и ARC-PVN. Кроме того, число рецепторов к NPY уменьшается у стептозоциновых крыс. Экспрессия NPY нормализуется после введения инсулина [16].

Важные эндогенные факторы, участвующие в NPY-индуцированном РПП, включают глюкокортикоиды и лептин [30]. Рецепторы лептина экспрессируются в нейронах NPY, локализованных в ARC. Экспрессия лептина в жировой ткани и его уровень в плазме снижаются при голодании, что приводит к повышению регуляции системы NPY с увеличенной экспрессией мРНК и синтеза NPY в ARC, усиленным высвобождением NPY в PVN. С другой стороны, хроническое интрацеребральное введение NPY приводит к росту количества мРНК лептина в адипоцитах [16].

При ожирении очень редко встречается мутация только гена LEP, кодирующего лептин, или гена NPY, т.к. центральное ожирение и МетС являются мультифакторными заболеваниями, при которых окружающая среда и условия питания пациента с эпилепсией играют большую роль. Множество исследований показали, что центральное ожирение может быть вызвано употреблением несбалансированных диет с высоким содержанием углеводов и жиров или высококалорийных диет [16].

Известно, что (как у детей, так и у взрослых) центральная и периферическая регуляция массы тела осуществляется с участием различных нейропептидов и цитокинов, включая адипонектин, лептин, грелин, висфатин и NPY. При этом адипонектин и лептин относятся к потенциальным регуляторам метаболизма глюкозы и липидов, которые изменяются на фоне длительной терапии ВК [31], а лептин и грелин могут активировать рецепторы в ARC через модуляции эффектов гамма-аминомасляной кислоты, что приводит к РПП и нарушению энергетического гомеостаза [32][33]. Изменение уровня лептина у детей и взрослых с ВК-индуцированным увеличением веса показано во многих исследованиях [32][34–36]. В большинстве работ эта нежелательная реакция ассоциировалась с повышением аппетита и ненормальной жаждой, которая утолялась сладкими или высокоэнергетическими напитками, а в ряде исследований продемонстрировано, что ВК-индуцированное увеличение веса у пациентов с эпилепсией может быть обратимо с помощью поведенческой психотерапии без прекращения приема ВК [36].

ВК может напрямую ингибировать экспрессию гена, кодирующего адипонектин дифференцированных адипоцитов [37], но клинических данных относительно того, изменяет ли ВК экспрессию этого гена у людей с эпилепсией, пока недостаточно, хотя изменение сывороточного уровня адипонектина и инсулинорезистентность были обнаружены у пациентов с биполярным аффективным расстройством на фоне терапии ВК [38][39].

Висфатин является гормоном, который оказывает инсулино-миметическое действие и снижает уровень глюкозы в крови. В свою очередь, гипергликемия может стимулировать прием пищи за счет воздействия на глюкозочувствительные нейроны в медиальном гипоталамусе и последующего снижения продукции эфферентного ингибитора висфатина в латеральном гипоталамусе [40].

Кроме этих нейропептидов к кандидатным гормонам, ассоциированным с ВК-РПП, увеличением веса и ВК-МетС, относятся грелин, глюкагоноподобный пептид 1 (англ. glucagon-like peptide-1, GLP-1) и пептид YY [11]. Известно, что повышение экспрессии грелина стимулирует аппетит и повышает потребление пищи [41]. Напротив, GLP-1 и пептид YY угнетают аппетит и уменьшают количество приемов пищи [42]. Однако пока не доказано влияние изменения сывороточного уровня грелина у пациентов с эпилепсией, получающих ВК, на изменение их веса, а эффекты ВК на сывороточные уровни GLP-1 и пептида YY продолжают изучаться [43].

Также ВК может изменять микроструктуру приема пищи (например, скорость ее приема), что влияет на скорость продукции и уровень экспрессии гормонов насыщения в ЦНС. При этом показано, что при растяжении желудка может активизироваться синтез GLP-1 [44]. Постепенное увеличение порций у пациентов с ВК-РПП может быть скорректировано посредством ингибирования этого пептида. Наконец, длительный прием ВК может привести к тому, что организм пациентов с эпилепсией потеряет способность распознавать сигналы насыщения, связанные с воздействием гормонов насыщения, а это делает их неэффективными [32].

NPY КАК БИОМАРКЕР ВК-РПП / NPY AS BIOMARKER OF VPA-EBD

ВК относится к ПЭП первого поколения, часто назначаемым детям, подросткам и взрослым с эпилепсией, хотя механизм ее действия по-прежнему остается недостаточно изученным [45]. Широкое применение ВК и ее соединений (вальпроатов) в неврологии и психиатрии может приводить к развитию серьезных нежелательных реакций (особенно при длительной терапии), в группу которых входит ВК-МетС [11].

Механизмы, с помощью которых ВК увеличивает массу тела, пока до конца не ясны. Возможные пути патогенеза развития ВК-индуцированного ожирения и ВК-МетС могут включать гипергликемию, инсулинорезистентность, а также влияние ВК на баланс между потреблением энергии и ее расходом. Изменения в потреблении или расходе энергии, вероятно, связаны с влиянием ВК на биологические механизмы, которые участвуют в изменении метаболизма различных гормонов и нейропептидов, включая NPY [43]. Способность ВК и ее активных метаболитов [45] влиять на нейроны гипоталамуса, а именно на экспрессию NPY, может быть одним из ключевых звеньев в патогенезе развития ВК-МетС в целом и ВК-индуцированного увеличения веса в частности, поскольку гиперэкспрессия NPY в результате приема ВК увеличивает аппетит и тягу к продуктам с высоким содержанием углеводов и жиров у пациентов, страдающих эпилепсией.

Механизм действия ВК может детерминировать изменения в активности определенных факторов транскрипции, регулирующих экспрессию ключевых нейропептидов, в т.ч. NPY [46]. Хотя хроническая терапия ВК не влияла на высвобождение NPY в PVN, которая играет важную роль в регуляции пищевого поведения, экспрессия NPY или его рецепторов может изменяться в других гипоталамических ядрах, связанных с пищевым поведением, но этот механизм нуждается в дальнейшем изучении [47].

В работе C.K. Martin et al. (2008 г.) сообщается об увеличении чувства голода у больных, получающих ВК, в отличие от контрольной группы наивных пациентов, которое сопровождалось повышенной тягой к продуктам с высоким содержанием жиров, что и способствовало увеличению веса в группе ВК [44]. В систематическом обзоре M.B. Torlasco и M.A. Estrin (2023 г.) [48] также продемонстрирована взаимосвязь между терапией ВК, повышением экспрессии NPY и увеличением массы тела.

A. Cansu et al. [49] в исследовании с участием 18 детей в возрасте от 3,4 до 15,8 года и группы из 18 здоровых детей сопоставимого пола и возраста продемонстрировали, что через 18 мес лечения в группе ВК средний прирост веса был на 2,3 кг больше, чем у детей контрольной группы. Уровни инсулина, лептина, NPY и галанина в крови в группе ВК статистически значимо повысились, а уровень грелина, напротив, снизился по сравнению с группой контроля [49].

В исследовании K. Aydin et al. [35], в которое было включено 20 пациентов (10 мальчиков и 10 девочек) с впервые диагностированной эпилепсией в возрасте от 4 до 12 лет, измеряли индекс массы тела (ИМТ), сывороточные уровни NPY, глюкозы, инсулина, кортизола и лептина до начала приема ВК и через 3 и 6 мес после старта терапии. По окончании 3 мес терапии ИМТ и сывороточные уровни инсулина и NPY статистически значимо увеличились, а уровень глюкозы снизился. Через 6 мес приема ВК наблюдалось повышение сывороточных концентраций лептина и кортизола. Кроме того, показатель лептина был выше у девочек, чем у мальчиков, а уровни глюкозы, инсулина, кортизола и NPY в сыворотке крови не зависели от пола пациентов. Важно, что содержание ВК в сыворотке крови у наблюдаемых детей с эпилепсией был в пределах референсного терапевтического коридора (83,94±21,85 мкг/мл). Не найдено корреляции между уровнем ВК в крови и ИМТ, а также сывороточными концентрациями глюкозы, инсулина, кортизола, лептина и NPY. Сывороточные биомаркеры функции печени у пациентов во время лечения ВК были в норме [35].

Исследование H. Tokgoz et al. [50] включало 20 детей (8 девочек и 12 мальчиков, средний возраст 8,75±1,62 года), из них 10 страдали генетической фокальной эпилепсией, а 10 – генетической генерализованной эпилепсией. Пациенты получали монотерапию ВК. Авторы оценивали вес, рост, ИМТ, сывороточные уровни глюкозы, инсулина, лептина, NPY, грелина, адипонектина и кортизола до лечения, а также через 6 и 12 мес после его начала. Показано статистически значимое увеличение ИМТ и роста в конце 6-го и 12-го месяцев наблюдения: ИМТ значительно повысился в конечных точках исследования, причем через 12 мес монотерапии ВК он был выше, чем через 6 мес. Концентрация глюкозы в сыворотке крови статистически значимо не изменилась, но уровень инсулина имел тенденцию к неуклонному росту в конце 6-го и 12-го месяцев. По сравнению с исходными показателями значительно повысились сывороточные уровни NPY и лептина на фоне длительной монотерапии ВК. Содержание кортизола повышалось в первые 6 мес, но не через 12 мес. Однако уровни грелина и адипонектина статистически значимо не изменялись в течение всего периода наблюдения по сравнению с исходными показателями. Не было выявлено статистически значимых изменений в плазменных концентрациях классических маркеров метаболического синдрома (общего холестерина, триглицеридов (ТГ), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП)) ни в одном из измерений. Также не было значительных различий между изучаемыми показателями у мальчиков и девочек и зависимости от формы эпилепсии [50].

В исследование влияния ВК и топирамата (TПM) на уровни инсулина, лептина, NPY и грелина было включено 45 детей с эпилепсией, из которых 25 получали ВК и 23 – TПM. Возраст участников варьировался от 6 до 15,5 года. Длительность монотерапии ВК или TПM составляла не менее 6 мес. В контрольную группу вошли 25 здоровых детей. Образцы крови были взяты в основной и контрольной группах после голодания в течение не менее 10–12 ч и через 1 и 2 ч после приема пищи. Возраст, рост, вес и ИМТ в начале исследования были сопоставимы в основной и контрольной группах. Значительное увеличение веса наблюдалось на протяжении всего лечения в группе ВК по сравнению с группой TПM. Высокие сывороточные уровни инсулина натощак и после приема пищи отмечен в группе ВК. Концентрации лептина и NPY в группе ВК также были статистически значимо выше, чем в группах TПM и контроля. Не найдено существенных различий сывороточного содержания грелина в основной группе по сравнению с контрольной [51].

Помимо исследований роли ВК в изменении уровня NPY и увеличении массы тела у больных эпилепсией показано, что ВК оказывает клинически значимое негативное влияние на частоту встречаемости ВК-РПП и ожирения, особенно у пациентов женского пола в препубертатном (17–19 лет) и постпубертатном (>19 лет) возрастах [32]. При этом в постпубертатном возрасте увеличение веса в диапазоне от 1 до 10 кг зарегистрировано в 57% случаев на монотерапии ВК по сравнению с 25% случаев у пациенток, получавших монотерапию ламотриджином [32]. Этот негативный эффект ВК был взаимосвязан как с изменением пищевого поведения, так и с развитием инсулинорезистентности, включая увеличение индекса HOMA-IR¹ (>2,5) в среднем через 3,2 года от старта терапии [32]. Повышение сывороточной концентрации инсулина и нарастание степени тяжести ожирения у взрослых пациентов с эпилепсией ассоциировалось с незначительными изменениями липидного профиля сыворотки крови, включая ВК-индуцированное изменение других биомаркеров МетС – снижение уровня ЛПВП и повышение уровня ТГ [32].

ДИАГНОСТИКА ВК-РПП / VPA-EBD DIAGNOSTICS

ВК-РПП у пациентов с эпилепсией может быть ассоциировано с модифицируемыми и немодифицируемыми факторами риска (табл. 1) [33], протекает тяжело и часто носит хронический характер, приводя к развитию ВК-МетС, особенно если не принимать надлежащих мер. Своевременная идентификация факторов риска ВК-РПП может помочь понять закономерности психосоциальной, биологической и генетической предрасположенности к неупорядоченному питанию у детей, подростков и взрослых, страдающих эпилепсией, даже при отсутствии каких-либо явных проблем с весом или питанием. Повышение осведомленности эпилептологов о ВК-РПП и ВК-МетС является важным путем обеспечения безопасности применения ПЭП в эпилептологии.

РПП, связанное с перееданием, характеризуется рецидивирующими эпизодами переедания, т.е. эпизодами пищевого поведения, происходящими в дискретный период времени (≤2 ч) и включающими потребление количества пищи, которое определенно больше, чем большинство людей потребляли бы в аналогичных обстоятельствах). Другими основными особенностями РПП, связанного с перееданием, являются чувство отсутствия контроля над едой во время эпизодов переедания, значительный психологический стресс (например, стыд, чувство вины) из-за переедания и отсутствие повторяющегося неадекватного компенсаторного поведения [52]. Согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам (англ. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM) 4-го и 5-го пересмотров диагностика РПП, связанного с перееданием, основывается на пяти критериях (табл. 2) [52].

В практике эпилептолога для скрининга и ведения пациентов с ВК-РПП могут использоваться 10-балльная шкала голода и насыщения (сытости) [53][54] (рис. 1), таблица интуитивного питания² (табл. 3) и чек-лист здорового пищевого поведения³.

Важность ранней диагностики и своевременной коррекции ВК-РПП у пациентов, страдающих эпилепсией, заключается в прогнозировании и снижении риска развития ВК-МетС. Известные критерии МетС (согласно Консенсусу Экспертов по междисциплинарному подходу к ведению, диагностике и лечению больных с метаболическим синдромом) у взрослых включают [55]:

А) основной признак – центральный (абдоминальный) тип ожирения (окружность талии >80 см у женщин и >94 см у мужчин);

Б) дополнительные критерии:

– артериальная гипертония (артериальное давление ≥140/90 мм рт. ст.),

– повышение уровня ТГ (≥1,7 ммоль/л),

– снижение уровня холестерина, связанного с ЛПВП (<1,0 ммоль/л у мужчин, <1,2 ммоль/л у женщин),

– повышение уровня холестерина, связанного с ЛПНП (>3,0 ммоль/л),

– гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак ≥6,1 ммоль/л),

– нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 ч после нагрузки глюкозой в пределах ≥7,8 и ≤11,1 ммоль/л).

В свою очередь, критерии МетС международной группы экспертов по выявлению, оценке и лечению повышенного уровня холестерина в крови у взрослых (англ. Adult Treatment Panel III), а также Американской ассоциации кардиологов (англ. American Heart Association) и Национального института сердца, легких и крови (англ. National Heart, Lung, and Blood Institute) включают [56][57]:

– окружность талии >102 см для мужчин, >88 см для женщин⁴;

– уровень артериального давления ≥130/85 мм рт. ст.;

– лабораторные показатели ЛПВП <1,04 ммоль/л, ТГ ≥1,7 ммоль/л, глюкозы ≥5,6 ммоль/л.

В Консенсусе Экспертов по междисциплинарному подходу к ведению, диагностике и лечению больных с метаболическим синдромом [55] указано, что наличие у пациента центрального ожирения и двух из дополнительных критериев (лабораторные показатели и/или артериальная гипертония) является основанием для диагностирования у него МетС. Однако в проанализированных нами исследованиях авторы не учитывали критерий абдоминального ожирения, который служит главной составляющей в диагностике МетС в целом и ВК-МетС в частности у пациентов с ВК-РПП. Вместо этого использовался ИМТ, который не включен ни в российские, ни в зарубежные критерии МетС [58].

CONCLUSION / ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленный обзор демонстрирует, что ВК-РПП у пациентов с эпилепсией требует своевременной диагностики, поскольку может стать причиной ВК-МетС. Важно формирование правильных привычек питания у детей, подростков и взрослых, страдающих эпилепсией, что может повысить их комплаентность к терапии ВК и снизить вероятность развития ВК-РПП, увеличения веса и ВК-МетС.

Наряду с известными клиническими и лабораторными критериями диагностики ВК-РПП и ВК-МетС NPY является важным биомаркером, поскольку исследования последних лет убедительно продемонстрировали, что этот нейропептид участвует в регуляции пищевого поведения у больных эпилепсией. В частности, в проанализированных нами исследованиях показана взаимосвязь между монотерапией ВК, повышением сывороточного уровня NPY и увеличением массы тела у пациентов с эпилепсией. Дальнейшие исследования взаимосвязи NPY как биологического маркера ВК-РПП и ВК-индуцированного увеличения веса будут способствовать улучшению качества ранней диагностики и профилактики ВК-МетС у взрослых и детей, страдающих эпилепсией.