Клинико-анамнестические факторы развития и течения эпилепсии у детей с церебральным параличом

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Актуальной проблемой детской неврологии является развитие эпилепсии у больных церебральным параличом (ЦП) в 30–67% случаев в сравнении с 0,4–0,8% в популяции. Распространенность эпилепсии увеличивается среди пациентов с двойной гемиплегией [1–3].

Для пациентов с ЦП и эпилепсией характерны бо́льшие количество и продолжительность госпитализаций и обращений в отделение неотложной помощи по сравнению с детьми с ЦП или только эпилепсией, а риски развития эпилептического статуса у них в 8 раз превышают таковые у больных эпилепсией без ЦП. Дети с ЦП и эпилепсией представляют собой уникальную когорту со сложными нарушениями развития и повышенным использованием медицинских услуг [4][5].

Изучение факторов риска развития эпилепсии у больных ЦП и определение клинических характеристик детей с ЦП, подверженных риску развития эпилепсии, могут помочь врачам в ранней профилактике и диагностике эпилепсии в этой популяции [6]. Актуально изучение факторов развития эпилепсии у пациентов с ЦП для формирования групп высокого риска фармакорезистентной формы и достижения контроля над приступами.

Современной тенденцией в эпилептологии является разработка моделей прогнозирования течения заболевания [7], однако в настоящее время не сформированы модели для прогнозирования развития эпилепсии у больных ЦП в детской популяции.

Цель – изучение факторов риска и разработка модели прогнозирования развития эпилепсии у детей с ЦП.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Проведено проспективное открытое наблюдательное исследование, в которое вошли 128 детей с ЦП возрасте от 1 года до 6 лет.

Критерии включения и исключения / Incluson and exclusion criteria

При отборе пациентов в исследование использовали следующие критерии включения:

– добровольное информированное согласие обоих родителей или официального представителя ребенка на участие в исследовании;

– возраст пациента <6 лет;

– стойкие нарушения двигательных функций и положения тела, вызванные патологическим мышечным тонусом;

– отсутствие прогрессирования заболевания.

Критерии исключения:

– отказ как минимум одного из родителей или официального представителя ребенка от участия в исследовании;

– возраст пациента ≥6 лет;

– нейродегенеративные заболевания;

– дискинетическая форма церебрального паралича;

– последствия поражений нервной системы (нейроинфекций, черепно-мозговых травм, нарушений мозгового кровообращения), возникших после перинатального периода.

Группы пациентов / Patient groups

Пациенты разделены на две группы: 1-ю группу составили 65 пациентов с ЦП и эпилепсией (из них 27 (39,7%) имели фармакорезистентную форму заболевания), 2-ю группу – 63 ребенка с ЦП.

Инструментальные исследования / Instrumental examinations

Для подтверждения диагноза эпилепсии всем больным проводили рутинную электроэнцефалографию (ЭЭГ) и видео-ЭЭГ-мониторинг на компьютеризированном электроэнцефалографе-регистраторе «Энцефалан-ЭЭГР-19/26» (НПКФ «Медиком МТД», Россия), а также магнитно-резонансную томографию головного мозга по программе эпилептологического сканирования на аппарате Philips Prodiva (Philips, Нидерланды) с напряжением магнитного поля 1,5 Tл (Т2 аксиальный срез 3 мм, Т2 коронарный косой срез перпендикулярно оси гиппокампа 2 мм, FLAIR 3D 1,3 мм, Т1 3D 1,1 мм, DWI, ADC, SWI).

Построение модели / Model building

С помощью отбора предикторов с исключением на основании значений информационного критерия Акаике (англ. Akaike Information Criterion, AIC) [8–10] представлены регрессионные коэффициенты в многофакторной бинарной логистической регрессионной модели для прогнозирования развития эпилепсии у детей с ЦП.

AIC применяется для сравнения моделей. Суть отбора с его использованием состоит в следующем:

1) строится полная модель с включением всех потенциальных предикторов, т.е. тех показателей, которые могут войти в конечную модель (в нашем случае включались все рассматриваемые в статье анамнестические показатели), вычисляется AIC для нее;

2) строится множество моделей с удалением в каждой из них одной переменной, вычисляются AIC для них, выбирается модель с наименьшим значением AIC и сравнивается с моделью на предыдущем этапе (т.е. полной моделью);

3) если AIC меньше, то продолжается следующий цикл – строится множество моделей с удалением в каждой из них одной дополнительной переменной, вычисляются AIC для них, выбирается модель с наименьшим значением AIC и сравнивается с моделью на предыдущем этапе.

Цикл продолжается до тех пор, пока AIC редуцированной модели не окажется больше AIC модели на предыдущем этапе.

Статистический анализ / Statistical analysis

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием среды для статистических вычислений R 4.3.3 (R Foundation for Statistical Computing, Австрия).

Описательные статистики представлены в виде абсолютной и относительной частот для категориальных переменных и среднего (± стандартное отклонение) для количественных переменных.

Для сравнения групп в отношении категориальных показателей использовали тест χ² Пирсона и точный тест Фишера (при минимальном ожидаемом количестве наблюдений в ячейках таблицы сопряженности <5). В качестве меры силы ассоциации категориальных предикторов с бинарными исходами оценивали отношения шансов (ОШ) с соответствующими 95% доверительными интервалами (95% ДИ) с помощью метода Вальда. Для оценки силы ассоциации бинарных исходов с количественными предикторами применяли однофакторные логистические регрессионные модели, в которых определяли ОШ для увеличения значений предиктора на 1 единицу. Ассоциацию считали статистически значимой при p<0,05.

Пошаговый отбор предикторов в прогностическую модель осуществляли с использованием AIC. Отобранные предикторы включали в многофакторную логистическую регрессионную модель без взаимодействий. В качестве метрик качества модели оценивали псевдо-R² Найджелкерке и C-индекс (площадь под кривой – англ. area under curve, AUC), в т.ч. метрики, скорректированные на потенциальное переобучение с использованием непараметрического бутсрепа (B=1000). Определяли оптимальное пороговое значение для предсказанной вероятности с использованием J-статистики Юдена, рассчитывали точность, чувствительность, специфичность и прогностическую ценность положительного и отрицательного результатов с соответствующими 95% ДИ. Для оценки потенциальной мультиколлинеарности предикторов в многофакторной модели применяли фактор инфляции дисперсии (англ. variance inflation factor, VIF).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ / RESULTS AND DISCUSSION

Клинико-анамнестические характеристики / Clinical and anamnestic characteristics

При анализе 128 больных с ЦП установлено, что эпилепсия развивалась у 65 из них в первые 3 года жизни (p<0,001). Средний возраст начала приступов среди пациентов 1-й группы составил 7,9±3,5 мес, что опережало диагностику ЦП. Статистически значимых различий между 1-й и 2-й группами в отношении гендерного состава, частоты родственных браков и отягощенной наследственности по эпилепсии не определено.

Статистически значимая корреляция эпилепсии установлена с наличием угрозы прерывания беременности в анамнезе, артериальной гипертензией во время беременности. Недоношенность 3-й степени (дети с массой тела <1500 г) увеличивала шансы развития эпилепсии в 4,82 раза (p=0,004) по сравнению с пациентами с недоношенностью 1–2-й степеней и в 4 раза (p=0,025) по сравнению с доношенными детьми (рис. 1). По данным Y.H.A. Maksoud et al. (2021 г.), частота эпилепсии при ЦП у недоношенных детей в 2 раза превышала таковую у доношенных, но авторы не оценивали степень недоношенности [11].

Отдельно следует выделить результаты оценки неонатального периода. При сравнительном анализе установлена статистически значимая разница между сравниваемыми группами пациентов с эпилепсией в отношении оценок по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах (p=0,002 и <0,001 соответственно). Отмечена тенденция к снижению шансов достижения ремиссии при оценке по шкале Апгар 3–5 баллов на 1-й минуте (p=0,084), а также статистически значимое снижение шансов достижения ремиссии при оценке ≤2 баллов на 1-й минуте в 11 раз по сравнению с пациентами с оценкой ≥7 баллов. Также установлены тенденция к снижению шансов достижения ремиссии эпилепсии у больных ЦП при оценке по шкале Апгар 5–6 баллов на 5-й минуте (p=0,064) и статистически значимое снижение шансов достижения ремиссии при оценке ≤4 баллов на 5-й минуте в 20 раз по сравнению с пациентами с оценкой ≥8 баллов (рис. 2).

Больные 1-й группы характеризовались статистически значимо меньшими оценками по шкале Апгар на 1-й (p=0,005) и 5-й (p=0,004) минутах. Оценки ≤2 баллов на 1-й минуте и ≤4 баллов на 5-й минуте были статистически значимо ассоциированы с увеличением шансов развития эпилепсии в 6 раз (p=0,003 и p=0,002 соответственно). Результаты наших наблюдений сопоставимы с данными других исследователей, однако I.T. Latzer et  al. (2020 г.) рассматривали показатели по шкале Апгар только на 5-й минуте [12].

Модель прогнозирования / Рrediction model

В результате проведенного отбора независимыми факторами риска развития эпилепсии оказались спастический ЦП и неонатальные судороги, отягощенный акушерский анамнез (выкидыши и мертворождения), наличие угрозы прерывания беременности в анамнезе (табл. 1). Наши данные совпадают с мнением других авторов о высоких рисках развития эпилепсии у больных со спастической формой ЦП и наличия первого приступа в неонатальном периоде [7][13].

Полученная модель характеризовалась псевдо-R² Найджелкерке, равным 0,7 (скорректированный псевдо-R² Найджелкерке 0,66) и AUC 0,93 (95% ДИ 0,89–0,97) (скорректированный показатель AUC 0,92) (рис. 3). На основе коэффициентов модели построена номограмма для прогнозирования риска развития эпилепсии у детей с ЦП (рис. 4, 5). При использовании в качестве порогового значения предсказанной вероятности события 56% (оценка на основании J-статистики Юдена) полученная модель характеризовалась точностью 85,2% (95% ДИ 77,8–90,8), чувствительностью 87,7% (95% ДИ 77,2–94,5) и специфичностью 82,5% (95% ДИ 70,9–90,9), прогностическое значение положительного результата составило 83,8% (95% ДИ 72,9–91,6), прогностическое значение отрицательного результата – 89,3% (95% ДИ 78,1–96,0).

Таким образом, выделены клинико-анамнестические факторы прогнозирования развития эпилепсии у детей с ЦП (p<0,05): отягощенный акушерский анамнез, угроза прерывания беременности, артериальная гипертензия, недоношенность 3-й степени, оценки по шкале Апгар ≤2 и ≤4 баллов на 1-й и 5-й минутах соответственно, неонатальные судороги, спастический ЦП (табл. 2).

Обнаружены следующие анамнестические факторы фармакорезистентного течения эпилепсии у больных ЦП (p<0,05): низкая оценка по шкале Апгар (≤2 и ≤4 баллов на 1-й и 5-й минутах соответственно), неонатальные судороги, возраст дебюта приступов до 6 мес (табл. 3).

Низкие показатели по шкале Апгар при рождении и судороги в неонатальном периоде являются важнейшими клинико-анамнестическими факторами развития эпилепсии у детей с ЦП. Фармакорезистентное течение заболевания наблюдается у больных, у которых дебют приступов происходит в первые 6 мес грудного возраста, что, вероятно, крайне неблагоприятно влияет на постнатальный онтогенез моторно-премоторной коры и тормозных систем головного мозга.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Таким образом, осложненный акушерский анамнез, который приходится на антенатальный период формирования мозговых структур плода, в сочетании с низкими оценками по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах рождения и неонатальными судорогами являются основными предикторами развития эпилепсии у детей с ЦП. В этой связи неонатальные судороги следует рассматривать как первый эпилептический приступ у данной категории больных. Также неонатальные судороги в анамнезе эпилепсии у детей с ЦП статистически значимо коррелируют со снижением шансов достижения ремиссии (p<0,001).

Разработанная нами модель прогнозирования развития эпилепсии у детей с ЦП и эпилепсией продемонстрировала высокий уровень предсказательной силы: точность 85,2%, чувствительность 87,7%, специфичность 82,5%, прогностическое значение положительного результата 83,8%. Это позволит объективно планировать наблюдение за такими больными.