Приступы с билатеральными тонико-клоническими судорогами и эпилептический статус при аутоиммунном энцефалите

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Аутоиммунные энцефалиты (АЭ) представляют актуальную медико-социальную проблему [1]. В последние годы разработаны критерии, шкалы и предсказательные модели для диагностики АЭ [2–5].

Эпилептические приступы являются неотъемлемой частью клинической картины и входят в диагностические критерии АЭ. Эпилептические приступы с переходом в билатеральные тонико-клонические судороги (БТКС) у больных с АЭ возникают с частотой 25–77% от общего числа наблюдений, а эпилептический статус (ЭС) развивается в 18–53% случаев [6–12]. Согласно ранее проведенным исследованиям, к предрасполагающим факторам ЭС относятся изменения головного мозга, выявляемые при магнитно-резонансной томографии (МРТ) и электроэнцефалографии (ЭЭГ) [9]. При этом развитие ЭС длительностью более 30 мин ассоциируется с неблагоприятным прогнозом заболевания [8][13][14].

В работах других авторов установлено, что помимо ЭС прогностическое значение в развитии аутоиммунно-ассоциированной эпилепсии имеют приступы с переходом в БТКС [7]. Отмечено, что при АЭ предрасположенность к развитию эпилептических приступов с переходом в БТКС и ЭС зависит от типа антител (АТ). При АЭ с АТ к богатой лейцином инактивированной глиоме 1 (англ. leucine-rich glioma-inactivated 1, LGI1) приступы с переходом в БТКС возникают нечасто, но имеют тенденцию к статусному течению. Напротив, при аутоиммунно- ассоциированной эпилепсии с АТ к глутаматдекарбоксилазе (англ. glutamate decarboxylase 65, GAD65) развитие ЭС нехарактерно [10].

Ряд вопросов, в частности таких, как сама возможность появления эпилептических приступов с БТКС и ЭС в дебюте АЭ или после других типов приступов на фоне развернутой клинической картины АЭ, остаются не изученными до сих пор.

Цель – сопоставить сроки развития эпилептических приступов с БТКС и ЭС с течением АЭ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

В одномоментное (поперечное) исследование включен 41 больной с АЭ в возрасте от 18 до 81 года (средний возраст 41,9±17 лет). Расчет объема выборки не проводился, поскольку исследование не являлось эпидемиологическим или экспериментальным. Анализировали данные анамнеза, лабораторных и инструментальных методов исследования больных с диагнозом «возможный АЭ» и «достоверный АЭ» [2].

Критерии включения и исключения / Incluson and exclusion criteria

Критерии включения пациентов в исследование были основаны на диагностических критериях «возможного АЭ»:

– подострое развитие (менее 3 мес) нарушений кратковременной памяти, когнитивных и психических расстройств, стволовой или мозжечковой симптоматики;

– наличие одного из следующих факторов: вновь возникшая очаговая симптоматика, впервые возникший эпилептический приступ, лимфоцитарный плеоцитоз в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) (более 5 клеток в 1 мкл), МРТ-признаки, характерные для АЭ.

Из исследования исключались пациенты с «возможным АЭ» или «достоверным АЭ» при отсутствии эпилептических приступов в анамнезе, а также больные с последствиями перенесенных острых нарушений мозгового кровообращения, объемными образованиями, аномалиями развития коры головного мозга.

Методы обследования / Examination methods

Сбор анамнеза

На основании анамнеза были уточнены сведения о развитии ЭС и эпилептических приступов с переходом в БТКС, сроках их возникновения в зависимости от дебюта АЭ и других типов приступов (согласно классификации Международной Противоэпилептической Лиги (англ. International League Against Epilepsy, ILAE) [15–17], а также о переходе острых симптоматических приступов в аутоиммунно-ассоцированную эпилепсию [18].

Лабораторные исследования

Лабораторные исследования включали общий анализ ЦСЖ, анализ крови и ЦСЖ на антинейрональные АТ, оценку типа синтеза олигоклональных АТ. Определяли АТ к GAD65, антигенам клеточной поверхности, миелиновому олигодендроцитарному гликопротеину (англ. myelin oligodendrocyte glycoprotein, МОG), внутриклеточным структурам.

Инструментальные исследования

МРТ проводили на аппаратах с индукцией магнитного поля не менее 1,5 Тл. При наличии показаний выполнялась МРТ на аппарате Magnetom Prisma (3 Тл) (Siemens, Германия) по эпилептологическому протоколу (англ. HARmoNising Brain Imaging MEthodS for VaScular Contributions to Neurodegeneration, HARNESS), при необходимости – с введением контрастного вещества. Во всех случаях АЭ оценивали наличие патологических изменений в ткани мозга: гиперинтенсивность медиальных отделов височных долей, очаговые или многоочаговые изменения серого и/или белого вещества [2], а также признаки склероза гиппокампа в случаях доказанной иммунной этиологии [18].

Видео-ЭЭГ-мониторинг длительностью от 10 до 24 ч выполняли на системах XLTEK (Natus, США) и BePlus LTM (EBNeuro, Италия) с наложением дополнительных электродов в области скуловой дуги. В ряде случаев видео-ЭЭГ-мониторинг проводили повторно, при этом для анализа были выбраны записи, сделанные в наиболее короткий срок по отношению ко времени манифестации АЭ. На ЭЭГ определяли наличие эпилептиформной активности и ее локализацию.

Статистический анализ / Statistical analysis

Статистический анализ полученных данных проводили с помощью компьютерной программы Microsoft Excel 2013 для Windows (Microsoft, США). Данные представлены в виде абсолютных (количество наблюдений) и относительных (проценты) значений.

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

Общая характеристика пациентов с АЭ, включенных в исследование, представлена в таблице 1.

Лабораторные исследования / Laboratory tests

У 19 (46,3%) больных был верифицирован диагноз «достоверный АЭ»: при обнаружении АТ к GAD65 – у 9 (47%), к антигенам клеточной поверхности – у 5 (26%), к МОG – у 4 (21%), к внутриклеточным структурам – у 1 (6%). В 22 случаях диагноз «возможный АЭ» был основан на клинических данных при отсутствии патологических АТ. Длительность АЭ к моменту обследования составляла от 12 дней до 23 лет.

В 80% случаев проводилась люмбальная пункция. У 52% больных отсутствовали изменения в общем анализе ЦСЖ и выявлялся поликлональный тип синтеза АТ (1-й тип). Повышенный уровень белка и/или плеоцитоз в 48% случаев не ассоциировались с обнаружением АТ.

МРТ головного мозга / Brain MRI

Воспалительные изменения при МРТ были обнаружены у 27 (66%) больных. В 17 (41%) случаях при МРТ в режиме FLAIR выявлены области гиперинтенсивного сигнала в медиальных отделах обеих височных долей, в 5 (12%) – в медиальных отделах левой височной доли. У 3 (7%) анти-МОG-позитивных пациентов визуализированы множественные очаги демиелинизации в белом веществе полушарий большого мозга. Большинство из них имели типичную перивентрикулярную локализацию.

У 1 больного с АТ к МОG при МРТ в режиме FLAIR зарегистрирован гиперинтенсивный сигнал от коры левой теменной и затылочной долей. Этому пациенту был поставлен диагноз «МОG-ассоциированный энцефалит с односторонними корковыми FLAIR-гиперинтенсивными очагами и эпилептическими приступами» (англ. unilateral cortical FLAIR hyperintense Lesions in Anti-MOG-associated Encephalitis with Seizures, FLAMES). Поражение коры головного мозга также выявлено у 1 больного с серонегативным АЭ. У 14 (34%) пациентов изменений в ткани мозга по данным МРТ не выявлено.

В 4 из 5 случаев АЭ с АТ к антигенам клеточной поверхности, а также в 1 случае с АТ к внутриклеточным структурам при МРТ в режиме FLAIR выявлены области гиперинтенсивного сигнала в обеих височных долях. У больных с серонегативным АЭ при МРТ в 13 (59,1%) случаях определяли признаки одно- или двустороннего воспалительного процесса в медиальных отделах височных долей, в 8 (36,4%) случаях изменения мозга не были выявлены.

Видео-ЭЭГ-мониторинг / Video-EEG monitoring

У 36 (88%) больных в анамнезе отмечались приступы с переходом в БТКС, в т.ч. с последующим развитием ЭС в 12 (29%) случаях. В большинстве наблюдений (28 из 36) судорожные приступы являлись первым симптомом заболевания. У 15 (42%) пациентов, у которых АЭ манифестировал приступами с БТКС, впоследствии наблюдались другие фокальные приступы различной семиологии (моторные с автоматизмами, моторные тонические, немоторные сенсорные, немоторные вегетативные и др.).

У 8 (22%) больных единичный приступ с БТКС/ЭС являлся первым симптомом АЭ. Среди них мы наблюдали 1 пациента с анти-GAD65-энцефалитом и катамнезом более 5 лет. У 5 (14%) пациентов, 2 из которых являлись анти-МОG-позитивными, эпилептические приступы с переходом в БТКС возникали как в дебюте, так и в период обострения иммунного процесса.

У 8 (22%) больных АЭ манифестировал с фокальных приступов. Приступы с БТКС и/или ЭС присоединялись значительно позже. Данный вариант течения АЭ часто наблюдался среди пациентов с анти-GAD65-энцефалитом (в 4 из 9 случаев) (рис. 1). В 5 (12%) случаях эпилептических приступов с переходом в БТКС и/или ЭС не отмечено.

Эпилептические приступы с развитием БТКС и ЭС не были связаны со структурными изменениями при МРТ (табл. 2) и развитием аутоиммунно-ассоциированной эпилепсии (p>0,5) (табл. 3).

Терапия / Therapy

Патогенетическое лечение иммуносупрессивными препаратами и/или плазмаферезом к моменту осмотра было проведено 28 (68%) пациентам.

Противоэпилептические препараты получали 37 (90%) больных. Исключение составляли 4 пациента:

– у 1 больного приступы возникали только при обострениях патологического процесса;

– 2 пациентов, несмотря на сохранение приступов, самостоятельно отменили терапию;

– у 1 пациента длительно после манифестации АЭ приступы отсутствовали, дозы препаратов были постепенно снижены и отменены врачом-эпилептологом.

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

Частота развития ЭС при АЭ варьирует от 18% до 53%, а эпилептические приступы с переходом в БТКС при различных серологических подтипах АЭ возникают с разной вероятностью, достигая 100% при выявлении АТ к рецептору гамма-аминомасляной кислоты [6–12].

В проведенном исследовании группы пациентов с БТКС и ЭС были объединены по ряду причин. Для нас имело особое значение то обстоятельство, что информация о наличии БТКС и ЭС в клинической картине АЭ в большинстве случаев уточнялась по анамнестическим сведениям. Это уже априорно не позволяет отграничить приступ с БТКС от судорожного ЭС и объясняет более высокий процент больных с БТКС/ЭС (88%) в нашем исследовании.

D. Dubey et al. (2018 г.) [4] и L. Cousyn et al. (2021 г.) [10] установили, что наиболее распространенными среди серопозитивных АЭ являются АТ к GAD65 и МОG. Наше исследование АЭ с эпилептическими приступами также свидетельствует о высокой частоте встречаемости анти-GAD65-энцефалита, который составил почти половину (47%) случаев серопозитивных АЭ.

L. Cousyn et al. (2021 г.) показали, что структурные изменения при МРТ у больных с АЭ ассоциируются с развитием ЭС [10]. В нашей работе подобная связь не обнаружена. Столь противоречивые результаты можно объяснить различием методических подходов. В исследование зарубежных авторов включались только серопозитивные пациенты с АЭ. Кроме того, не указаны сроки выполнения МРТ после перенесенного ЭС – возможно, выявленные изменения являлись постиктальными и носили временный, обратимый характер [10].

МРТ-картина пациентов с серонегативным подтипом АЭ отличалась значительным разнообразием (односторонняя/двусторонняя гиперинтенсивность медиальных отделов височных долей и области коры мозга в режиме FLAIR, отсутствие каких-либо изменений). Патологические АТ у пациентов с воспалительными изменениями при МРТ выявлены в анти-MOG-позитивных случаях АЭ, что согласуется с критериями диагностики анти-MOG-энцефаломиелитов [19]. При этом в 4 из 5 случаев серопозитивного подтипа АЭ с АТ к клеточной поверхности и внутриклеточным антигенам наблюдались билатеральные воспалительные изменения в медиальных отделах височных долей. Сходные данные получены M. de Mruijn et al. (2021 г.), установившими, что двусторонняя FLAIR-гиперинтенсивность медиальных отделов височных долей более характерна для пациентов с серопозитивным АЭ [20].

В большинстве случаев БТКС/ЭС наблюдались у пациентов в начале АЭ (28 из 36; 78%). Возобновление в дальнейшем приступов не зависело от обнаружения патологических АТ в дебюте АЭ. Среди 5 больных с БТКС/ЭС, возникающих только при обострении заболевания, у 2 обнаружены АТ к МОG. По данным J. Wang et al. (2021 г.) [21], Y. Wu et al. (2023 г.) [22], T. Yao et al. (2022 г.) [23], эпилептические приступы с переходом в БТКС являются одним из характерных симптомов анти-МОG-энцефалита. Однако отсутствие эпилептических приступов в период ремиссий свидетельствует об их остром симптоматическом характере. Что касается терапевтических стратегий, следует отметить, что основой терапии является воздействие на иммунную систему иммуносупрессорами. Длительное лечение противоэпилептическими препаратами в этих случаях не является обоснованным.

Отдельного обсуждения по результатам нашего исследования заслуживает следующий факт. При анти-GAD65-энцефалите эпилептические приступы с БТКС и ЭС в 4 из 9 случаев развивались спустя длительное время после манифестации АЭ с фокальных приступов. Диагностика АЭ у таких пациентов может быть отсрочена по нескольким причинам. Во-первых, больной может не знать о наличии у него приступов вследствие постприступной амнезии. Во-вторых, нередко имеет место несвоевременное обращение к неврологу в связи с немоторным характером фокальных приступов, интерпретирующихся пациентом и родственниками как неэпилептические состояния. Наличие в дебюте заболевания изолированных эпилептических приступов при отсутствии очаговой и общемозговой неврологической симптоматики также значительно затрудняет предположение об аутоиммунной этиологии заболевания. В более ранних публикациях описаны случаи АЭ с АТ к GAD65 и фенотипом фармакорезистентной эпилепсии в сочетании с умеренным снижением когнитивных функций [24][25]. При этом подчеркивается низкая эффективность не только противоэпилептических, но и иммуносупрессивных препаратов [26][27].

В соответствии с современными рекомендациями по диагностике аутоиммунно-ассоциированной эпилепсии обнаружение АТ к GAD65 дает возможность установить диагноз «эпилепсия» на ранних стадиях АЭ, т.к. при данном серологическом подтипе АЭ прогноз в отношении полного регресса пароксизмальных состояний является сомнительным. Описанные случаи благоприятного течения анти-GAD65-энцефалита с отсутствием эпилептических приступов при раннем начале патогенетического лечения предложено рассматривать в рамках аутоиммунно-ассоциированной эпилепсии с удовлетворительным ответом на терапию [18]. В нашей группе больных с анти-GAD65-эпилепсией также наблюдался пациент с однократно развившимся в дебюте заболевания ЭС и длительным катамнезом отсутствия пароксизмальных состояний в течение 5 лет. По нашему мнению, к постановке диагноза «эпилепсия» даже при наличии таких неблагоприятных прогностических факторов, как обнаружение АТ к GAD65, следует подходить осторожно.

Ограничения исследования / Limitations of the study

Настоящее исследование имеет некоторые ограничения. В анализ не включались пациенты с угнетенным сознанием и жизнеугрожающими состояниями, возникшими вследствие АЭ. МРТ, люмбальная пункция и ЭЭГ проводились в разные сроки от манифестации АЭ. Влияние патогенетической терапии на развитие аутоиммунно-ассоциированной эпилепсии не учитывалось, т.к. значительно различался период от дебюта АЭ до обследования (от 12 дней до 23 лет), а спустя менее 2 лет после появления острых симптоматических приступов оценить вероятность развития аутоиммунно-ассоциированной эпилепсии затруднительно. Оценка стойкой предрасположенности к эпилептическим приступам осложнялась тем, что большинству больных (37 из 41; 90%) даже после однократного приступа назначались противоэпилептические препараты, прием которых продолжался в момент исследования. Поскольку выборка является небольшой (n=41), оценки относительных частот остаются неопределенными.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Приступы с переходом в БТКС и ЭС могут быть одним из первых симптомов АЭ, а также развиваться на фоне развернутой клинической картины. В случаях длительного течения фармакорезистентной эпилепсии с поздним присоединением эпилептических приступов с БТКС и ЭС следует исключить иммунную этиологию заболевания, в частности анти-GAD65-энцефалит. Необходим взвешенный подход к постановке диагноза «аутоиммунно-ассоциированная эпилепсия» даже при выявлении АТ к GAD65 с учетом большого количества социальных и правовых ограничений, накладываемых болезнью на пациента.