Новая Х-сцепленная иммуноопосредованная актинопатия у мальчика с анти-NMDA-рецепторным энцефалитом и вариантом в гене DOCK11

Энцефалит в педиатрической практике – группа заболеваний, характеризующихся воспалением головного мозга, основными проявлениями которого являются лихорадка, судороги, плеоцитоз спинномозговой жидкости и нейрорадиологические изменения. Белки – деструкторы цитокинеза (англ. dedicator of cytokinesis protein, DOCK) имеют ведущее значение в регуляции актинового цитоскелета. DOCK11 играет важную роль в иммунных заболеваниях человека. В данной работе описан клинический случай анти-N-метил-D-аспартат-рецепторного энцефалита у мальчика с выявленным гемизиготным вариантом в гене DOCK11. Дефицит DOCK11 – это новая иммуноопосредованная актинопатия, которая связана с Х-хромосомой и вызывает нарушение активности белка 42, контролирующего клеточное деление (англ. cell division cycle 42, CDC42), и активацию преобразователя сигнала и активатора транскрипции 5 (англ. signal transducer and activator of transcription 5, STAT5). Она ассоциирована с аномальным ремоделированием актинового цитоскелета, а также фенотипом регуляторных Т-клеток, что приводит к нарушению регуляции иммунитета и тяжелому аутоиммунитету с ранним началом.

1. Messacar K., Fischer M., Dominguez S.R., et al. Encephalitis in US Children. Infect Dis Clin North Am. 2018; 32 (1): 145–62. https://doi.org/10.1016/j.idc.2017.10.007.

2. Glaser C.A., Gilliam S., Schnurr D., et al. In search of encephalitis etiologies: diagnostic challenges in the California Encephalitis Project, 1998–2000. Clin Infect Dis. 2003; 36 (6): 731–42. https://doi.org/10.1086/367841.

3. Venkatesan A., Tunkel A.R., Bloch K.C., et al. Case definitions, diagnostic algorithms, and priorities in encephalitis: consensus statement of the international encephalitis consortium. Clin Infect Dis. 2013; 57 (8): 1114–28. https://doi.org/10.1093/cid/cit458.

4. Blincoe A., Heeg M., Campbell P.K., et al. Neuroinflammatory disease as an isolated manifestation of hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Clin Immunol. 2020; 40 (6): 901–16. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00814-6.

5. Ramirez G.A., Lanzani C., Bozzolo E.P., et al. TRPC6 gene variants and neuropsychiatric lupus. J Neuroimmunol. 2015; 288: 21–4. https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2015.08.015.

6. Guo Y., Audry M., Ciancanelli M., et al. Herpes simplex virus encephalitis in a patient with complete TLR3 deficiency: TLR3 is otherwise redundant in protective immunity. J Exp Med. 2011; 208 (10): 2083–98. https://doi.org/10.1084/jem.20101568.

7. Boussard C., Delage L., Gajardo T., et al. DOCK11 deficiency in patients with X-linked actinopathy and autoimmunity. Blood. 2023; 141 (22): 2713–26. https://doi.org/10.1182/blood.2022018486.

8. Nosadini M., Thomas T., Eyre M., et al. International consensus recommendations for the treatment of pediatric NMDAR antibody encephalitis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021; 8 (5): e1052. https://doi.org/10.1212/NXI.0000000000001052.

9. Malik D., Simon D.W., Thakkar K., et al. Genetic variation in genes of inborn errors of immunity in children with unexplained encephalitis. Genes Immun. 2022; 23 (7): 235–9. https://doi.org/10.1038/s41435-022-00185-5.

10. Tangye S.G., Al-Herz W., Bousfiha A., et al. Human inborn errors of immunity: 2022 update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol. 2022; 42 (7): 1473–507. https://doi.org/10.1007/s10875-022-01289-3.

11. Vitaliani R., Mason W., Ances B., et al. Paraneoplastic encephalitis, psychiatric symptoms, and hypoventilation in ovarian teratoma. Ann Neurol. 2005; 58 (4): 594–604. https://doi.org/10.1002/ana.20614.

12. Titulaer M.J., McCracken L., Gabilondo I., et al. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study. Lancet Neurol. 2013; 12 (2): 157–65. https://doi.org/10.1016/s1474-4422(12)70310-1.

13. Dalmau J. NMDA receptor encephalitis and other antibody-mediated disorders of the synapse: the 2016 cotzias lecture. Neurology. 2016; 87 (23): 2471–82. https://doi.org/10.1212/wnl.0000000000003414.

14. Dalmau J., Armangué T., Planagumà J., et al. An update on anti-NMDA receptor encephalitis for neurologists and psychiatrists: mechanisms and models. Lancet Neurol. 2019; 18 (11): 1045–57. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(19)30244-3.

15. Janssen E., Geha R.S. Primary immunodeficiencies caused by mutations in actin regulatory proteins. Immunol Rev. 2019; 287 (1): 121–34. https://doi.org/10.1111/imr.12716.

16. Ramaekers F.C., Bosman F.T. The cytoskeleton and disease. J Pathol. 2004; 204 (4): 351–4. https://doi.org/10.1002/path.1665.

17. Kamnev A., Lacouture C., Fusaro M., Dupré L. Molecular tuning of actin dynamics in leukocyte migration as revealed by immunerelated actinopathies. Front Immunol. 2021; 12: 750537. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.750537.

18. El Masri R., Delon J. RHO GTPases: from new partners to complex immune syndromes. Nat Rev Immunol. 2021; 21 (8): 499–513. https://doi.org/10.1038/s41577-021-00500-7.

19. Lougaris V., Baronio M., Gazzurelli L., et al. RAC2 and primary human immune deficiencies. J Leukoc Biol. 2020; 108 (2): 687–96. https://doi.org/10.1002/JLB.5MR0520-194RR.

20. Su H.C., Orange J.S. The growing spectrum of human diseases caused by inherited CDC42 mutations. J Clin Immunol. 2020; 40 (4): 551–3. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00785-8.

21. Chen Y., Chen Y., Yin W., et al. The regulation of DOCK family proteins on T and B cells. J Leukoc Biol. 2021; 109 (2): 383–94. https://doi.org/10.1002/JLB.1MR0520-221RR.

22. Block J., Rashkova C., Castanon I., et al. Systemic inflammation and normocytic anemia in DOCK11 deficiency. N Engl J Med. 2023; 389 (6): 527–39. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2210054.