Редкие нежелательные реакции на леветирацетам при лечении эпилепсии

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Развитие нежелательных реакций (НР) при применении лекарственных средств (ЛС) является значительной проблемой современной медицины. По данным исследований, у каждого десятого ребенка в стационаре развиваются нежелательные лекарственные реакции со стороны различных органов и систем [1].

В статье использовано определение термина «нежелательная реакция» согласно Федеральному закону от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» последней редакции – «непреднамеренная неблагоприятная реакция организма, которая может быть связана с применением лекарственного препарата»¹. В большинстве случаев НР не распознаются или об их развитии не сообщается, что свидетельствует о недостаточном наблюдении за состоянием пациентов и низкой осведомленности врачей о профиле безопасности ЛС [2].

Установлено, что до 50% пациентов, принимающих антиэпилептические препараты (АЭП), страдают от побочных эффектов, что приводит к низкой приверженности к терапии и прекращению приема «препарата-виновника» в 20% случаев [3–5]. НР при применении АЭП негативно влияют на течение заболевания, ухудшают качество жизни, а в ряде случаев, способствуют аггравации эпилептических приступов и развитию состояний, требующих интенсивной терапии [6]. При подборе антиэпилептической терапии необходимо учитывать множество факторов для достижения оптимального результата и минимизации НР. Следует принимать во внимание особенности назначаемого препарата, дозировку и длительность применения, вероятность полипрагмазии, а также индивидуальные особенности пациента, сопутствующие заболевания [7].

Накопленные за последние десятилетия данные свидетельствуют о генетической обусловленности риска развития НР при приеме некоторых АЭП. Так, аллели человеческого лейкоцитарного антигена (англ. human leukocyte antigen, HLA) HLA-B*15:02 и HLA-A*31:01, широко распространенные среди азиатских популяций, признаны значимыми предикторами синдрома Стивенса–Джонсона и синдрома Лайелла при применении карбамазепина, окскарбазепина или фенитоина² [8]. Для минимизации риска НР активно изучается воздействие генетических вариаций в ферментах биотрансформации и транспортерах ЛС. Эти генетические особенности определяют индивидуальные характристики фармакокинетики АЭП (скорость всасывания и метаболизма), которые влияют на концентрацию препаратов в крови [9]. Нарушение функциональной активности P-гликопротеина (ген ABCB1) – эффлюксного белка-транспортера приводит к изменению концентрации препарата в крови вследствие нарушения механизмов всасывания и выведения ЛС из клеток, а соответственно – к развитию НР [10].

Леветирацетам является хорошо переносимым АЭП, положительно влияющим на когнитивные функции больных эпилепсией. Согласно ряду исследований НР возникают у 30–45% пациентов, принимающих леветирацетам [11][12]. У детей с определенными полиморфными вариантами гена ABCB1 (G2677T/A и C3435T, генотипы CT и TT) отмечено повышение концентрации леветирацетама в плазме крови. Этот эффект может быть обусловлен снижением активности белка-транспортера, что способствует более эффективному всасыванию леветирацетама в кишечнике [13].

Таким образом, знание возможных побочных действий, факторов риска их развития необходимо для достижения оптимального соотношения «польза/риск», эффективного мониторинга состояния пациента и своевременного устранения нежелательных явлений.

ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕВЕТИРАЦЕТАМА / LEVETIRACETAM PHARMACOLOGY

Леветирацетам (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), производное пирролидона, широко используется в клинической практике в монотерапии и в составе политерапии как относительно безопасный АЭП для лечения различных форм эпилептических приступов у детей и взрослых – при фокальных, миоклонических, генерализованных тонико-клонических приступах [5][14–16]. Имеются сообщения о применении off-label при фармакорезистентном эпилептическом статусе и профилактике судорог при субарахноидальном кровоизлиянии [17].

Механизм действия леветирацетама обусловлен связыванием с синаптическим везикулярным гликопротеином 2А (англ. synaptic vesicle glycoprotein 2A, SV2A), представляющим собой фрагмент секреторной мембраны везикул, который регулирует Сa²⁺-зависимое высвобождение везикулярного нейромедиатора [18]. SV2A и родственные изоформы (SV2B, SV2C) экспрессируются преимущественно в коре головного мозга, подкорковых структурах (таламус, базальные ганглии) и гиппокампе. Уменьшение экспрессии SV2A способствует снижению порога судорожной активности и ускорению эпилептогенеза. Леветирацетам также модулирует активность гамма-аминомасляной кислоты, препятствует проводимости потенциал-зависимых кальциевых каналов N-типа и интраневральному обмену кальция в нейронах, участвует в подавлении глутаматергического возбуждения за счет модуляции рецепторов NMDA и AMPA³ [19].

Леветирацетам характеризуется благоприятным фармакокинетическим профилем: низким связыванием с белками крови (менее 10%), минимальным метаболизмом в печени и почечной экскрецией из организма практически в неизменном виде, что обеспечивает линейную фармакокинетику. Биодоступность, достигающая почти 100%, обусловлена активным всасыванием в желудочно-кишечном тракте и предсказуемой фармакокинетикой. Период полувыведения составляет 5–8 ч, не зависит от дозы и способа применения. Равновесная концентрация достигается на 3–4-е сутки терапии, что позволяет добиться быстрого терапевтического эффекта. Леветирацетам не влияет на концентрацию в плазме крови других АЭП, концентрация самого леветирацетама также не изменяется, что облегчает его применение в составе дополнительной терапии [20]. Несмотря на это, необходимо проявлять осторожность при одновременном назначении с карбамазепином и фенитоином, поскольку имеются сообщения о развитии НР [21]. Также известно, что леветирацетам увеличивает содержание метотрексата в плазме крови.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ НА ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ / LEVETIRACETAM-RELATED ADVERSE EVENTS

Наиболее частые НР на леветирацетам связаны с негативным влиянием на нервную систему и психику: повышенная утомляемость, головная боль, сонливость⁴. К частым НР на препарат относят головную боль, атаксию, агрессивность, суицидальные мысли, бессонницу, тремор, а также анорексию, приводящую к значительному снижению массы тела, и зрительные нарушения (диплопию) [22–24]. У детей и подростков чаще, чем у взрослых, встречаются психиатрические и поведенческие нарушения, такие как повышенная возбудимость, резкие смены настроения, эмоциональная неустойчивость, агрессивное поведение и расстройства поведения [25].

Как правило, перечисленные НР возникают в первые 2–4 нед после начала терапии и требуют коррекции дозировки. Суицидальные наклонности возникают у 0,2% больных [26]. При ретроспективном когортном исследовании регистра 517 пациентов с эпилепсией, принимавших леветирацетам, суицидальные мысли выявлены у 4 (0,7%) [26]. Несмотря на риск суицидального поведения, преимущества противосудорожной терапии часто перевешивают риски. Больным, получающим лечение АЭП и имеющим повышенный риск суицида, необходима своевременная консультация психиатра [27]. Редкие НР на леветирацетам представлены в таблице 1.

Нарушения психики / Mental disorders

Психические нарушения, вызываемые леветирацетамом, в большинстве случаев являются дозозависимыми и проявляются при использовании препарата в дозах, превышающих 40 мг/кг/сут. При снижении дозы наблюдается уменьшение клинических проявлений этих осложнений [63].

Изменения со стороны психики при терапии леветирацетамом отмечается у 13,3% взрослых и у 37,6% педиатрических пациентов. Наиболее распространены ажитация, депрессия, враждебность, психотическое поведение [64]. Их развитие некоторые исследователи связывают со следующими факторами: фебрильные судороги, психические нарушения в анамнезе, когнитивные расстройства [65]. В исследовании психиатрических побочных реакций у 1412 пациентов с эпилепсией, получавших леветирацетам более 1 мес, зрительные галлюцинации встречались у 19 больных, слуховые – у 9, обонятельные – у 4. Фактором риска развития психических НР были психиатрические заболевания в анамнезе [26].

В 2017 г. S. Erdogan et al. опубликовали клинический случай развития зрительных и слуховых галлюцинаций при использовании леветирацетама в терапевтической дозе 20 мг/кг/сут с целью терапии эпилепсии у пациента 10 лет [29]. Известны случаи появления слуховых галлюцинаций у пациентки 36 лет при повышении дозы леветирацетама до 2250 мг/сут [30], слуховых и зрительных галлюцинаций у пациента 77 лет через 4 дня после начала приема препарата [31]. После замены леветирацетама на другой АЭП во всех случаях наблюдался регресс продуктивной симптоматики.

Нарушения психических функций при приеме леветирацетама, такие как галлюцинации, апатия, эмоциональная лабильность, возбуждение, раздражительность и враждебность, зачастую приводят к отмене препарата [66]. Обсуждается генетическая вариабельность активности дофаминовых рецепторов, которая может объяснить развитие психиатрических нарушений при применении леветирацетама [67]. Исследование, выполненное C. Campbell et al., показало, что появление нейропсихических НР на леветирацетам отмечается у пациентов, имеющих повышенный риск развития шизофрении [68].

Описан клинический случай обратимой аутистической регрессии, вызванной приемом леветирацетама в суточной дозе 53 мг/кг для лечения эпилепсии у 6-летней девочки с диагнозом детского церебрального паралича (ДЦП) с асимметричной спастической параплегией, умеренным когнитивным дефицитом и нарушением психоречевого развития. Ранее девочка принимала вальпроевую кислоту в течение 2 лет, но в связи с появлением тремора в руках препарат был заменен на леветирацетам. Резкое улучшение состояния наступило после прекращения приема препарата, что свидетельствует о взаимосвязи между аутистическим регрессом и применением леветирацетама [32].

Неврологические нарушения / Neurological disorders

Считается, что леветирацетам не относится к АЭП, индуцирующим гиперкинетические расстройства. Однако, по данным систематического обзора [34], в литературе представлено 105 клинических случаев пациентов, у которых назначение леветирацетама привело к развитию дискинетических расстройств. Среди них 71 страдал от тремора, 23 – от атаксии. Кроме того, в отдельных случаях выявлены тики, хореоатетоз, паркинсонизм и другие нарушения. Улучшение наступало после коррекции дозы или отмены препарата [33].

Описаны случаи гиперкинетических расстройств, возникших на фоне лечения эпилепсии леветирацетамом в дозе 1000 мг/сут у взрослых пациентов с тяжелыми заболеваниями центральной нервной системы (острая энцефалопатия, глиобластома спинного мозга, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера). У больных развивались окуломоторные гиперкинезы (вращение глазными яблоками), оромандибулярные дискинезии, неконтролируемые «джерки» в конечностях [34–37][69]. Известно 2 случая паркинсонизма, индуцированного приемом леветирацетама, что, вероятно, связано с ингибированием высвобождения дофамина [33]. Отмена препарата привела к полному регрессу данной симптоматики. Авторы представленных клинических случаев полагают, что гиперкинетический эффект леветирацетама обусловлен парадоксальной гиперсенситивностью, связанной с дизрегуляцией дофаминовых рецепторов и низкой синаптической активностью, вызванной основным неврологическим заболеванием.

При этом в мировой практике леветирацетам используется не только как АЭП, но и как средство для лечения тикозных гиперкинезов [70]. Проведено несколько клинических исследований, подтверждающих мягкий антигиперкинетический эффект леветирацетама у пациентов детского возраста с дискинетической формой ДЦП [71].

Нарушения ходьбы и когнитивных функций / Gait and cognitive function disorders

Описан случай нарушения ходьбы с ухудшением краткосрочной памяти и концентрации внимания у пациента 75 лет, страдающего тяжелым аортальным стенозом и генерализованной эпилепсией, по поводу которой он принимал комбинацию АЭП: карбамазепин и ламотриджин в суточной дозе 800 мг и вальпроевую кислоту 1000 мг/сут. За несколько месяцев до поступления в стационар больной перенес приступ пароксизмальной фибрилляции предсердий после процедуры транскатетерной имплантации аортального клапана. Из-за лекарственного взаимодействия между апиксабаном и карбамазепином (снижение уровня апиксабана в крови) карбамазепин был заменен на леветирацетам в суточной дозе 1000 мг. Дозы остальных АЭП не менялись. После исключения других причин ухудшения состояния пациента (нарушение когнитивных функций, равновесия при ходьбе, включая падения) прием леветирацетама прекратили. Через 2 дня после отмены препарата наступило значительное улучшение состояния с полным регрессом симптомов. В течение нескольких месяцев отмечены возобновление самостоятельной ходьбы и улучшение когнитивного статуса [38].

Электролитные нарушения / Electrolyte disorders

Гипонатриемия, обусловленная приемом АЭП, развивается в связи с дисфункцией антидиуретического гормона. Предрасполагающими факторами риска являются пожилой возраст, исходный уровень натрия в крови, концентрация АЭП в крови, прием определенных АЭП (карбамазепин, окскарбазепин, вальпроат натрия, фенитоин, ламотриджин) и других ЛС (диуретические средства), наличие патологических состояний, сопровождающихся потерей натрия [72]. Известно 10 клинических случаев, в т.ч. у ребенка, развития гипонатриемии при приеме леветирацетама [39–44].

Описано развитие гипокалиемии и гипомагниемии у 3 пациентов. У 2 человек уровень калия и магния снизился через 2 дня после начала терапии леветирацетамом, в 1 случае – через 1 мес [46][47]. Нормализация электролитных нарушений наступила в течение 2 нед после отмены препарата. Изолированная гипокалиемия наблюдалась в 1 клиническом случае у 73-летней пациентки через 24 ч после старта терапии леветирацетамом в дозе 2000 мг/сут, уровень калия вернулся в норму через 36 ч после смены терапии [45].

Изменения кальциевого обмена, индуцированные леветирацетамом, описаны у больных различного возраста. Отмечается, что при монотерапии у пациентов детского возраста происходит снижение концентрации витамина 25-ОН-D3 и ионизированного кальции в крови [73][74]. Механизм влияния леветирацетама на фосфорно-кальциевый обмен не изучен. Выдвинуто несколько гипотез, объясняющих гипокальциемию и снижение уровня 25-ОН-D3 в крови: ренальная дисфункция с увеличением ренальной потери кальция, возможность прямого эффекта леветирацетама на костные клетки со снижением секреции остеокальцина и ингибирование активности остеобластов, а также влияние леветирацетама на кишечную абсорбцию кальция [74]. В систематическом обзоре с включением 612 пациентов обнаружено значимое снижение концентрации сывороточного кальция, при этом другие показатели костного метаболизма (25-ОН-D3, фосфор, щелочная фосфатаза, паратиреоидный гормон) были в норме [75]. Однако данных о клинических проявлениях остеопороза у таких пациентов в доступной литературе не опубликовано.

При этом в ряде исследований не показано снижения уровня кальция и 25-ОН-D3 у пациентов, принимающих леветирацетам более 1 года [76–78].

Гематологические нарушения / Hematological disorders

Гематологические нарушения встречаются крайне редко и протекают в виде изолированных синдромов – панцитопении, тромбоцитопении. Случаи панцитопении и тромбоцитопении наблюдаются как среди взрослых, так и среди детей с судорожным синдромом различной этиологии. Известно 9 клинических случаев панцитопении и 6 случаев тромбоцитопении [48][49].

Панцитопения, как правило, развивается в первые 10 дней после начала терапии, а улучшение состояния наступает в течение 10 дней при отмене препарата. Представлено клиническое наблюдение пациента 61 года с ишемической болезнью сердца и мелкоклеточным раком легких в анамнезе, который ранее перенес 5 циклов химио- и радиотерапии с 2-летней ремиссией. В связи с развитием судорог из-за метастазов в правой височно-теменной области больному был назначен леветирацетам в дозировке 1000 мг/сут. Через 15 дней после начала терапии у пациента появилась петехиальная сыпь и выявлена панцитопения. Состояние стабилизировалось после отмены лечения, что свидетельствует о причинно-следственной связи между приемом препарата и нежелательным эффектом. Механизм развития панцитопении, индуцированной леветирацетамом, неясен. Полагают, что гематологические нарушения обусловлены угнетением костного мозга или иммуноопосредованным повреждением периферических сосудов [49]. Предполагаемым фактором риска считают иммунодефицитные состояния [79].

Таким образом, несмотря на редкость гематологических осложнений и отсроченный гематологический эффект, терапия эпилепсии леветирацетамом требует мониторинга показателей крови [80].

Нарушения со стороны печени / Liver disorders

Лекарственно-индуцированное повреждение печени часто наблюдается при использовании таких АЭП, как вальпроевая кислота, фенитоин и фелбамат [81]. Леветирацетам характеризуется безопасным профилем с минимальным влиянием на функции печени. Гиперферментемия, индуцированная леветирацетамом, наблюдается у менее чем 1% пациентов [82].

Однако описано 17 случаев острого токсического поражения печени, проявляющегося гиперферментемией, гипербилирубинемией у пациентов различного возраста [50]. Значительное улучшение биохимических показателей отмечалось через 1 сут после отмены препарата, в отдельных случаях для снижения проявлений цитолиза требовалась терапия глюкокортикостероидами. Точный механизм токсического повреждения печени при приеме леветирацетама неизвестен, рассматривается возможность реакции гиперсенситивности [83].

Поражение скелетной мускулатуры / Skeletal muscle disorders

Рабдомиолиз – острое поражение скелетных мышц, приводящее к разрушению миоцитов и сопровождающееся миалгией, мышечной слабостью, а также изменением лабораторных показателей (гиперферментемией, гиперкалиемией, гематурией). Описано 25 случаев рабдомиолиза, индуцированного леветирацетамом, у взрослых и детей после введения препарата в дозах, не превышающих 1000 мг/сут [51–56]. Регресс симптоматики наблюдался после отмены ЛС.

Известен случай развития рабдомиолиза в начале терапии леветирацетамом на фоне гипонатриемии. Коррекция гипонатриемии быстрее 1 мЭкв/л/ч может быть фактором риска развития рабдомиолиза, однако в данном клиническом случае скорость не превышала 0,5 мЭкв/л/ч и был сделан вывод о вероятной НР на леветирацетам [84][85].

Дерматологические нарушения / Dermatological disorders

В литературе представлен случай развития гиперпигментации кожных покровов лица, туловища и конечностей у женщины 54 лет с эпилепсией, перенесшей герпетический энцефалит. В связи с плохо контролируемыми эпилептическими приступами на фоне терапии карбамазепином добавлен леветирацетам в дозе 1000 мг/сут. Через 6 мес после начала приема леветирацетама появилась генерализованная гиперпигментация кожи. Слизистые, сетчатка глаза были интактны. Эндокринных нарушений не выявлено. При биопсии кожи выявлены эпидермальный акантоз с гиперпигментацией базального слоя. После отмены леветирацетама отмечено постепенное (в течение нескольких месяцев) исчезновение пигментации кожных покровов. Механизм появления гиперпигментации неясен [57].

Реакции гиперчувствительности / Hypersensitivity reactions

Прием АЭП из группы ароматических антиконвульсантов (фенобарбитал, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин и др.) является наиболее распространенной причиной тяжелых реакций гиперчувствительности замедленного типа. Леветирацетам такие НР вызывает редко [8][60]. Реакции гиперчувствительности характеризуются полиморфизмом клинических проявлений в виде макулопапулезных экзантем и тяжелых реакций замедленного типа: синдром Стивенса–Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз, ТЭН), лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (англ. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) [86][87]. Известно 8 случаев DRESS-синдрома, 1 случай синдрома Стивенса–Джонсона и 2 случая ТЭН [58][59].

Реакции гиперчувствительности немедленного типа (крапивница, ангионевротический отек, анафилаксия) возникают очень редко. Описан случай развития анафилаксии у подростка, страдающего эпилепсией, через 5 мин после внутривенного введения леветирацетама в дозе 20 мг. До инфузии препарата пациенту был введен мидазолам. Появились покраснение лица, стридор, кашель и рвота. Артериальной гипотензии не наблюдалось, но снизилась сатурация кислорода до 92%. Состояние больного стабилизировалась в течение 0,5 ч после комплекса мероприятий, направленных на купирование жизнеугрожающего состояния. В качестве возможной причины развития анафилаксии рассматривают вспомогательные компоненты, входящие в состав ЛС [60]. Также известен случай появления ангионевротического отека у взрослой пациентки [61].

Описан клинический случай анафилактического шока у новорожденного, который начал развиваться через 2 с после начала внутривенного введения леветирацетама в дозе 10 мг/кг. Вначале появилась аллергическая сыпь, распространяющаяся от головы по всему телу. Затем состояние ухудшилось, развились тяжелый метаболический ацидоз (pH 7,01) и критическая гипотензия (22/19 мм рт. ст.). Состояние было купировано введением адреналина [62]. Обсуждается возможная роль метаболических, иммунологических и генетических факторов в патогенезе реакций гиперчувствительности к АЭП [8].

Влияние леветирацетама на беременность / Effects of levetiracetam on pregnancy

Исследования показали относительную безопасность леветирацетама во время беременности [88]. Препарат не вызывает хромосомных аномалий у плода, что было доказано во время экспериментальных исследований на крысах [89].

Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (англ. USA Food and Drug Administration, FDA) рекомендует применять препарат у беременных только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода [90]. Частота развития врожденных мальформаций, предположительно связанных с приемом леветирацетама, составляет 0,7–3,6% у новорожденных, подвергавшихся воздействию препарата в первом триместре беременности.

Выявлена зависимость между приемом леветирацетама и риском атрезии уретры [91]. Согласно системе отчетов FDA о нежелательных явлениях (FDA Adverse Event Reporting System, FAERS) на данный момент существует 13 случаев развития атрезии уретры⁵. Несмотря на то что имеются сообщения о взаимосвязи развития пороков сердца с приемом АЭП, корреляции с терапией леветирацетамом не обнаружено [91].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Представленные в обзоре данные по спектру НР на леветирацетам позволяют получить представление о частоте их возникновения, клинических проявлениях и возможных механизмах развития.

Изучение профиля безопасности леветирацетама способствует более обоснованному назначению препарата с учетом соотношения «польза/риск». Осведомленность врачей о редких НР имеет ключевое значение для их своевременного обнаружения, коррекции терапии и минимизации влияния НР на течение заболевания и качество жизни пациентов.

Необходимы дальнейшие исследования для установления механизмов развития редких побочных действий и их факторов риска, что позволит оптимизировать стратегии мониторинга безопасности и алгоритмы постмаркетингового наблюдения в условиях реальной клинической практики.