ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ МОНИТОРИНГ АНТИКОНВУЛЬСАНТОВ У ДЕТЕЙ В РЕАЛЬНОЙ ПРАКТИКЕ

Цель  исследования – изучение  концентраций вальпроатов у детей с эпилепсией, новорожденных и младенцев с эписиндромом с помощью терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) в реальной  практике.

Материалы  и  методы. Включено  75 детей в возрасте 1-18 лет и 59 недоношенных новорожденных в возрасте 0-90 дней жизни,  которые  получали  препараты  вальпроевой кислоты.  Концентрацию  вальпроевой кислоты  определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Результаты. Частота достижения терапевтического диапазона концентрации у детей 1-18 лет составила 77,3% при средней суточной дозе по весу 25,94 мг/кг (1021,4  мг); частота сверхтерапевтических концентраций составила 9,3%.  Уровень  концентраций  вальпроевой кислоты имел тенденцию к снижению с возрастом детей. В группе детей 1-18 лет установлена прямая корреляционная связь между суточной дозой по весу в мг/кг и концентрациями вальпроатов: с уровнем C_min r=0,42 и с уровнем C_max r=0,50; корреляционной зависимости между возрастом и концентрацией не было.  Частота достижения терапевтического диапазона концентрации у новорожденных достигла лишь  33,9% при средней  суточной дозе 43,4 мг/кг (82,6 мг); частота сверхтерапевтических концентраций составила 11,9%. Выявлены  значимые различия по средним суточным дозам и концентрациям вальпроевой кислоты у новорожденных 1-го месяца жизни; именно у недоношенных новорожденных 1-го месяца жизни частота случаев сверхтерапевтических концентраций составила 23,5% против 9,5% у новорожденных 2-3-го месяцев  жизни (р=0,07). В группе новорожденных имеется слабая  обратная  корреляция между  возрастом  и концентрацией  вальпроевой кислоты:  с уровнем  C_min r=-0,25 и с уровнем  C_max r=-0,24;  корреляционная связь  между  дозой  по весу  и концентрацией  вальпроевой кислоты  полностью отсутствует, что объясняет непредсказуемость дозовой  реакции в группе недоношенных новорожденных и невысокую  частоту достижения терапевтического диапазона концентраций.

Заключение. Вследствие значимых особенностей фармакокинетики вальпроевой кислоты у новорожденных и детей выявлены особенности показателей ТЛМ, обосновывающие высокую значимость применения ТЛМ.

1. Patsalos P. N., Berry D. J., Bourgeois B. F. et al. Antiepileptic drugs-best practice guidelines for therapeutic drug monitoring: a position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia. 2008; 49 (7): 1239-76.

2. Johannessen S. I., Landmark C. J. Value of therapeutic drug monitoring in epilepsy. Exper t Rev Neurother. 2008; 8 (6): 929-39.

3. Milsap R. L., Jusko W. J. Pharmacokinetics in the Infant. Environ Health Perspect. 1994; 102 (11): 107-110.

4. Morselli P. L., Franco-Morselli R., Bossi L. Clinical Pharmacokinetics in Newborns and Infants: Age-related Differences and Therapeutic Implications. Clinical Pharmacokinetics. 1980; 5: 485-527.

5. Gilmall J. T. Therapeutic Drug Monitoring in the Neonate and Paediatric Age Group: Problems and Clinical Pharmacokinetic Implications. Clin Pharmacokinet. 1990; 19: 1-10.

6. Walson P. D. Role of Therapeutic Drug Monitoring (TDM) in Pediatric Anti-Convulsant Drug Dosing. Brain Dev. 1994; 16 (1): 23-26.

7. Aldaz A., Ferriols R., Aumente D. et al. Pharmacokinetic Monitoring of Antiepileptic Drugs. Farm Hosp. 2011; 35: 326-39.

8. Ghodke-Puranik Y., Thorn C. F., Lamba J. K. et al. Valproic acid pathway: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenetics and genomics. 2013; 23 (4): 236-41.

9. Neels H. M., Sierens A. C., Naelaerts K. et al. Therapeutic drug monitoring of old and newer antiepileptic drugs. Clin Chem Lab Med. 2004; 42 (11): 1228-55.

10. Warner A., Privitera M., David B. Standards of laboratory practice: antiepileptic drug monitoring. Clinical Chemistry. 1998; 44 (5): 1085-95.

11. Гусев Е. И., Белоусов Ю. Б., Гехт А. Б., Бондарева И. Б., Соколов А. В., Тищенкова И. Ф. Лечение эпилепсии: рациональное дозирование антиконвульсантов. СПб. 2000; 203 с.

12. Белоусов Ю. Б., Леонова М. В., Штейнберг Л. Л., Тищенкова И. Ф., Соколов А. В. Терапевтический лекарственный мониторинг антиконвульсантов в реальной практике. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2013; 5 (3): 6-16.

13. Евтушенко С. К., Иванова Н. Ю., Омельяненко А. А., Евтушенко И. С. Мониторинг уровня антиконвульсантов в крови как протокольная необходимость в контроле терапии больных эпилепсией. Международный неврологический журнал. 2008; 5 (21): 15-21.