ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ЛЕВЕТИНОЛА НА РАЗВИТИЕ СУДОРОЖНОЙ АКТИВНОСТИ У КРЫС С КОБАЛЬТ-ИНДУЦИРОВАННОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ЭПИЛЕПСИЕЙ

Целью исследования явилось изучение противосудорожного эффекта таблетированной лекарственной формы препарата Леветинола (Герофарм) на модели кобальт-индуцированной хронической эпилепсии.

Материалы и методы. Модель кобальт-индуцированной эпилепсии вызывали аппликацией кобальта на сенсомоторную зону коры крысы. Эффекты Леветинола изучали на начальной стадии развития эпилептической системы (ЭС) – 2-й день после аппликации кобальта и на фоне генерализации пароксизмальной активности – 6-й день после аппликации кобальта.

Результаты. проведенные исследования показали, что в начальной стадии развития ЭС Леветинол в дозах 50 и 200 мг/кг не оказывал статистически достоверного влияния на развитие пароксизмальной активности как в первичных, так и во вторичных эпилептических очагах: в ипси-, контралатеральной коре, гипоталамусе и гиппокампе. Значительное подавление пароксизмальной активности во всех исследуемых структурах мозга крыс с кобальтовой эпилепсией наблюдалось при введении Леветинола в дозе 200 мг/кг на 6-й день развития ЭС. При этом наибольшая выраженность противосудорожного эффекта проявлялась в гиппокампограммах, что выражалось в нормализации биоэлектрической активности и появлении регулярного тета-ритма.

Заключение. Эффекты Леветинола в большей степени направлены на гиппокампальные очаги эпилептиформной активности и в меньшей степени – на корковые очаги. 

1. De Smedt T., Raedt R., Vonck K., Boon P. Levetiracetam: part II, the clinical profile of a novel anticonvulsant drug. CNS Drug Rev. 2007; 13: 57-78.

2. Gower A. J., Hirsch E, Boehrer A et al. Effects of Levetiracetam, a novel antiepileptic drug, on convulsant activity in two genetic rat models of epilepsy. Epilepsy Res. 1995; 22 (3): 207-13.

3. Klitgaard H., Matagne H., Gobert J., Wulfert E. Evidence for a unique profile of Levetiracetam in rodent models of seizures and epilepsy. Eur. J. Pharmacol. 1998; 353: 191-206.

4. Раевский К.С., Маликова Л.А., Калинин В.В. Нейрональные и нейрохимические механизмы действия нового противоэпилептического средства леветирацетама. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2007; 70 (2): 70-74.

5. Loscher W., Hönack D., Rundfeldt C. Antiepileptogenic effects of the novel anticonvulsant Levetiracetam (ucb L059) in the kindling model of temporal lobe epilepsy. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998; 284 (2): 474-9.

6. Mohanraj R., Parker P.G., Stephen L. J., Brodie M. J. Levetiracetam in refractory epilepsy: a prospective obsevational study. Seizure. 2005; 14: 23-27.

7. Palma E., Ragozzino D., Di Angelantonio S., Mascia A. et al. The antiepileptic drug levetiracetam stabilizes the human epileptic GABAA receptors upon repetitive activation. Epilepsia. 2007; 48: 1842-49.

8. Rigo J.M., Hans G., Nguyen L., et al. The anti-epileptic drug levetiracetam reverses the inhibition by negative allosteric modulators of neuronal GABA- and glycine-gated currents. Br J Pharmacol. 2002; 136: 659-672.

9. Wakita M., Kotani N., Kogure K., Akaike N. Inhibition of excitatory synaptic transmission in hippocampal neurons by levetiracetam involves Zn²-dependent GABA type A receptor-mediated presynaptic modulation. J Pharmacol Exp Ther. 2014; 348 (2): 246-59.

10. Gillard M., Fuks B., Michel P., Vertongen P., Massingham R., Chatelain P. Binding characteristics of [3H]ucb 30889 to levetiracetam binding sites in rat brain. Eur J Pharmacol. 2003; 478: 1-910.1016.

11. Gillard M., Chatelain P., Fuks B. Binding characteristics of levetiracetam to synaptic vesicle protein 2A (SV2A) in human brain and in CHO cells expressing the human recombinant protein. Eur J Pharmacol. 2006; 536: 102-810.

12. Lynch B.A., Lambeng N., Nocka K., Kensel-Hammes P. et al. The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101: 9861-610.

13. Rainer S., Volynski K. E., Walker M.C. Is Levetiracetam Different from Other Antiepileptic Drugs? Levetiracetam and its Cellular Mechanism of Action in Epilepsy Revisited. Ther Adv Neurol Disord. 2008; 1(1): 13-24.

14. Stephen L. J., Kelly K., Parker P., Brodie M. J. Levetiracetam monotherapy-outcomes from an epilepsy clinic. Seizure. 2011; 20 (7): 554-7.

15. Bialer M., Johannessen S. I., Levy R.H., Perucca E., Tomson T., White H.S. Progress report on new antiepileptic drugs: a summary of the Tenth Eilat Conference (EILAT X). Epilepsy Res. 2010; 92: 89-12.

16. Angehagen M., Margineanu D.G., BenMenachem E., Rönnbäck L., Hansson E., Klitgaard H. Levetiracetam reduces caffeine-induced Ca2+ transients and epileptiform potentials in hippocampal neurons. Neuroreport. 2003; 14: 471-475

17. Carunchio I., Pieri M., Ciotti M. T., Albo F., Zona C. Modulation of AMPA receptors in cultured cortical neurons induced by the antiepileptic drug levetiracetam. Epilepsia. 2007; 48: 654-662.

18. Cataldi M., Lariccia V., Secondo A., di Renzo G., Annunziato L. The antiepileptic drug levetiracetam decreases the inositol 1,4,5-trisphosphate-dependent [Ca2+]I increase induced by ATP and bradykinin in PC12 cells. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 313: 720-730.

19. Löscher W., Hönack D. Development of tolerance during chronic treatment of kindled rats with the novel antiepileptic drug levetiracetam. Epilepsia. 2000; 41: 1499-1506.

20. Zhang Z. J., Xing G.Q., Russell S., Obeng K., Post R.M. Unidirectional cross-tolerance from levetiracetam to carbamazepine in amygdala-kindled seizures. Epilepsia. 2003; 44 (12): 1487-93.

21. Van Vliet E.A., van Schaik R., Edelbroek P.M. et al. Development of tolerance to levetiracetam in rats with chronic epilepsy. Epilepsia. 2008; 49 (7): 1151-9.

22. Friedman D., French J.A. Effects of intermittent levetiracetam dosing in a patient with refractory daily seizures. Neurology. 2006 Feb 28; 66 (4): 590-1.

23. Packer R.M.A., Nye G., Porter S. E., Volk H.A. Assessment into the usage of levetiracetam in a canine epilepsy clinic. BMC Veterinary Research. 2015; 11: 25.

24. Авакян Г.Н., Неробкова Л.Н., Воронина Т.А., Маркина Н.В., Митрофанов А.А. Влияние карбамазепина на структурно функциональные связи в развитии эпилептической системы. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002; 2: 7-10.

25. Bregman F., Le Saux S., Trottier P., Chauvel L., Maurin Y. Chronic Cobaltinduced Epilepsy: Noradrenaline Ionophoresis and Adrenoceptor Binding Studies in the Rat Cerebral Cortex. J. Neural Transmission. 1985; 63: 109-118.

26. Voronina T.A., Stoĭko M. I., Nerobkova L.N., Avakian G.N., Kraĭneva V.A. Effect of phenytoin on neurotoxin homocysteine thiolactone-induced convulsions and epileptic status in rats with cobalt-induced epilepsy. Eksp Klin Farmakol. 2002; 65 (1): 15-8.

27. Walton N.Y., Treiman D.M. Efficacy of ACC-9653 (a phenytoin prodrug) in experimental status epilepticus in the rat. Epilepsy Res. 1990; 5 (2): 165-8.

28. Walton N.Y., Treiman D.M. Valproic acid treatment of experimental status epilepticus. Epilepsy Res. 1992; 12 (3): 199-205.

29. Walton N.Y., Jaing Q., Hyun B., Treiman D.M. Lamotrigine vs. phenytoin for treatment of status epilepticus: comparison in an experimental model. Epilepsy Res. 1996; 24 (1): 19-28.

30. Воронина Т.А., Неробкова Л.Н. Методические указания по изучению противосудорожной активности фармакологических веществ. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М. 2012; 1 (14): 235-250.

31. Буреш Дж., Петрань М., Захар Д. Электрофизиологические методы исследования в биологии. М. 1964; 551.