Мутация в гене ALD H7A1 у пациента с пиридоксин-зависимой неонатальной эпилептической энцефалопатией: клинический случай

В статье представлен клинический случай пациента с тяжелой младенческой генерализованной идиопатической эпилепсией со статусным течением приступов, синдромом мышечной дистонии и задержкой психомоторного и предречевого развития. Наблюдение включало: фенотипический анализ – особенности перинатального периода, характер приступов, когнитивных и поведенческих нарушений; данные видео-электроэнцефалографии, магнитно-резонансная томографии головного мозга. При проведении таргетного экзомного секвенирования панели генов, ассоциированных с эпилептической энцефалопатией, выявлены ранее не описанные у больных варианты нуклеотидной последовательности в гене ALDH7A1 в компаунд-гетерозиготном состоянии, приводящие к появлению стоп-кодона в 82-й позиции белка (p.Arg82Ter) и к замене аминокислот в 399-й позиции белка (p.Glu399Gln). Данное клиническое наблюдение показывает важность проведения ДНК-диагностики с использованием метода таргетного экзомного секвенирования с целью поиска молекулярного дефекта, особенно при тяжелых неонатальных фармакорезистентных судорогах. В случае определения мутаций в гене ALDH7A1 пациенту должны быть назначены терапевтические дозы витамина В6 для купирования судорожного синдрома.

1. Moshé S., Perucca E., Ryvlin P., Tomson T. Epilepsy: New advances. Lancet. 2015; 385: 884-898. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60456-6.

2. Pal D., Pong A., Chung W. Genetic evaluation and counseling for epilepsy. Nat Rev Neurol. 2010; 6: 445-453. doi: 10.1038/nrneurol.2010.92.

3. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia. 1989; 30: 389-399.

4. Berg A., Berkovic S., Brodie M., Buchhalter J., Cross J., van Emde Boas W., Engel J., French J., Glauser T., Mathern G., Moshé S., Nordli., Plouin P., Scheffer I. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: Report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005-2009. Epilepsia. 2010; 51: 676-685. doi: 10.1111/j.1528-1167.2010.02522.x.

5. Mirza N., Appleton R., Burn S., Carr D., Crooks D., du Plessis D., Duncan R., Farah J., Josan V., Miyajima F., Mohanraj R., Shukralla A., Sills G., Marson A., Pirmohamed M. Identifying the biological pathwaysunderlying human focal epilepsy: From complexity to coherence to centrality. Hum Mol Genet. 2015; 24: 4306-4316. doi: 10.1093/hmg/ddv163.

6. База данных Online Mendelian Inheritance in Man – OMIM. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.omim.org/phenotypicSeries/PS308350?sort=phenotype. Дата обращения: 02.12.2018.

7. Veeramah K., Johnstone L., Karafet T., Wolf D., Sprissler R., Salogiannis J., Barth-Maron A., Greenberg M., Stuhlmann T., Weinert S., Jentsch T., Pazzi M., Restifo L., Talwar D., Erickson R., Hammer M. Exome sequencing reveals new causal mutations in children with epileptic encephalopathies. Epilepsia. 2013; 54: 1270-1278. doi: 10.1111/epi.12201.

8. Stockler S., Plecko B., Gospe S., Coulter-Mackie M., Connolly M., van Karnebeek C., Mercimek-Mahmutoglu S., Hartmann H., Scharer G., Struijs E., Tein I., Jakobs C., Clayton P., Johan L. Pyridoxine dependent epilepsy and antiquitin deficiency Clinical and molecular characteristics and recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Molecular Genetics and Metabolism. 2011; 104: 48-60. doi: 10.1016/j.ymgme.2011.05.014.

9. Hunt A., Stokes J., McCrory W., Stroud Н. Pyridoxine dependency: report of a case of intractable convulsions in an infant controlled by pyridoxine. Pediatrics. 1954; 13 (2): 140-145.

10. Baxter P. Pyridoxine-dependent and pyridoxine-responsive seizures. Dev. Med. Child Neurol. 2001; 43 (6): 416-420.

11. Baxter P. Epidemiology of pyridoxine dependent and pyridoxine responsive seizures in the UK. Arch Dis Child.1999; 81: 431-433.

12. Ebinger M., Schultze C., König S. Demographics and diagnosis of pyridoxine-dependent seizures. J Pediatr. 1999; 134: 795-796.

13. Bok L., Halbertsma F., Houterman S., Wevers R., Vreeswijk C., Jakobs C., Struys E., Van Der Hoeven J., Sival D., Willemsen M. Longterm outcome in pyridoxine-dependent epilepsy. Dev Med Child Neurol. 2012; 54: 849-854. doi: 10.1111/j.1469-8749.2012.04347.x.

14. Mills P., Struys E., Jakobs C., Plecko B., Baxter P., Baumgartner M., Willemsen M., Omran H., Tacke U., Uhlenberg B., Weschke B., Clayton P. Mutations in antiquitin in individuals with pyridoxinedependent seizures. Nat Med. 2006; 12: 307-309. DOI: 10.1038/nm1366.

15. Jagadeesh S., Suresh B., Murugan V., Suresh S., Salomans G., Struys E., Jacobs C. Pyridoxine-dependent epilepsy owing to antiquitin deficiency–mutation in the ALDH7A1 gene. Paediatr Int Child Health. 2013; 33 (2): 113-115. DOI: 10.1179/2046905512Y.0000000028.

16. Gospe S. Pyridoxine-Dependent Epilepsy. GeneReviews® [Internet]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1486/. Accessed: 02.12.2018.