Ограничения использования вальпроевой кислоты у девочек и женщин: расширение противопоказаний в инструкции по медицинскому применению, основанное на данных реальной клинической практики
Г. Н. Авакян,
Д. В. Блинов,
Г. Г. Авакян,
Е. С. Акарачкова,
С. Г. Бурд,
П. Н. Власов,
К. В. Воронкова,
В. И. Гузева,
И. А. Жидкова,
Е. А. Катунина,
Д. И. Корабельников,
А. В. Лебедева,
Л. В. Липатова,
Е. А. Морозова,
О. М. Олейникова,
И. Г. Рудакова https://doi.org/10.17749/2077-8333.2019.11.2.110-123
Аннотация
Вальпроевая кислота (ВК) более полувека является препаратом первой линии выбора для контроля эпилептических приступов при различных синдромах эпилепсии и эпилептическом статусе, применяется для лечения биполярных расстройств. Однако накоплены негативные данные об исходах беременностей женщин, получавших вальпроаты. Результаты обследований детей, рожденных от матерей, страдающих эпилепсией или биполярным расстройством и принимавших вальпроевую кислоту, продемонстрировали повышенный риск развития серьезных врожденных пороков развития. Также ВК влияет на развитие центральной нервной системы (ЦНС) ребенка в утробе матери, что с высокой вероятностью реализуется в синдром гиперактивности с дефицитом внимания (СДВГ), расстройства аутистического спектра (РАС), детский аутизм и др. Накопленные данные о тератогенных эффектах ВК повлекли ограничительные действия со стороны регуляторных органов и производителя референтного препарата в отношении применения ВК у женщин детородного возраста. Российская Противоэпилептическая Лига (РПЭЛ) настоящей статьей информирует профессиональное медицинское сообщество о последствиях применения вальпроевой кислоты при беременности и о необходимых мерах, направленных на их профилактику. В статье представлена доказательная база тератогенного риска ВК, нормативные документы регуляторных органов (ЕМА, MHRA, Росздравнадзора РФ), определяющих меры для предотвращения неблагоприятного влияния ВК при беременности. Согласно предписаниям, препараты, содержащие ВК, больше не должны использоваться женщинами или девочками с детородным потенциалом, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или противопоказаны. Представлены изменения, внесенные в официальную инструкцию производителем референтного препарата, и требования регуляторных органов РФ по унификации инструкций по медицинскому применению воспроизведенных (генерических) препаратов, содержащих ВК. Приведена Программа предотвращения беременности, целью которой является практическое решение вопросов минимизации индивидуальных рисков для каждой конкретной женщины в связи с применением ВК. Представлена зарубежная практика по предотвращению последствий применения ВК во время беременности, рекомендации РПЭЛ по альтернативной терапии эпилепсии для женщин препаратами с доказанной минимальной тератогенностью: ла-мотриджином, леветирацетамом, окскарбазепином.
Ключевые слова
эпилепсия,
беременность,
тератогенность,
серьезные врожденные пороки развития,
синдром дефицита внимания с гиперактивностью,
СДВГ,
аутизм,
расстройства аутистического спектра,
РАС,
вальпроевая кислота,
вальпроат,
антиэпилептические препараты,
АЭП,
программа предупреждения беременности
Об авторах
Г. Н. Авакян
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Авакян Гагик Норайрович - доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки РФ, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» МР.
Ул. Островитянова, д. 1, Москва 117997
Д. В. Блинов
Институт Превентивной и Социальной Медицины; Автономная некоммерческая организация дополнительного профессионального образования Московский медико-социальный институт имени Ф.П.Гааза; Клинический Госпиталь Лапино, ГК Мать и Дитя
Россия
Россия
Блинов Дмитрий Владиславович - кандидат медицинских наук, руководитель по научным и медицинским вопросам, Институт Превентивной и Социальной Медицины; преподаватель, кафедра неврологии, психиатрии и наркологии, АНО ДПО ММИ им. Ф.П.Гааза; врач-невролог, КГ Лапино, ГК «Мать и Дитя», ResearcherID: E-8906-2017, RSCI: 9779-8290
Ул. Садовая-Триумфальная, д. 4-10, Москва; 2-я Брестская улица, д. 5, с. 1-1а, Москва 123056; 1-е Успенское шоссе, д. 111, Московская область, Одинцовский район, Лапино
Г. Г. Авакян
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Авакян Георгий Гагикович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.
Ул. Островитянова, д. 1, Москва 117997
Е. С. Акарачкова
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет); Международное общество «Стресс под контролем»
Россия
Россия
Акарачкова Елена Сергеевна - доктор медицинских наук, президент Международного общества «Стресс под контролем»; невролог, ведущий научный сотрудник НИО неврологии, Сеченовский Университет.
Ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, Москва 119048
С. Г. Бурд
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Бурд Сергей Георгиевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета.
Ул. Островитянова, д. 1, Москва 117997
П. Н. Власов
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Власов Павел Николаевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры нервных болезней лечебного факультета.
Ул. Делегатская, д. 20-1, Москва 127473
К. В. Воронкова
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Воронкова Кира Владимировна - доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии.
Ул. Островитянова, д. 1, Москва 117997
В. И. Гузева
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Гузева Валентина Ивановна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой нервных болезней СПбГПМУ МР, главный внештатный детский специалист-невролог Минздрава России.
Ул. Литовская, д. 2, Санкт-Петербург 194100
И. А. Жидкова
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Жидкова Ирина Александровна - доктор медицинских наук, профессор кафедры нервных болезней.
Ул. Делегатская, д. 20-1, Москва 127473
Е. А. Катунина
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Катунина Елена Анатольевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики.
Ул. Островитянова, д. 1, Москва 117997Д. И. Корабельников
Автономная некоммерческая организация дополнительного профессионального образования Московский медико-социальный институт имени Ф.П.Гааза
Россия
Россия
Корабельников Даниил Иванович - кандидат медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней с курсами семейной медицины, функциональной диагностики, инфекционных болезней, ректор, RSCI: 7380-7790.
2-я Брестская улица, д. 5, с. 1-1а, Москва 123056
А. В. Лебедева
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Лебедева Анна Валерьевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики.
Ул. Островитянова, д. 1, Москва 117997Л. В. Липатова
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Липатова Людмила Валентиновна - доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель 7-го отделения лечения больных эпилепсией.
Ул. Бехтерева, д. 3, Санкт-Петербург 192019Е. А. Морозова
Казанская государственная медицинская академия - филиал федерального государственного бюджетного учреждения дополнительного профессионального образования Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования
Россия
Россия
Морозова Елена Александровна - доктор медицинских наук, профессор, кафедры детской неврологии КГМА; главный внештатный детский невролог Приволжского федерального округа.
Ул. Муштари, д. 11, Казань 420012
О. М. Олейникова
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Олейникова Ольга Михайловна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики.
Ул. Островитянова, д. 1, Москва 117997
И. Г. Рудакова
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского
Россия
Россия
Рудакова Ирина Геннадьевна - доктор медицинских наук, профессор.
Ул. Щепкина, д. 61/2, Москва 129110
Список литературы
1. Карлов В.А. Депакин: 25 лет в России. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017; 11: 129-134. DOI: 10.17116/jnevro2017117111129-134.
2. Hallworth M. Therapeutic drug monitoring (in Clinical Biochemistry: Metabolic and Clinical Aspects. Third Edition). 2014.
3. Докукина Т.В., Голубева Т.С., Матвейчук И.В., Махров М.В., Лосева В.М., Крупенькина Е.В., Марчук С.А. Результаты фармакоэпидемиологического исследования эпилепсии в Белоруссии. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная Фармакоэкономика и Фармакоэпидемиология. 2014; 7 (2): 33-37.
4. Костылева М.Н., Белоусов Ю.Б., Грацианская А.Н., Постников С.С. Оценка безопасности лекарственной терапии в клинической практике. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная Фармакоэкономика и Фармакоэпидемиология. 2014; 7 (1): 27-32.
5. Мкртчян В.Р., Сергеев А.М., Почигаева К.И., Шпак И.А. Влияние на бюджет добавления перампанела к терапии больных эпилепсией в возрасте 12 лет и старше при парциальных приступах с вторичной генерализацией и без нее и при первичногенерализованных тонико-клонических приступах в условиях Российской Федерации. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная Фармакоэкономика и Фармакоэпидемиология. 2016; 9 (2): 28-37. DOI: https://doi.org/10.17749/2070-4909.2016.9.2.02 8-037.
6. Пядушкина Е.А., Фролов М.Ю. Клинико-экономическое исследование препарата лакосамид у больных с парциальной эпилепсией. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная Фармакоэкономика и Фармакоэпидемиология. 2016; 9 (3): 38-47. DOI: https://doi.org/10.17749/2070-4909.2016.9.3.038-047.
7. Valproate and developmental disorders: new alert asking for patient review and further consideration of risk minimisation measures. Drug Safety Update. 24 April 2017. [Электронный ресурс] URL: https://www.gov.uk/drug-safety-update/valproate-and-developmental-disorders-new-alert-asking-for-patient-review-and-further-consider-ation-of-risk-minimisation-measures. Дата доступа: 28.05.2019.
8. Medicines and Healthcare Products regulatory Agency New Measures to Avoid Valproate Exposure in Pregnancy. 2018. [Электронный ресурс] URL: https://www.gov.uk/drug-safety-update/valproate-medicines-epilim-depakote-contraindicated-in-women-and-girls-of-childbearing-potential-unless-conditions-of-pregnancy-prevention-programme-are-met. Дата доступа: 28.05.2019.
9. О новых данных по безопасности лекарственных препаратов, содержащих в качестве действующего вещества вальпроевую кислоту. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор). Исх. № 01л-3049/18 от 24.12.2018.
10. Депакин Хроно. Инструкция по медицинскому применению. П N013004/01. [Электронный ресурс] URL: http://www.grls.rosminzdrav.ru. Дата доступа: 28.05.2019.
11. Депакин Хроносфера. Инструкция по медицинскому применению. ЛСР-005197/08. [Электронный ресурс] URL: http://www.grls.rosminzdrav.ru. Дата доступа: 28.05.2019.
12. Депакин Энтерик 300. Инструкция по медицинскому применению. П N013995/01. [Электронный ресурс] URL: http://www.grls.rosminzdrav.ru. Дата доступа: 28.05.2019.
13. Письмо заявителям регистрации и производителям лекарственных препаратов, содержащих в качестве действующего вещества вальпроевую кислоту №20-3.830 от 21.05.2019. Минздрав России.
14. Письмо ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России от 15.05.2019 №10073.
15. Pennell P.B. Use of antiepileptic drugs during pregnancy: evolving concepts. Neurotherapeutics. 2016; 13: 811-20. DOI: 10.1007/s13311-016-0464-0.
16. Meador K., Baker G.A., Browning N., Cohen M.J., Bromley R.L., Clayton-Smith J. et al. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. Lancet Neurol. 2013; 12: 244-52.
17. Christensen J, et al. Prenatal Valproate Exposure and Risk of Autism Spectrum Disorders and Childhood Autism. JAMA. 2013; 309: 1696-703.
18. Veiby G. et al. Exposure to antiepileptic drugs in utero and child development: a prospective population-based study. Epilepsia. 2013; 54: 1462-72.
19. Cohen M.J. et al. Fetal antiepileptic drug exposure: Adaptive and emotional/behavioral functioning at age 6 years. Epilepsy Behav. 2013; 29: 308-15.
20. Bromley R.L. et al. Early cognitive development in children born to women with epilepsy: a prospective report. Epilepsia. 2010; 51: 2058-65.
21. Cummings C., Stewart M., Stevenson M., Morrow J., Nelson J. Neurodevelopment of children exposed in utero to lamotrigine, sodium valproate and carbamazepine. Arch Dis Child. 2011; 96: 643-47.
22. Meador K.J. et al. Cognitive Function at 3 Years of Age after Fetal Exposure to Antiepileptic Drugs. NEJM. 2009; 360: 1597-605.
23. Thomas S.V., et al. Motor and mental development of infants exposed to antiepileptic drugs in utero. Epilepsy Behav. 2008: 229-36.
24. Bromley R. et al. Treatment for epilepsy in pregnancy: neurodevelopmental outcomes in the child. Cochrane Database Syst Rev. 2014; Issue 10.
25. Meador К., Reynolds M.W., Crean S. et al. Pregnancy outcomes in women with epilepsy: a systematic review and metaanalysis of published pregnancy registries and cohorts. Epilepsy Res. 2008; 81 (1): 1-13.
26. Meador K.J., Penovich P., Baker G.A., Pennell P.B., Bromfield E., Pack A., Liporace J.D., Sam M., Kalayjian L.A., Thurman D.J., Moore E., Loring D.W. NEAD Study Group. Antiepileptic drug use in women of childbearing age. Epilepsy Behav. 2009; 15 (3): 339-43.
27. Bromley R.L., Mawer G., Clayton-Smith J., Baker G.A. Liverpool and Manchester Neurodevelopment Group. Autism spectrum disorders following in utero exposure to antiepileptic drugs. Neurology. 2008; 71 (23): 1923-4.
28. Thomas S.V., Sukumaran S., Lukose N., George A., Sarma P.S. Intellectual and language functions in children of mothers with epilepsy. Epilepsia. 2007 Dec; 48 (12): 2234-40.
29. Vajda F.J., O’brien T.J., Graham J.E., Lander C.M., Eadie M.J. Dose dependence of fetal malformations associated with valproate. Neurology. 2013; 81: 10-212.
30. Campbell E., Kennedy F., Russell A., Smithson W.H., Parsons L., Morrison PJ. et al. Malformation risks of antiepileptic drug monotherapies in pregnancy: updated results from the UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Registers. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014; 85: 1029-34. DOI: 10.1136/jnnp-2013-306318.
31. Watkins L. et al. Valproate MHRA guidance: limitations and opportunities. Frontiers in neurology. 2019; 10: 139.
32. Valproate medicines (Epilim, Depakote): contraindicated in women and girls of childbearing potential unless conditions of Pregnancy Prevention Programme are met. Drug Safety Update. 24/04/2018 [Электронный ресурс] URL: https://www.gov.uk/drug-safety-update/valproate-medicines-epilim-depakote-contraindicated-in-women-and-girls-of-childbearing-potential-unless-conditions-of-pregnancy-prevention-programme-are-met. Дата доступа: 28.05.2019.
33. Epilepsy Action. Almost one-fifth of women taking sodium valproate for epilepsy still not aware of risks in pregnancy, survey shows. [Электронный ресурс] URL: https://www.epilepsy.org.uk/news/news/almost-one-fifth-women-taking-sodium-valproate-epilepsy-still-not-aware-risks-pregnancy. Дата доступа: 28.05.2019.
34. Чернявская Г.И., Махмутходжаев А.Ш., Чернявский И.Я., Герасимов А.В. Кольцевидные клеммы с памятью формы для хирургической контрацепции. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2014; 8 (4): 94.
35. Блинов Д.В., Ушакова Т.И., Макацария Н.А., Хамани Н.М., Бицадзе В.О., Дадак К. Гормональная контрацепция и дефицит магния: результаты субанализа исследования MAGYN. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2017; 11 (1): 36-48. DOI: https://doi.org/10.17749/2313-7347.2017.11.1.036-048.
36. Романенкова Ю.С., Кузьминова Т.И., Кызымко М.И. Влияние комбинированных оральных контрацептивов на женщин с мигренью. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2018; 12 (1): 86-92. DOI: https://doi.org/10.17749/2313-7347.2018.12.1.086-092.
37. Tomson T. et al. Comparative risk of major congenital malformations with eight different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP registry. The Lancet Neurology. 2018; 17 (6): 530-538.
38. Tomson T. et al. Antiepileptic drugs and intrauterine death: a prospective observational study from EURAP. Neurology. 2015; 85 (7): 580-588.
39. Tomson T., Battino D., Perucca E. Teratogenicity of antiepileptic drugs. Curr Opin Neurol. 2019; 32 (2): 246-525.
40. NHS England. Data for prescribing of sodium valproate. [Электронный ресурс] URL: https://www.nhsbsa.nhs.uk/prescription-data/prescribing-data/sodium-valproate. Дата доступа: 28.05.2019.
Рецензия
Для цитирования:
Авакян Г.Н., Блинов Д.В., Авакян Г.Г., Акарачкова Е.С., Бурд С.Г., Власов П.Н., Воронкова К.В., Гузева В.И., Жидкова И.А., Катунина Е.А., Корабельников Д.И., Лебедева А.В., Липатова Л.В., Морозова Е.А., Олейникова О.М., Рудакова И.Г. Ограничения использования вальпроевой кислоты у девочек и женщин: расширение противопоказаний в инструкции по медицинскому применению, основанное на данных реальной клинической практики. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2019;11(2):110-123. https://doi.org/10.17749/2077-8333.2019.11.2.110-123
For citation:
Avakyan G.N., Blinov D.V., Avakyan G.G., Akarachkova E.S., Burd S.G., Vlasov P.N., Voronkova K.V., Guzeva V.I., Zhidkova I.A., Katunina E.A., Korabelnikov D.I., Lebedeva A.V., Lipatova L.V., Morozova E.A., Oleinikova O.M., Rudakova I.G. Restrictions on the use of valproate in female patients of reproductive age: the updated recommendations based on recent clinical data. Epilepsy and paroxysmal conditions. 2019;11(2):110-123. (In Russ.) https://doi.org/10.17749/2077-8333.2019.11.2.110-123
Просмотров:
5168
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
Послать статью по эл. почте 
