Ранняя младенческая эпилептическая энцефалопатия 4-го типа: особенности клиникоэлектроэнцефалографической эволюции и специфика терапии

Цель - изучение особенностей клинико-электроэнцефалографической эволюции ранней младенческой эпилептической энцефалопатии (РМЭЭ) 4-го типа, обусловленной мутацией гена STXBP1.

Материалы и методы. За период 2016-2019 гг. осуществлялась диагностика, лечение и динамическое наблюдение девочки с РМЭЭ 4-го типа с идентифицированной мутацией в гене STXBP1. Секвенирование ДНК нового поколения (клиническое экзомное секвенирование) осуществлялось на платформе Illumina HiSeq 2500 (США). Видео-ЭЭГ-мониторинг проводился посредством системы «Энцефалан-Видео» на базе РМ-ЭЭГ-19/26 «ЭНЦЕФАЛАН-РМ» (НПКФ «Медиком МТД», Таганрог, Россия).

Результаты. У девочки с младенческой эпилептической энцефалопатией на момент наблюдения в возрасте 3,5 года обнаружена ранее не описанная гетерозиготная аутосомно-доминантная мутация в гене STXBP1, возникшая de novo с расположением на 9-й хромосоме с геномной координатой Chr9:130453 (C.*96T>A) в 20-м экзоне. У данного ребенка с тяжелым гипо-ксически-ишемическим поражением ЦНС и формированием детского церебрального паралича отмечался дебют эпилептических приступов в возрасте 6 месяцев в виде флексорных тонических спазмов с электроэнцефалографической картиной синдрома Марканда-Блюме-Отахара - множественных независимых спайк-волновых фокусов в сочетании с паттерном «частичная аттенуация» (вариант «супрессивно-взрывного» паттерна). Отмечена слабая эффективность монотерапии вальпроатами и временный позитивный ответ на гормональную терапию, однако стойкую клиническую ремиссию приступов удалось достичь на фоне присоединения к терапии леветирацетама. Ряд мировых публикаций свидетельствует о высокой эффективности леветирацетама при мутациях гена STXBP1. С возраста 2,5 лет у девочки отмечена эволюция электронцефалографического паттерна в продолженную пик-волновую активность медленноволнового сна (CSWS) с морфологией разрядов типа «ДЭРД» (доброкачественных эпилептиформных разрядов детства).

Заключение. Несмотря на отягощенный перинатальный анамнез, дети с эпилептическими энцефалопатиями также нуждаются в генетическом обследовании методами экзомного секвенирования нового поколения - такими как панель «наследственные эпилепсии», клиническое и полноэкзомное секвенирование. Выявленные результаты позволяют установить точную этиологию эпилепсии и осуществлять дифференцированный подход к назначению противоэпилептических препаратов.

1. Engel J.R. International League Against Epilepsy (ILAE). A Proposed Diagnostic Schema for People with Epileptic Seizures and with Epilepsy. Epilepsia. 2001; 42 (6): 796-803.

2. Шарков А.А., Шаркова И.В., Белоусова Е.Д., Дадали Е.Л. Генетика и дифференцированное лечение ранних эпилептических энцефалопатий. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2016; 9 (2): 67-73. DOI: 10.17116/jnevro20161169267-73.

3. OMIM® (Online Mendelian Inheritance in Man) - An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. Updated February 1, 2019. [Электронный ресурс] URL: https://omim.org/phenotypicSeries/PS308350?sort=phenotype. Дата обращения: 27.04.2019.

4. Saitsu H., Kato M., Mizuguchi T., Hamada K., Osaka H., Tohyama J., Uruno K., Kumada S., Nishiyama K., Nishimura A., Okada I., Yoshimura Y., Hirai S., Kumada T., Hayasaka K., Fukuda A., Ogata K., Matsumoto N. De novo mutations in the gene encoding STXBP1 (MUNC18-1) cause early infantile epileptic encephalopathy. Nat Genet. 2008 Jun; 40 (6): 782-8. DOI: 10.1038/ng.150.

5. Hamdan F.F., Piton A., Gauthier J., Lortie A., Dubeau F., Dobrzeniecka S., Spiegelman D., Noreau A., Pellerin S., Cote M., Henrion E., Fombonne E., Mottron L., Marineau C., Drapeau P., Lafreniere R.G., Lacaille J.C., Rouleau G.A., Michaud J.L. De novo STXBP1 mutations in mental retardation and nonsyndromic epilepsy. Ann Neurol. 2009 Jun; 65 (6): 748-53. DOI: 10.1002/ana.21625.

6. Deprez L., Weckhuysen S., Holmgren P., Suls A., Van Dyck T., Goossens D., Del-Favero J., Jansen A., Verhaert K., Lagae L., Jordanova A., Van Coster R., Yendle S., Berkovic S.F., Scheffer I., Ceulemans B., De Jonghe P. Clinical spectrum of early-onset epileptic encephalopathies associated with STXBP1 mutations. Neurology. 2010 Sep 28; 75 (13): 1159-65. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181f4d7bf.

7. Saitsu H., Hoshino H., Kato M., Nishiyama K., Okada I., Yoneda Y., Tsurusaki Y., Doi H., Miyake N., Kubota M., Hayasaka K., Matsumoto N. Paternal mosaicism of an STXBP1 mutation in OS. Clin Genet. 2011 Nov; 80 (5): 484-8. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2010.01575.x.

8. Carvill G.L., Weckhuysen S., McMahon J.M., Hartmann C., Muller R.S., Hjalgrim H., Cook J., Geraghty E., O’Roak B.J., Petrou S., Clarke A., Gill D., Sadleir L.G., Muhle H., von Spiczak S., Nikanorova M., Hodgson B.L., Gazina E.V., Suls A., Shendure J., Dibbens L.M., De Jonghe P., Helbig I., Berkovic S.F., Scheffer I.E., Mefford H.C. GABRA1 and STXBP1: novel genetic causes of Dravet syndrome. Neurology. 2014 Apr 8; 82 (14): 1245-53. DOI: 10.1212/WNL.0000000000000291.

9. Vatta M., Tennison M.B., Aylsworth A.S., Turcott C.M., Guerra M.P., Eng C.M., Yang Y. A novel STXBP1 mutation causes focal seizures with neonatal onset. J Child Neurol. 2012 Jun; 27 (6): 811-4. DOI: 10.1177/0883073811435246.

10. Yamashita S., Chiyonobu T., Yoshida M., Moroto M., Morita T., Morioka S., Kato M., Saitsu H., Morimoto M., Hosoi H. Successful treatment with levetiracetam in a case of Ohtahara syndrome caused by STXBP1 mutation. No To Hattatsu. 2013 Jan; 45 (1): 64-6. [Article in Japanese].

11. Dilena R., Striano P., Traverso M., Viri M., Cristofori G., Tadini L., Barbieri S., Romeo A., Zara F. Dramatic effect of levetiracetam in early-onset epileptic encephalopathy due to STXBP1 mutation. Brain Dev. 2016 Jan; 38 (1): 128-31. DOI: 10.1016/j.braindev.2015.07.002.

12. Kovacevic J., Maroteaux G., Schut D., Loos M., Dubey M., Pitsch J., Remmelink E., Koopmans B., Crowley J., Cornelisse L.N., Sullivan P.F., Schoch S., Toonen R.F., Stiedl O., Verhage M. Protein instability, haploinsufficiency, and cortical hyper-excitability underlie STXBP1 encephalopathy. Brain. 2018 May 1; 141 (5): 1350-1374. DOI: 10.1093/brain/awy046.

13. Liu S., Wang L., Cai X.T., Zhou H., Yu D., Wang Z. Therapeutic benefits of ACTH and levetiracetam in STXBP1 encephalopathy with a de novo mutation: A case report and literature review. Medicine (Baltimore). 2018 May; 97 (18): e0663. DOI: 10.1097/MD.0000000000010663.

14. Li T., Cheng M., Wang J., Hong S., Li M., Liao S., Xie L., Jiang L. De novo mutations of STXBP1 in Chinese children with early onset epileptic encephalopathy. Genes Brain Behav. 2018 Nov; 17 (8): e12492. DOI: 10.1111/gbb.12492.

15. Заваденко А.Н., Медведев М.И., Дегтярева М.Г., Рогаткин С.О., Заваденко Н.Н. Причины неонатальных судорог у детей различного гестационного возраста. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2018; 10 (3): 019-030. DOI: 10.17749/2077-8333.2018.10.3.019-030.