Эффективность экзомного секвенирования в диагностике эпилепсии у детей
https://doi.org/10.17749/2077-8333.2019.11.4.379-387
Аннотация
Введение. Эпилепсия является неврологическим расстройством, характеризующимся повторяющимися неспровоцированными приступами. В настоящее время считается, что 70-80% случаев эпилепсии имеют генетическую причину.
Цель – выявление генетической причины фармакорезистентной эпилепсии у детей.
Материалы и методы. Обследованы 52 пациента с эпилепсией, задержкой психомоторного и речевого развития. При проведении молекулярно-генетического исследования использовалась методика секвенирования последующего поколения NGS (англ. – next generation sequencing): таргетное экзомное секвенирование – панель генов «Наследственная эпилепсия» и полноэкзомное секвенирование.
Результаты. У 30 (57,7%) пациентов выявлены мутации в генах. У 22 пациентов не обнаружено мутаций, что, вероятно, предполагает либо негенетическую природу заболевания, либо присутствие варианта нуклеотидной последовательности в некодирующей части гена (интрон), которая не попадает в регион покрытия при использовании данной технологии или хромосомной перестройки.
Заключение. Полученные данные иллюстрируют клиническую диагностическую значимость полноэкзомного секвенирования и показывают эффективное взаимодействие врача-эпилептолога и врача-генетика в отборе пациентов. Выявление генетической причины заболевания имеет большое значение для медико-генетического консультирования и определения стратегии противоэпилептической терапии в данной группе пациентов.Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении данной публикации. Авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации.
Об авторах
Т. В. Кожанова
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям имени В.Ф. Войно-Ясенецкого Департамента здравоохранения города Москвы»;
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Кожанова Татьяна Викторовна – к.м.н., научный сотрудник генетической группы научного отдела, врач-лабораторный генетик
доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета
С. С. Жилина
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям имени В.Ф. Войно-Ясенецкого Департамента здравоохранения города Москвы»;
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Жилина Светлана Сергеевна – к.м.н., ведущий научный сотрудник генетической группы научного отдела, врач-генетик
доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета
Т. И. Мещерякова
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям имени В.Ф. Войно-Ясенецкого Департамента здравоохранения города Москвы»
Россия
Мещерякова Татьяна Ивановна – к.м.н., ведущий научный сотрудник генетической группы научного отдела, врачгенетик
Россия
Мещерякова Татьяна Ивановна – к.м.н., ведущий научный сотрудник генетической группы научного отдела, врачгенетик
К. В. Осипова
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям имени В.Ф. Войно-Ясенецкого Департамента здравоохранения города Москвы»
Россия
Осипова Карина Вартановна – к.м.н., заведующая психоневрологическим отделением
Россия
Осипова Карина Вартановна – к.м.н., заведующая психоневрологическим отделением
С. О. Айвазян
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям имени В.Ф. Войно-Ясенецкого Департамента здравоохранения города Москвы»
Россия
Айвазян Сергей Оганесович – к.м.н., научный руководитель группы резистентных форм эпилепсии научного отдела
Россия
Айвазян Сергей Оганесович – к.м.н., научный руководитель группы резистентных форм эпилепсии научного отдела
А. Г. Притыко
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям имени В.Ф. Войно-Ясенецкого Департамента здравоохранения города Москвы»;
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Притыко Андрей Георгиевич – д.м.н., профессор, академик РАЕН, Заслуженный врач РФ, директор
заведующий кафедрой челюстно-лицевой хирургии и стоматологии педиатрического факультета
Список литературы
1. Fisher R.S., Cross J.H., French J.A., Higurashi N., Hirsch E., Jansen F.E., Lagae L., Moshé S.L., Peltola J., Roulet Perez E., Scheffer I.E., Zuberi S.M. Operational classification of seizure types by the International League Against Epilepsy: Position Paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia. 2017; 58 (4): 522-530. https://doi.org/10.1111/epi.13670.
2. Moller R.S., Dahl H.A., Helbig I. The contribution of next generation sequencing to epilepsy genetics. Expert Rev. Mol. Diagn. 2015; 15: 1531-1538. https://doi.org/10.1586/14737159.2015.1113132.
3. Annegers J.F., Hauser W.A., Anderson V.E., Kurland, L.T. The risks of seizure disorders among relatives of patients with childhood onset epilepsy. Neurology. 1982; 32: 174-179. https://doi.org/10.1212/WNL.32.2.174.
4. Scheffer I.E., Berkovic S.F. Generalized epilepsy with febrile seizures plus. A genetic disorder with heterogeneous clinical phenotypes. Brain. 1997; 120: 479-490. https://doi.org/10.1093/brain/120.3.479.
5. Jallon P., Loiseau P., Loiseau J.C. on behalf of Groupe. Newly Diagnosed Unprovoked Epileptic Seizures: Presentation at Diagnosis in CAROLE Study. Epilepsia. 2001; 42: 464-475. https://doi.org/10.1046/j.1528-1157.2001.31400.x.
6. Myers C. T., Mefford, H. C. Advancing epilepsy genetics in the genomic era. Genome Med. 2015; 7: 91. https://doi.org/10.1186/s13073-015-0214-7.
7. Poduri A., Lowenstein D. Epilepsy genetics-past, present, and future. Curr. Opin. Genet. Dev. 2011; 21: 325-332. https://doi.org/10.1016/j.gde.2011.01.005.
8. Dunn P., Albury C.L., Maksemous N., Benton M.C., Sutherland H.G., Smith R.A., Haupt L.M., Griffiths L.R. Next Generation Sequencing Methods for Diagnosis of Epilepsy Syndromes. Front Genet. 2018; 9: 20. https://doi.org/10.3389/fgene.2018.00020.eCollection 2018.
9. Berkovic S.F. Genetics of epilepsy in clinical practice. Epil. Curr. 2015; 15: 192-196. https://doi.org/10.5698/1535-7511-15.4.192.
10. Wang J., Lin Z.J., Liu L., Xu H.Q., Shi Y.W., Yi Y.H., He N., Liao WP. Epilepsy-associated genes. Seizure. 2017; 44: 11-20. https://doi.org/10.1016/j.seizure.2016.11.030.
11. Shi Y. W., Yu M. J., Long Y. S., Qin B., He N., Meng H., Liu X.R., Deng W.Y., Gao M.M., Yi Y.H., Li B.M., Liao W.P. Mosaic SCN1A mutations in familial partial epilepsy with antecedent febrile seizures. Genes Brain Behav. 2012; 11: 170-176. https://doi.org/10.1111/j.1601-183X.2011.00756.x.
12. Halvorsen M., Petrovski S., Shellhaas R., Tang Y., Crandall L., Goldstein D., Devinsky O. Mosaic mutations in early-onset genetic diseases. Genet. Med. 2016; 18: 746-749. https://doi.org/10.1038/gim.2015.155.
13. Stosser M.B., Lindy A.S., Butler E., Retterer K., Piccirillo-Stosser C.M., Richard G., McKnight D.A. High frequency of mosaic pathogenic variants in genes causing epilepsy-related neurodevelopmental disorders. Genet. Med. 2017; 20 (4): 403-410. https://doi.org/10.1038/gim.2017.114.
14. Gajecka M. Unrevealed mosaicism in the next-generation sequencing era. Mol. Genet. Genomics. 2016; 291: 513-530. https://doi.org/10.1007/s00438-015-1130-7.
15. Poduri A., Sheidley B. R., Shostak S., Ottman R. Genetic testing in the epilepsies-developments and dilemmas. Nat. Rev. Neurol. 2014; 10: 293-299. https://doi.org/10.1038/nrneurol.2014.60.
16. Choi M., Scholl U.I., Ji W., Liu T., Tikhonova I.R., Zumbo P. Genetic diagnosis by whole exome capture and massively parallel DNA sequencing. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2009; 106: 19096-19101. https://doi.org/10.1073/pnas.0910672106.
17. Stavropoulos D.J., Merico D., Jobling R., Bowdin S., Monfared N., Thiruvahindrapuram B., et al. Whole-genome sequencing expands diagnostic utility and improves clinical management in paediatric medicine. Npj Genomic Med. 2016; 1: 15012. https://doi.org/10.1038/npjgenmed.2015.12.
18. Chrystoja C.C., Diamandis, E.P. Whole genome sequencing as a diagnostic test: challenges and opportunities. Clin. Chem. 2014; 60: 724-733. https://doi.org/10.1373/clinchem.2013.209213.
19. Lohmann K., Klein C. Next generation sequencing and the future of genetic diagnosis. Neurotherapeutics. 2014; 11: 699-707. https://doi.org/10.1007/s13311-014-0288-8.
20. Delahaye-Duriez A., Srivastava P., Shkura K., Langley S.R., Laaniste L., Moreno-Moral A., Danis B., Mazzuferi M., Foerch P., Gazina EV., Richards K., Petrou S., Kaminski RM., Petretto E., Johnson MR. Rare and common epilepsies converge on a shared gene regulatory network providing opportunities for novel antiepileptic drug discovery. Genome Biology. 2016; 17: 245. https://doi.org/10.1186/s13059-016-1097-7.
21. Hunt A.D. Jr., Stokes J. Jr., Mc C.W., Stroud H.H. Pyridoxine dependency: report of a case of intractable convulsions in an infant controlled by pyridoxine. Pediatrics. 1954; 13: 140-145.
22. Mills P. B., Struys E., Jakobs C., Plecko B., Baxter P., Baumgartner M., Willemsen M.A., Omran H., Tacke U., Uhlenberg B., Weschke B., Clayton P.T. Mutations in antiquitin in individuals with pyridoxinedependent seizures. Nat. Med. 2006; 12: 307-309. https://doi.org/10.1038/nm1366.
23. Yang Y., Muzny D.M., Reid J.G., Bainbridge M.N., Willis A., Ward P.A. Clinical whole-exome sequencing for the diagnosis of mendelian disorders. N. Engl. J. Med. 2013; 369: 1502-1511. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1306555.
24. Yang Y., Muzny D.M., Xia F., Niu Z., Person R., Ding Y. Molecular findings among patients referred for clinical whole-exome sequencing. JAMA. 2014; 312: 1870-1879. https://doi.org/10.1001/jama.2014.14601.
25. Jiang Y.H., Yuen R.K., Jin X., Wang M., Chen N., Wu X., Ju J, Mei J, Shi Y, He M, Wang G, Liang J, Wang Z, Cao D, Carter MT, Chrysler C, Drmic IE, Howe JL, Lau L, Marshall CR, Merico D, Nalpathamkalam T, Thiruvahindrapuram B, Thompson A, Uddin M, Walker S, Luo J, Anagnostou E, Zwaigenbaum L, Ring RH, Wang J, Lajonchere C, Wang J, Shih A, Szatmari P, Yang H, Dawson G, Li Y, Scherer SW. Detection of clinically relevant genetic variants in autism spectrum disorder by whole-genome sequencing. Am. J. Hum. Genet. 2013; 93: 249-263. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2013.06.012.
26. Gilissen C., Hehir-Kwa J.Y., Thung D. T., M., van de Vorst van Bon B. W., Willemsen M.H., Kwint M., Janssen I.M., Hoischen A., Schenck A., Leach R., Klein R., Tearle R., Bo T., Pfundt R., Yntema H.G., de Vries B.B., Kleefstra T., Brunner H.G., Vissers L.E., Veltman J.A. Genome sequencing identifies major causes of severe intellectual disability. Nature. 2014; 511: 344-347. https://doi.org/10.1038/nature13394.
27. Robertson J., Hatton C., Emerson E., Baines S. Prevalence of epilepsy among people with intellectual disabilities: a systematic review. Seizure. 2015; 29: 46-62. https://doi.org/10.1016/j.seizure.2015.03.016.
28. Leonard H., Wen X. The epidemiology of mental retardation: challenges and opportunities in the new millennium. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2002; 8: 117-34. https://doi.org/10.1002/mrdd.10031.
29. Ropers H.H. Genetics of early onset cognitive impairment. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2010; 11: 161-87. https://doi.org/10.1146/annurev-genom-082509-141640.
30. Topper S., Ober C., Das S. Exome sequencing and the genetics of intellectual disability. Clin Genet. 2011; 80: 117-26. https://doi. org/10.1111/j.1399-0004.2011.01720.x.
31. Orsini A., Zara F., Striano P. Recent advances in epilepsy genetics. Neurosci Lett. 2018; 667: 4-9. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2017.05.014.
32. Myers K.A., Johnstone D.L., Dyment D.A. Epilepsy genetics: Current knowledge, applications, and future directions. Clin Genet. 2019; 95 (1): 95-111. https://doi.org/10.1111/cge.13414.
Рецензия
Для цитирования:
Кожанова Т.В., Жилина С.С., Мещерякова Т.И., Осипова К.В., Айвазян С.О., Притыко А.Г. Эффективность экзомного секвенирования в диагностике эпилепсии у детей. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2019;11(4):379-387. https://doi.org/10.17749/2077-8333.2019.11.4.379-387
For citation:
Kozhanova T.V., Zhilina S.S., Meshheryakova T.I., Osipova K.V., Ayvazyan S.O., Prityko A.G. Significance of exome sequencing for diagnosis of epilepsy in children. Epilepsy and paroxysmal conditions. 2019;11(4):379-387. (In Russ.) https://doi.org/10.17749/2077-8333.2019.11.4.379-387
Просмотров:
1422
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
Послать статью по эл. почте 
