Клинический случай редкого синдрома Хельсмуртел-Ван дер Аа у пациентки с эпилепсией, задержкой развития, интеллектуальным дефицитом и расстройством аутистического спектра

Расстройства аутистического спектра (РАС) представляют собой группу комплексных дезинтегративных нарушений психического развития, характеризующихся отсутствием способности к социальному взаимодействию, коммуникации, стереотипностью поведения, приводящих к социальной дезадаптации. Представляем редкое клиническое наблюдение пациентки с задержкой психомоторного и речевого развития, специфическими лицевыми дисморфиями, нарушением поведения и выявленной мутацией в гене ADNP. При проведении таргетного экзомного секвенирования выявлен ранее не описанный вариант нуклеотидной последовательности в гене ADNP (p.Ala1017fs). Мутации в гене ADNP в гетерозиготном состоянии описаны у пациентов с синдромом Хельсмуртел-Ван дер Аа (Helsmoortel-van der Aa syndrome; OMIM:#615873). Мутации в гене ADNP могут быть генетической причиной РАС у 0,17% пациентов. При интерпретации данных секвенирования нового поколения (англ. – next generation sequencing, NGS) у пациентов с эпилептической энцефалопатией, РАС и характерным фенотипом целесообразно учитывать, что ген ADNP относится к ключевым генам эмбрионального нейроразвития.

1. Autism spectrum disorder: diagnosis, treatment, observation. Clinical recommendations (treatment protocol). FSBI Federal Medical Research Center for Psychiatry and Narcology named after V. P. Serbsky” of the Ministry of Health of Russia; Federal State Budgetary Scientific Institution “Scientific Center of Mental Health”; Russian Society of Psychiatrists. 2015. [Electronic resource] URL: https://autism-frc.ru/ckeditor_assets/attachments/578/klin_rek_autizm_simashkova.pdf. Accessed: 13.03.2020 (in Russian).

2. Chaste P., Leboyer M. Autism risk factors: genes, environment, and gene-environment interactions. Dialogues Clin Neurosci. 2012;14(3):281–92.

3. Liao H.M., Gau S.S., Tsai W.C., Fang J.S., Su Y.C., Chou M.C., Liu S.K., Chou W.J., Wu Y.Y., Chen C.H.. Chromosomal abnormalities in patients with autism spectrum disorders from Taiwan. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2013; 162B (7): 734-741. DOI: 10.1002/ajmg.b.32153/

4. Berg J.M., Geschwind D.H.. Autism genetics: searching for specificity and convergence. Genome Biol. 2012; 13: 247. DOI: 10.1186/gb4034.

5. Iossifov I, O’Roak B.J., Sanders S.J. et al. The contribution of de novo coding mutations to autism spectrum disorder. Nature. 2014; 525 (7526): 216-221. DOI: 10.1038/nature13908.

6. Helsmoortel C., Vulto-van Silfhout A.T., Coe BP, et al. A SWI/SNFrelated autism syndrome caused by de novo mutations in ADNP. Nat Genet. 2014; 46: 380e4. DOI: 10.1038/ng.2899.

7. Krajewska-Walasek M., Jurkiewicz D., PiekutowskaAbramczuk D., et al. Additional data on the clinical phenotype of Helsmoortel-Van der Aa syndrome associated with a novel truncating mutation in ADNP gene. Am J Med Genet A. 2016; 170: 1647e50. DOI: 10.1002/ajmg.a.37641.

8. Coe B.P., Witherspoon K., Rosenfeld J.A., et al. Refining analyses of copy number variation identifies specific genes associated with developmental delay. Nat Genet. 2014; 46: 1063e71.

9. De Rubeis S., He X., Goldberg A.P., et al. Synaptic, transcriptional and chromatin genes disrupted in autism. Nature. 2014; 515: 209e15. DOI: 10.1038/ng.3092.

10. Pescosolido M.F., Schwede M, Johnson Harrison A, et al. Expansion of the clinical phenotype associated with mutations in activity-dependent neuroprotective protein. J Med Genet. 2014; 51: 587e9. DOI: 10.1136/jmedgenet-2014-102444.

11. Vandeweyer G., Helsmoortel C., Van Dijck A., et al. The transcriptional regulator ADNP links the BAF (SWI/SNF) complexes with autism. Am J Med Genet C. 2014; 166: 315e26. DOI: 10.1002/ajmg.c.31413.

12. Pascolini G., Agolini E., Majore S., Novelli A., Grammatico P., Digilio M.C. Helsmoortel-Van der Aa Syndrome as emerging clinical diagnosis in intellectually disabled children with autistic traits and ocular involvement. Eur J Paediatr Neurol. 2018 May; 22 (3): 552-557. DOI: 10.1016/j.ejpn.2018.01.024

13. Gale M., Titus H., Harman G., Alabduljalil T., Dennis A., Wilson J., Koeller D., Finanger E, Blasco PA, Chiang PW, Karr DJ, Yang P. Longitudinal ophthalmic findings in a child with Helsmoortel-Van der Aa Syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2018; 10: 244-248. DOI: 10.1016/j.ajoc.2018.03.015.

14. Nikolaou N., Koch-Hogrebe M., Wieczorek D., Roll C., Lemke J., Rostasy K. Two Children with Helsmoortel-Van der Aa Syndrome and a Mutation in the ADNP Gene but Variable Clinical Appearance. Neuropediatrics. 2019; 50 (S 02): S1-S55. DOI: 10.1055/s-0039-1698271.

15. Zamostiano R., Pinhasov A., Gelber E., et al. Cloning and characterization of the human activity-dependent neuroprotective protein. J Biol Chem. 2001; 276: 708e14. DOI: 10.1074/jbc.M007416200.

16. Magen I., Gozes I. Davunetide: peptide therapeutic in neurological disorders. Curr Med Chem. 2014; 21: 2591e8. DOI: 10.2174/0929867321666140217124945.

17. Pinhasov A., Mandel S., Torchinsky A., et al. Activity-dependent neuroprotective protein: a novel gene essential for brain formation. Brain Res Dev Brain Res. 2003; 144:83e90. DOI: 10.1016/s0165-3806(03)00162-7.

18. Takenouchi T., Miwa T., Sakamoto Y., Sakaguchi Y., Uehara T., Takahashi T., et al. Further evidence that a blepharophimosis syndrome phenotype is associated with a specific class of mutation in the ADNP gene. Am J Med Genet A. 2017; 173: 1631e4. DOI: 10.1002/ajmg.a.38126.

19. Verloes A., Bremond-Gignac D., Isidor B., et al. Blepharophimosismental retardation (BMR) syndromes: a proposed clinical classification of the so-called Ohdo syndrome, a delineation of two new BMR syndromes, one X-linked and one autosomal recessive. Am J Med Genet. 2006; 140: 1285e96. DOI: 10.1002/ajmg.a.31270.

20. Clayton-Smith J., O’Sullivan J., Daly S., et al. Whole-exomesequencing identifies mutation in histone acetyltransferase gene KAT6B in individuals with the Say-Barber-Biesecker variant of Ohdo syndrome. Am J Hum Genet. 2011; 89: 675e81. DOI: 10.1016/j.ajhg.2011.10.008.

21. Vulto-van Silfhout A.T., De Vries BBA, van Bon BWM, et al. Mutations in MED12 cause X-linked Ohdo syndrome. Am J Hum Genet. 2013; 92: 401e6. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.01.007.