Исследование эффективности и безопасности мидазолама при буккальном введении в сравнении с диазепамом при внутривенном введении для купирования первично-генерализованных эпилептических приступов у детей

Цель: доказать сопоставимость профиля терапевтической эффективности и сходный профиль безопасности препаратов «Мидазолам, раствор защечный» (международное непатентованное название (МНН) – мидазолам) и «Сибазон, раствор для внутривенного и внутримышечного инъецирования» (МНН – диазепам) у детей от 1 года до 18 лет с первично-генерализованными и билатеральными тоническими, клоническими и тонико-клоническими судорогами.

Материал и методы. Проведено открытое рандомизированное клиническое исследование 24 пациентов с первично-генерализованными и билатеральными тоническими, клоническими и тонико-клоническими судорогами, вызванными эпилепсией или эпилептическим синдромом. Дозы Мидазолама при однократном буккальном введении: 5 мг для детей младшей возрастной группы (1 тюбик-капельница 5 мг/мл), 7,5 мг для детей средней возрастной группы (1 тюбик-капельница 5 мг/мл и 1 тюбик-капельница 2,5 мг/мл), 10 мг для детей старшей возрастной группы (2 тюбик-капельницы по 5 мг/мл). В группе сравнения использовалось однократное внутримышечное введение дозы препарата Сибазон. Эффективность препаратов оценивали по первичному и вторичным критериям. В качестве первичного критерия использовали количество случаев применения в каждой группе, при которых судороги закончились в течение 10 мин после применения препарата и не возобновлялись в течение 60 мин после введения препарата. В качестве вторичных критериев применяли следующие: отсутствие повторного судорожного припадка в течение 24 ч после введения препарата, отсутствие повторного судорожного припадка в течение 48 ч после введения препарата, время до повторного судорожного припадка в течение 48 ч после введения препарата. Клиническую оценку проводили по данным физикального осмотра, электроэнцефалографического исследования, электрокардиографии, клинических анализов крови и мочи, а также биохимического исследования крови, включавшего в себя исследования на глюкозу, общий белок, альбумин, общий билирубин, холестерин, аспартатаминотрансферазу, аланинаминотрансферазу, креатинфосфокиназу, щелочную фосфатазу, креатинин, мочевину и определение клиренса креатинина.

Результаты. Соответствие первому критерию эффективности при применении Мидазолама было отмечено у 11 (84,6%) пациентов, а при использовании Сибазона – у 9 (75,0%). Различия были статистически незначимы (точный критерий Фишера (ТКФ): p=0,645). Количество случаев отсутствия повторного судорожного припадка в течение 24 ч после введения препарата в 1-й группе составило 12 (92,3%), а во 2-й группе – 6 (50%) (ТКФ: p=0,030). Количество случаев отсутствия повторного судорожного припадка в течение 48 ч после введения препарата в 1-й группе составило 12 (92,3 %), во 2-й группе – 5 (41,7%) (ТКФ: p=0,0112). Серьезных нежелательных явлений в ходе исследования зарегистрировано не было.

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о сопоставимости профиля терапевтической эффективности и сходном профиле безопасности препаратов «Мидазолам, раствор защечный» и «Сибазон, раствор для внутривенного и внутримышечного введения», что согласуется с результатами многочисленных проведенных ранее исследований.

1. Bastos F., Cross J.H. Epilepsy. Handb Clin Neurol. 2020; 174: 137–58. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-64148-9.00011-9.

2. Ashrafi M.R., Khosroshahi N., Karimi P., et al. Efficacy and usability of buccal midazolam in controlling acute prolonged convulsive seizures in children. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14 (5): 434–8. https://doi.org/10.1016/j.ejpn.2010.05.009.

3. Yoshinaga H., Benitez A., Takeda S., et al. A Phase 3 open-label study of the efficacy, safety and pharmacokinetics of buccally administered midazolam hydrochloride for the treatment of status epilepticus in pediatric Japanese subjects. Epilepsy Res. 2021; 174: 106651. https://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2021.106651.

4. Mpimbaza A., Ndeezi G., Staedke S., et al. Comparison of buccal midazolam with rectal diazepam in the treatment of prolonged seizures in Ugandan children: a randomized clinical trial. Pediatrics. 2008; 121 (1): e58-64. https://doi.org/10.1542/peds.2007-0930.

5. Garnock-Jones K.P. Oromucosal midazolam: a review of its use in pediatric patients with prolonged acute convulsive seizures. Paediatr Drugs. 2012; 14 (4): 251–61. https://doi.org/10.2165/11209320-000000000-00000.

6. McTague A., Martland T., Appleton R. Drug management for acute tonic-clonic convulsions including convulsive status epilepticus inchildren. Cochrane Database Syst Rev. 2018; 1 (1): CD001905. https://doi.org/10.1002/14651858.CD001905.pub3.

7. Midazolam oral transmucosal route. An alternative to rectal diazepam for some children. Prescrire Int. 2013; 22 (140): 173–7.

8. McIntyre J., Robertson S., Norris E., et al. Safety and efficacy of buccal midazolam versus rectal diazepam for emergency treatment of seizures in children: a randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366 (9481): 205–10. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)66909-7.

9. Soroushnia A., Ganji F., Vasheghani-Farahani E., Mobedi H. Preparation, optimization, and evaluation of midazolam nanosuspension: enhanced bioavailability for buccal administration. Prog Biomater. 2021; 10 (1): 19–28. https://doi.org/10.1007/s40204-020-00148-x.

10. Scott L.J., Lyseng-Williamson K.A., Garnock-Jones K.P. Oromucosal midazolam: a guide to its use in paediatric patients with prolonged acute convulsive seizures. CNS Drugs. 2012; 26 (10): 893–7. https://doi.org/10.2165/11209350-000000000-00000.

11. De Boer A.G., de Leede L.G., Breimer D.D. Drug absorption by sublingual and rectal routes. Br J Anaesth. 1984; 56 (1): 69–82. https://doi.org/10.1093/bja/56.1.69.

12. Walberg E.J., Wills R.J., Eckhert J. Plasma concentrations of midazolam in children following intranasal administration. Anesthesiology. 1991; 74 (2): 233–5. https://doi.org/10.1097/00000542-199102000-00007.

13. Appleton R., Sweeney A., Choonara I., et al. Lorazepam versus diazepam in the acute treatment of epileptic seizures and status epilepticus. Dev Med Child Neurol. 1995; 37 (8): 682–8. https://doi.org/10.1111/j.1469-8749.1995.tb15014.x.

14. Chamberlain J.M., Altieri M.A., Futterman C., et al. A prospective, randomized study comparing intramuscular midazolam with intravenous diazepam for the treatment of seizures in children. Pediatr Emerg Care. 1997; 13 (2): 92–4. https://doi.org/10.1097/00006565-199704000-00002.