Эпилепсия при болезни Норри

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Болезнь Норри – редко встречающаяся Х-сцепленная форма ретинальной дисплазии, характеризующаяся развитием двусторонней слепоты вследствие пролиферации недифференцированных клеток сетчатки и стекловидного тела с формированием ретролентальных масс. Во всем мире насчитывается 500vчеловек с болезнью Норри [1].

Это заболевание впервые описано как семейные случаи врожденной слепоты Гордоном Норри в 1927 г. В 1960-х гг. доктор Маргарет Варбург добавила к типичным проявлениям этого заболевания прогрессирующую потерю слуха, умственную отсталость, X-сцепленную наследуемость заболевания и гистопатологические характеристики [1].

В результате нарушения гена NDP (Xp11.4)2", кодирующего белок норрин, нарушаются регуляция ангиогенеза сетчатки и регрессия гиалоидных сосудов в глазах и во внутреннем ухе [2]. Ретинопатии вызывают нарушения зрения различной степени, характеризующиеся изменениями сетчатки при рождении, которые прогрессируют в детстве и подростковом возрасте [1].

У большинства мужчин с болезнью Норри развивается потеря слуха, в 30–50% случаев имеют место когнитивные расстройства с нарушениями обучения и поведенческими отклонениями [1]. Эпилепсия – необычное проявление этого редкого заболевания. Известно о менее чем 10% случаев, которые контролируются противоэпилептическими препаратами [2].

Самая большая группа пациентов с болезнью Норри описана S.E. Smith et al. в 2012 г. [2]. Из 56 больных у 9 отмечено развитие эпилепсии.

Эпилепсия у пациентов с болезнью Норри упоминается также в других зарубежных статьях [3–7]. Однако информация о типе приступов, их течении и контроле представлена очень ограниченно. Приступы разнообразны: фокальные моторные [3–5] и миоклонические [3][6], тонико-клонические [5], атонические [4][7], а также эпилептические спазмы [4]. Фенотипы эпилепсии при болезни Норри сильно различаются. Возраст дебюта значительно варьирует, тем не менее все описанные случаи эпилепсии дебютировали до совершеннолетия, начиная с 8 мес. Поэтому накопление данных о пациентах с болезнью Норри необходимо для уточнения проявлений эпилепсии как сопутствующего заболевания.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ / CASE REPORT

В Национальном медицинском исследовательском центре здоровья детей осуществляли динамическое наблюдение пациента А. (возраст 5 лет на момент первого наблюдения). Диагноз: тотальная отслойка сетчатки, афакия, вторичная глаукома на фоне болезни Норри. Проводились сбор анамнеза, анализ медицинской документации, осмотр психиатром и неврологом, а также динамические дневные и ночные видео-ЭЭГ-мониторинги. При осмотре мать ребенка предъявляла жалобы на эпизоды мышечного напряжения, сопровождающиеся страхом, вегетативными реакциями, прикусом языка, неконтролируемым мочеиспусканием, отсутствием контакта продолжительностью до 5 мин, иногда приобретающие серийный характер (от одного до нескольких раз в день), а также отсутствие речи, стереотипные движения в виде потряхивания кистями рук, раскачивания и поворотов из стороны в сторону, повышенную отвлекаемость и истощаемость, отсутствие ролевых, сюжетных игр, стереотипную деятельность, нарушения сна.

Анамнез / Anamnesis

Из анамнеза известно, что ребенок наблюдался с врожденной отслойкой сетчатки с глаукомой, до 1 года отмечались гуление и лепет. С 8 мес перенес неоднократные офтальмологические оперативные вмешательства. После 1 года речевое развитие приостановилось, развивался с задержкой психоречевого развития, отмечалось нарастание двигательных стереотипий, ухудшение коммуникации. В 2019 г. находился на стационарном лечении в Научно-практическом центре детской психоневрологии с диагнозом: «Другие общие расстройства развития. Тотальная отслойка сетчатки, афакия, вторичная глаукома при болезни Норри».

В мае 2019  г. (в возрасте 4 года 3 мес) выполнена электроэнцефалография (ЭЭГ): корковый ритм синхронизированный, признаки значительной дисфункции на уровне диэнцефальных структур, эпилептиформная активность в правой затылочно-теменно-височной области. На магнитно-резонансной томографии от мая 2019 г. признаки ликворной кисты эпифиза, ассиметрия задних рогов боковых желудочков, признаки изменений в области глазных яблок.

Клинически пароксизмальных проявлений не отмечалось. С 4 лет 8 мес появились приступы мышечного напряжения с симптомами вегетативной дисфункции, прикусом языка, мочеиспусканием, отсутствием контакта. Ребенок посещал специализированный детский сад, программу усваивал в ограниченном объеме. С детьми практически не взаимодействовал.

В возрасте 5 лет 3 мес осмотрен психиатром Национального медицинского исследовательского центра здоровья детей. Диагноз: расстройство аутического спектра. Интеллектуальная недостаточность умеренная. С подозрением на эпилепсию рекомендованы проведение длительного ЭЭГ-мониторинга, консультация невролога для решения вопроса о госпитализации и подборе противосудорожной терапии.

Психический статус / Mental status

Состояние средней тяжести. В ясном сознании. Контакту практически недоступен. Беспокоен. Тревожен. Эмоциональные реакции лабильные, незрелые, малодифференцированные. Зрительный контакт непродолжительный. В ответ на дискомфорт отмечается мышечное напряжение, нарастает возбуждение, трясет руками и ногами, плачет. Во время осмотра отмечался приступ мышечного напряжения с прикусыванием языка, сжиманием челюстей. На обращение по имени реагирует избирательно. Просьбы выполняет в крайне ограниченном объеме. Обращенную речь воспринимает в ограниченном объеме. Самостоятельная речь – отдельные гортанные, малоинтонированные звуки. Во время осмотра постоянно раскачивается, грызет пальцы рук. Инициативы в общении не проявляет. Игровая деятельность стереотипная, примитивная, бесцельно рвет на мелкие кусочки бумагу, с трудом переключается на другой вид деятельности. Запас навыков и представлений значительно ниже возрастной нормы. Целенаправленное внимание привлекается с трудом, быстро истощается. Интеллектуальное развитие значительно ниже возрастной нормы. Острой психотической симптоматики не выявлено.

Ночной видео-ЭЭГ-мониторинг (возраст 5 лет 4 мес) / Night video-EEG monitoring (5 years 4 months)

В возрасте 5 лет 4 мес пациенту проведен ночной видео-ЭЭГ-мониторинг (рис. 1).

Физиологические ритмы бодрствования фрагментированы, по частоте соответствуют возрастной норме. В бодрствовании и во сне доминирует диффузная асинхронная высокоамплитудная медленноволновая активность, преимущественно дельта-диапазона без региональных различий. В структуре дельта-активности наиболее отчетливо определяется эпилептиформная активность независимо:

• в виде сгруппированных медленных комплексов «острая – медленная волна» в центрально-теменновисочных отделах с вовлечением вертексных регионов, часто с тенденцией к диффузному распространению (доминирует);
• в виде диффузных коротких разрядов сгруппированных острых волн без отчетливого регионального начала и амплитудного преобладания;
• в виде региональных комплексов «острая – медленная волна» в левой задневисочной области и левой теменной области.

Индекс представленности эпилептиформной активности в ЭЭГ бодрствования и сна высокий (80–100%). Сон слабо дифференцирован на стадии. Физиологические паттерны сна единичные и фрагментированные (см. рис. 1, c).

При проведении функциональных проб патологических изменений корковой ритмики не отмечалось. Во время исследования зарегистрировано 19 генерализованных и фокальных эпилептических приступов (тонических, миоклонических, эпилептических спазмов) (см. рис. 1, а).

На основании проведенных исследований поставлен диагноз: «Генетическая эпилепсия. Нарушение экспрессивной речи, нарушение поведения. Расстройство сна. Тотальная отслойка сетчатки, афакия, вторичная глаукома на фоне болезни Норри». Назначена терапия леветирацетамом: 100 мг (1 мл) 2 раза в сутки (13 мг/кг/сут) 14 дней, 150 мг (1,5 мл) 2 раза/сут 14 дней (20 мг/кг/сут), 250 мг 2 раза в сутки длительно. В последующем осуществлена замена препарата в связи с его неэффективностью на вальпроевую кислоту: 100 мг 2 раза в сутки 7 дней, 150 мг 2 раза в сутки 7 дней (19,4 мг/кг/сут), 200 мг 2 раза в сутки (26 мг/кг/сут).

Ночной видео-ЭЭГ-мониторинг (возраст 5 лет 8 мес) / Night video-EEG monitoring (5 years 8 months)

При повторном ночном видео-ЭЭГ-мониторинге в возрасте 5 лет 8 мес регистрировалось уменьшение количества и полиморфизма приступов (только эпилептические спазмы), однако отмечено ухудшение структуры бодрствования и сна (физиологические ритмы и паттерны сна не определяются, индекс представленности эпилептиформной активности высокий – 100%).

Лекарственная терапия / Drug therapy

К 6,5 годам пациент получает три препарата:

• пролонгированная форма вальпроевой кислоты 500 мг/сут (31 мг/кг/сут);
• ламотриджин 20 мг/сут (1,25 мг/кг/сут);
• бромизовал + кальция глюконат + кофеин + папаверин + фенобарбитал 1/2 таблетки в сутки (1 мг/кг/сут).

У ребенка видоизменились эпилептические приступы, ежедневно перед сном и после пробуждения, несколько раз в день атонические приступы в виде кратковременной потери тонуса и падения, 1 раз в 1–2 мес генерализованные тонико-клонические приступы.

Видео-ЭЭГ-мониторинг (июнь 2021 г.) / Video-EEG monitoring (June 2021)

По результатам 1-часового видео-ЭЭГ-мониторинга от июня 2021 г.: генерализованная эпилептиформная активность с высоким индексом представленности (до 100%).

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

В связи с доминированием в клинической картине заболевания зрительных нарушений пациенты с болезнью Норри наблюдаются преимущественно по офтальмологическому профилю. По литературным данным, а также на примере нашего случая не менее важными (ухудшающими качество жизни у таких пациентов) являются экстраокулярные проявления заболевания, в частности патология нервной системы. У пациента А. клинические события в виде мышечного напряжения, сопровождающиеся страхом, вегетативными реакциями, прикусом языка, неконтролируемым мочеиспусканием, отсутствием контакта на фоне исходного нарушения поведения, не диагностировались как эпилептические приступы на протяжении 7 мес. Родителями эти эпизоды расценивались как психомоторное возбуждение, поэтому они обратились к психиатру. Длительный видео-ЭЭГ-мониторинг был проведен также не сразу.

Длительный видео-ЭЭГ-мониторинг с регистрацией пароксизмов во время исследования – «золотой стандарт» дифференциальной диагностики эпилептических и неэпилептических состояний, а также уточнения формы эпилепсии [8]. Своевременное проведение этого исследования позволяет ускорить постановку диагноза «эпилепсия» и назначить соответствующую терапию.

В нашем клиническом случае у пациента отсутствует положительная динамика от назначенной комбинированной противосудорожной терапии, отмечается постепенное увеличение индекса представленности эпилептиформной активности при проведении повторных видео-ЭЭГ-мониторингов, течение эпилепсии можно считать рефрактерным. В мировой литературе сегодня представлены немногочисленные клинические наблюдения пациентов с болезнью Норри. Описаны преимущественно виды приступов у таких больных на момент исследования. Длительные динамические наблюдения в литературе отсутствуют. В нашем случае в зависимости от терапии и динамики заболевания наблюдались изменения как видов приступов, так и времени их появления.

Полиморфизм клинических проявлений в рамках болезни Норри в связи с различным течением эпилепсии у таких пациентов указывает на необходимость динамического наблюдения с электроэнцефалографическим контролем.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Данных о распространенности и течении эпилепсии у пациентов с болезнью Норри в современной отечественной и иностранной научной литературе крайне мало. Заболевание считается редким, в связи с этим не накоплено достаточно информации об особенностях диагностики и лечения эпилепсии у пациентов с этой болезнью. Кроме того, клинические проявления эпилептических приступов могут быть замаскированы нарушением поведения. Это усложняет своевременную постановку диагноза эпилепсии.

Учитывая немногочисленные литературные данные и результаты нашего наблюдения, целесообразно рекомендовать пациентам с болезнью Норри проведение регулярного видео-ЭЭГ-мониторинга для выявления эпилептиформной активности, иктальных паттернов для своевременной постановки диагноза эпилепсии с последующим назначением адекватного лечения с целью улучшения качества жизни пациента.