Клинические особенности течения эпилепсии в период COVID-19

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Несмотря на то что пандемия новой коронавирусной инфекции (НКИ) началась не так давно, уже опубликовано множество исследований, проведенных на данную тему, – как в России, так и в других странах [1–3].

Развитие неврологической симптоматики у больных связано с особенностями патогенеза вируса. Доказано, что для проникновения в клетку вирус SARS-CoV-2 использует рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2), имеющиеся в разных органах и тканях организма человека, в т.ч. в альвеолярных клетках легких, сердце, почках, желудочно-кишечном тракте, а также в центральной нервной системе (ЦНС), что делает головной мозг потенциальной мишенью для вируса. После инвазии вирус запускает реактивный астроглиоз и активирует микроглию, чтобы вызвать большой воспалительный каскад. Попадание вируса в ЦНС приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли альфа (ФНОα), интерлейкина 6 (ИЛ-6), ИЛ-1B), оксида азота, простагландина Е2 и свободных радикалов [4]. Воспалительные цитокины усугубляют апоптоз и некроз нейронов в ЦНС, особенно в разных частях гиппокампа, и играют ключевую роль в эпилептогенезе.

C ростом количества наблюдений за пациентами с тяжелыми и крайне тяжелыми формами COVID-19 увеличивается число сообщений о неврологических проявлениях НКИ. Так, согласно информации, полученной при ретроспективном исследовании данных 214 госпитализированных пациентов с COVID-19 (41,1% с тяжелыми проявлениями заболевания), неврологические симптомы были зафиксированы у 36,4% больных, чаще у тяжелых [5]. Имеются данные о дебюте инфекции SARS-CoV-2 в виде эпилептического статуса фокальных приступов у пациентки со структурной эпилепсией, что также подтверждает важность ранней верификации и лечения неврологической симптоматики. Однако считается, что реактивные судороги или эпилептические приступы развиваются чаще у тяжелых больных [6]. По мнению некоторых авторов, риск учащения приступов связан не только с непосредственным поражением организма коронавирусом, но и с другими факторами, такими как высокий уровень стресса, недоступность препаратов в условиях пандемии и нарушения сна из-за повышенной тревожности [7]. Кроме того, для профилактики развития новых приступов и срыва ремиссии важно учитывать лекарственное взаимодействие препаратов, применяемых для лечения COVID-19 у больных эпилепсией [8].

Ведущими симптомами COVID-19 являются острые респираторные нарушения, однако многие переболевшие пациенты предъявляют также жалобы на астенические, аффективные и когнитивные расстройства. Наиболее часто встречаемые расстройства аффективного спектра после перенесенной НКИ – тревога, нарушения фона настроения и сна, общая слабость, быстрая утомляемость, снижение памяти.

M. Salariа et al. провели перекрестное исследование «случай–контроль», в котором оценивали уровень тревоги у больных эпилепсией во время пандемии COVID-19 с использованием Шкалы тревоги Бека II (англ. Beck Anxiety Inventory II-Persian, BAI-II). В него были включены 141 больной эпилепсией и 759 человек контрольной группы. Из общего количества исследуемых только у 4 была подтверждена НКИ. Результаты показали, что уровень тревожности у людей с эпилепсией ненамного выше, чем у населения в целом без эпилепсии [9]. Другое исследование, проведенное в Китае, где в период пандемии COVID-19 также оценивался уровень тревоги у людей с эпилепсией и без нее, продемонстрировало более высокий уровень тревоги у первых [10].

Часто на приеме у врача (после жалоб на приступы различного характера) пациенты предъявляют жалобы на когнитивные функции, в частности на память и концентрацию внимания. О наличии когнитивных нарушений у лиц различных возрастов, страдающих эпилепсией, свидетельствуют результаты многочисленных исследований, которые продолжались и во время пандемии НКИ. У большинства пациентов наблюдались когнитивные нарушения от легкой до тяжелой степени. Показано, что больные, недавно перенесшие COVID-19, хуже запоминали новые термины или быстро забывали те, которые запоминали. Наблюдалось нарушение концентрации внимания и восприятия по сравнению с пациентами, не болевшими COVID-19 [11].

Наряду с астенией и когнитивным дефицитом, включающим расстройства внимания и снижение концентрации, частым сопутствующим симптомом у больных эпилепсией являются нарушения сна различного характера. В исследовании В.А. Карлова и др. [12] все больные эпилепсией отмечали нарушения сна. Из 150 пациентов у 46 возникали сложности с засыпанием, у 48 – трудности поддержания сна (частые ночные пробуждения, поверхностный сон, длительное засыпание или невозможность заснуть после пробуждения), а 63 пациента жаловались на окончательное раннее пробуждение и ухудшение общего состояния. В течение всего дня они отмечали головную боль, невозможность сконцентрироваться на трудовой деятельности, усталость. Также у 69 больных имела место выраженная дневная сонливость [12]. В свою очередь, общеизвестным фактом является прямая связь между нарушением сна (ночной депривацией) и риском развития приступов [13].

По данным обзора литературы можно сделать вывод, что НКИ и условия пандемии оказали негативное влияние на население в целом и на пациентов с хроническими заболеваниями, в частности эпилепсией. Последствиями воздействия COVID-19 стали учащение приступов у больных эпилепсией и появление аффективных расстройств.

Цель – изучить клинические и психические изменения на фоне течения НКИ у больных эпилепсией.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

В исследование включены 50 человек, госпитализированных первично или повторно в стационар отделения эпилепсии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России и проконсультированных по поводу высшей нервной деятельности в амбулаторных условиях с 2020 по 2022 гг. Набор пациентов проводился методом сплошной выборки для обеспечения репрезентативности и однородности материала.

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Использовались следующие критерии включения:

• возраст 18 лет и старше;
• подтвержденный диагноз «эпилепсия», верифицированный подробным изучением истории болезни, описанием типа приступов, данными электроэнцефалографического исследования и магнитно-резонансной томографии головного мозга;
• перенесенная НКИ любой степени тяжести.

Критериями невключения являлись:

• возраст младше 18 лет;
• устный отказ от участия в исследовании;
• отказ от подписания информированного согласия участника;
• наличие выраженных когнитивных нарушений, затрудняющих участие в исследовании;
• наличие сопутствующих декомпенсированных заболеваний, затрудняющих участие в исследовании.

Критерии исключения:

• отсутствие данных клинического, нейрофизиологического и психометрического обследований;
• отзыв подписанного ранее информированного согласия участника исследования.

Группы пациентов / Patient groups

В зависимости от наличия в анамнезе перенесенного COVID-19 пациенты были разделены на две группы: в 1-ю (основную) группу вошли 25 человек (10 (40%) мужчин и 15 (60%) женщин), переболевших НКИ, во 2-ю (контрольную) группу – 25 человек (11 (44%) мужчин и 14 (56%) женщин), которые не болели COVID-19. Контрольную группу составили пациенты, которые госпитализировались повторно в стационар для оценки динамики заболевания в период с 2020 по 2022 гг.

Средний возраст пациентов основной группы составил 39,4 года (от 20 до 60 лет), контрольной – 41,2 года (от 22 до 77 лет).

Семиотика приступов / Seizure semiology

По семиотике приступы с генерализованным началом установлены у 6 (24%) больных в 1-й группе и у 7 (28%) во 2-й группе (U=0,828; р>0,05). Фокальная эпилепсия отмечена у 19 (76%) пациентов 1-й группы и у 18 (72%) больных 2-й группы (U=0,304; р>0,05).

Жалобы / Complaints

Ведущими жалобами, предъявляемыми в 1-й группе, были жалобы на приступы у всех 25 (100%) пациентов, страх возникновения приступов – у 15 (60%), головную боль – у 7 (28%), снижение памяти – у 12 (48%), тревогу – у 8 (32%), перепады настроения – у 14 (56%), общую слабость и быструю утомляемость – у 22(88%), снижение аппетита – у 6 (24%), нарушения сна – у 20 (80%). Во 2-й группе жалобы на приступы регистрировались у всех 25 (100%) больных, страх возникновения приступов – у 11 (44%), головная боль – у 9 (36%), снижение памяти – у 12 (48%), тревога – у 14 (56%), перепады настроения – у 5 (20%), общая слабость и быстрая утомляемость – у 13 (52%), снижение аппетита – у 5 (20%), нарушения сна – у 14 (56%).

Шкалы и опросники / Scales and questionnaires

В ходе исследования с целью проведения диагностики различных нарушений психического спектра и клинической интерпретации симптомов были использованы следующие шкалы и опросники:

• Шкала оценки тяжести приступов (англ. National Hospital Seizure Severity Scale, NHS-3) [14];
• Краткая шкала оценки психического статуса (англ. Mini-Mental State Examination, MMSE) [15];
• Госпитальная шкала тревоги и депрессии (англ. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) [16];
• Шкала депрессии Бека (англ. Beck Depression Inventory, BDI) [17];
• Шкала субъективных характеристик сна Шпигеля (англ. Medical Outcomes Study Sleep Scale, MOS-SS) [18];
• Субъективная шкала оценки астении (англ. Multidimensional Fatigue Inventory, MFI-20) [19].

Этические аспекты / Ethical aspects

Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации 2013 г. Все участники подписали добровольное информированное согласие. Исследование одобрено на заседании независимого этического комитета при ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России (протокол № 1 от 28 января 2019 г.).

Статистический анализ / Statistical analysis

Статистический анализ осуществляли с помощью пакета статистических программ SPSS (IBM, США). Динамику заболевания оценивали с использованием непараметрического T-критерия Вилкоксона для зависимых выборок. Сравнительный анализ проведен с помощью непараметрического критерия U Манна–Уитни для независимых выборок, а также с применением точного критерия Фишера. Взаимосвязь между показателями определяли, используя коэффициент корреляции Спирмена. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

Оценка тяжести приступов / Assessment of seizure severity

Тяжесть приступов у пациентов с эпилепсией в сравниваемых группах определяли по шкале NHS-3, для анализа данных использовали средний балл (табл. 1). В основной группе он составил 12,73 в доковидном периоде и 13,68 – в постковидном. Статистически значимой разницы не выявлено (T=0,653; р>0,05), несмотря на некоторую тенденцию к увеличению средних показателей тяжести течения приступов.

Следует отметить, что у 3 пациентов основной группы до заболевания COVID-19 была достигнута ремиссия эпилепсии, а после перенесенной НКИ произошел рецедив приступов.

Оценка частоты приступов / Assessment of seizure frequency

Частота эпилептических приступов была разбита по степеням: от частых до медикаментозной ремиссии (табл. 2).

Больные эпилепсией, перенесшие COVID-19 (основная группа), отличались по частоте приступов до и после заболевания: у 10 (40%) пациентов отмечено учащение приступов в постковидном периоде по сравнению с периодом до начала болезни. Еженедельные приступы наблюдались у 1 (4%) больного в доковидном периоде и у 4 (16%) – в постковидном (Т=–3,191; p<0,05). Ежемесячные приступы зарегистрированы у 13 (52%) пациентов в доковидном периоде и у 15 (60%) – в постковидном (Т=–2,449; р<0,05). В обоих случаях различия статистически значимы.

По степени учащения приступов основная и контрольная группы статистически достоверно различались: 10 (40%) и 2 (8%) соответственно (φ=0,0181; р<0,01).

Корреляционный анализ / Correlation analysis

В группе больных эпилепсией, перенесших COVID-19, были получены значимые корреляции между показателями частоты (r=0,653; p<0,01) и тяжести (r=0,863; p<0,01) приступов до и после заболевания. Это свидетельствует о том, что COVID-19 отягощает течение эпилепсии, приводя к учащению и утяжелению протекания приступов.

Оценка психоэмоциональных нарушений / Assessment of psychoemotional disorders

Оценку психического состояния проводили у больных эпилепсией основной группы после перенесенного COVID-19, у пациентов контрольной группы – во время последнего визита, т.к. не удалось получить данные по их психическому состоянию в доковидном периоде и во время первого визита.

Когнитивный статус

При оценке когнитивного статуса по шкале MMSE выявлены различия по двум показателям: легкие когнитивные расстройства (КР) (φ=0,0378; р<0,05) и умеренные КР (φ=0,0458; р<0,05). Легкие КР встречались у 12 (48%) и 5 (20%) пациентов 1-й и 2-й групп соответственно. Умеренные КР отмечены в 9 (36%) и 3 (12%) случаях соответственно. Проведенное нами исследование подтверждает предположение о том, что нарушение когнитивных функций различной степени тяжести является одним из последствий COVID-19.

Тревога

Для выявления симптомов тревоги использовали шкалу HADS. Субклинически выраженная тревога выявлена у 10 (40%) больных 1-й группы и у 7 (28%) пациентов 2-й группы (φ=0,5512; р>0,05). Клинически выраженная тревога в 1-й группе определена у 7 (28%) человек, во 2-й группе – у 4 (16%) (φ=0,4962; р>0,05).

Депрессия

Симптомы депрессии оценивали по двум шкалам: HADS и BDI.

По шкале HADS субклинически выраженная депрессия выявлена у 7 (28%) пациентов 1-й группы и у 3 (12%) больных 2-й группы (φ=0,289; р>0,05), клинически выраженная депрессия – у 4 (16%) пациентов 1-й группы и у 1 (4%) больного 2-й группы (φ=0,3487; р>0,05).

По шкале BDI легкая депрессия определена у 10 (40%) пациентов 1-й группы и у 2 (8%) больных 2-й группы (φ=0,018; р<0,05), депрессия средней степени тяжести – у 3 (12%) и 2 (8%) человек соответственно (φ=0,348; р>0,05). Тяжелая депрессия отмечена в двух группах в равном количестве: по 1 (4%) пациенту. При сравнительном анализе полученных данных группы статистически значимо различались по показателю «легкая депрессия», что может быть связано с перенесенной НКИ.

Астения

При оценке астении по шкале MFI-20 в двух исследуемых группах выявлена статистически достоверная разница. Общая астения определена у 12 (48%) пациентов 1-й группы и у 4 (16%) больных 2-й группы (φ=0,0352; р<0,05). Симптомы пониженной активности зафиксированы у 5 (20%) и 6 (24%) пациентов соответственно (φ=1; р>0,05). Снижение мотивации зарегистрировано у 3 (12%) больных 1-й группы и у 1 (4%) пациента 2-й группы. Физическая и психическая астения отмечена в 2 (8%) случаях в 1-й группе.

Нарушения сна

С целью выявления симптомов нарушения сна применяли шкалу MOS-SS. По данным анализа получена статистически достоверная разница между сравниваемыми группами. В 1-й группе здоровый сон отмечен у 3 (12%) пациентов, во 2-й – у 12 (48%) (φ=0,0121; р<0,05). Умеренные нарушения сна выявлены у большинства больных 1-й группы (18 (72%)) и у 10 (40%) пациентов 2-й группы (φ=0,045; р<0,05). Выраженные нарушения сна зарегистрированы у 4 (16%) и 3 (12%) больных соответственно (φ=1; р>0,05).

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

В настоящее время существуют разные точки зрения относительно влияния перенесенной НКИ на тяжесть течения эпилепсии, которые противопоставлены друг другу. Одни исследователи полагают, что COVID-19 действительно представляет риск для пациентов с эпилепсией, а другие ставят это утверждение под сомнение и считают, что больные эпилепсией находятся в зоне риска не больше, чем здоровые люди.

Хотя статистически значимой разницы по тяжести приступов в основной группе не выявлено, некоторое увеличение среднего балла в постковидном периоде свидетельствует о тенденции к ухудшению тяжести течения приступов после воздействия COVID-19. Учитывая ограничение исследования (малая выборка больных), необходимо дальнейшее изучение влияния НКИ на тяжесть приступов с включением большего количества пациентов.

С. Huang et al. [20] описали случаи учащения эпилептических приступов во время болезни COVID-19. В нашем исследовании больные эпилепсией, перенесшие COVID-19, также различались по частоте приступов до и после заболевания. Кроме того, по степени учащения приступов статистически значимо различались основная и контрольная группы. Это, вероятно, связано с воздействием НКИ, что подтверждает мнение многих авторов.

Многочисленные исследователи в своих работах приводили данные об изменении психического состояния у населения во время пандемии COVID-19. Так, М.Ю. Сорокин и др. [21] выявили повышенную тревожность в общей популяции населения Российской Федерации, связанную со стремительным распространением НКИ. M. Salaria et al. [9] и X. Нао et al. [10] считают, что в таких условиях всегда уязвимы люди с хроническими заболеваниями, особенно больные эпилепсией, стресс у которых может приводить к учащению приступов. Y. Huang и N. Zhao [22] описали нарушения психической деятельности, включающие повышенный уровень тревоги и развитие депрессии у лиц, страдающих эпилепсией и перенесших COVID-19.

Наше исследование позволило провести сравнительный анализ результатов в группах по показателям тревоги и депрессии, снижения когнитивных функций, астении, нарушения сна, установить взаимосвязь вышеперечисленных нарушений с перенесенным COVID-19 и определить, какие нарушения и в какой группе пациентов преобладают. Проведенное нами исследование подтверждает теорию о том, что нарушение когнитивных функций различной степени тяжести является одним из последствий COVID-19.

По полученным нами данным не выявлено преобладания пациентов с тревогой и депрессией по шкале HADS в группе больных, перенесших COVID-19. Однако наши результаты полностью согласуются с мнением многих авторов, которые считают, что тревога характерна для больных эпилепсией и с возрастом имеет «накопительный» эффект. Причинами такого состояния являются длительный стаж заболевания, изменение структуры эпилепсии с возрастом (увеличение количества пациентов с височной эпилепсией, которую часто ассоциируют с депрессивными расстройствами), побочные эффекты противоэпилептических препаратов, фармакорезистентность, социальная стигматизация и самостигматизация, уменьшение надежд на выздоровление. При сравнительном анализе данных, полученных по шкале BDI, выявлены различия по показателю «легкая депрессия», что может быть связано с перенесенной НКИ.

Общеизвестно, что в постковидном периоде у многих пациентов развивается астения и даже существует описание синдрома U09.9 Состояние после COVID-19. Постковидная астения верифицируется в Международной классификации болезней 10-го пересмотра как G93.3 Синдром усталости после перенесенной вирусной инфекции. В нашем исследовании развитие астении у пациентов, перенесших COVID-19, подтвердилось. Это, вероятно, связано с патогенезом развития заболевания. Вирус SARS-CoV-2 использует для проникновения в ЦНС рецепторы АПФ2, что приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1B), оксида азота, простагландина Е2 и свободных радикалов. Воспалительные цитокины усугубляют апоптоз и некроз нейронов в ЦНС, что вызывает астенизацию и неврологические нарушения.

Достоверная статистическая разница выявлена по параметрам «умеренные нарушения сна» и «здоровый сон» с преобладанием по первому показателю пациентов основной группы, переболевших НКИ. Это свидетельствует о возможном нарушении качества сна на фоне перенесенного COVID-19.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Учитывая данные литературы, можно утверждать, что пандемия НКИ оказала выраженное негативное влияние на тяжесть течения эпилепсии (основного заболевания) у пациентов. Результаты нашего исследования показали, что у больных эпилепсией, перенесших COVID-19, имеется тенденция учащения эпилептических приступов и увеличения тяжести их течения по шкале NHS-3. Оценка психической сферы у пациентов сравниваемых групп продемонстрировала преобладание случаев расстройств психического спектра в группе больных эпилепсией, перенесших COVID-19. Также в данной группе чаще встречались легкая депрессия и более выраженная астения.

При сравнении основной и контрольной групп выявлено ухудшение когнитивных функций в основной группе. Анализ нарушений сна показал, что у больных эпилепсией, перенесших НКИ, достоверно чаще встречались умеренные нарушения сна по сравнению с не болевшими COVID-19. По данным проведенного корреляционного анализа показана прямая положительная взаимосвязь COVID-19 с тяжестью и частотой эпилептических приступов. Все это свидетельствует о негативном влиянии НКИ на течение эпилепсии.