Развитие синдрома опсоклонус-миоклонус-атаксии у взрослого пациента на фоне терапии пембролизумабом (описание клинического случая и анализ литературных данных)

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Первое описание синдрома «танцующих глаз» было представлено в 1962 г. детским неврологом M. Kinsbourne в работе «Миоклоническая энцефалопатия младенцев» [1]. С тех пор данный синдром устойчиво ассоциируется с педиатрической практикой. Тем не менее можно найти и более ранние публикации о синдроме опсоклонус-миоклонус-атаксии (англ. оpsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome, OMAS): в 1911–1912 гг. американский невролог F. Kennedy описывал похожую клиническую картину у 20-месячного ребенка с нейробластомой паравертебральной локализации [2]. Однако в то время связь между образованием и клинической картиной не была установлена. Только в 1968 г. была опубликована статья G. Solomon, где впервые описана ассоциация синдрома опсоклонуса-миоклонуса с нейробластомой у детей [3].

На сегодняшний день встречаемость OMAS в детской популяции, по данным литературы, составляет порядка 1:5 000 000, в то время как у взрослых – в два раза реже [4]. Наиболее часто OMAS у взрослых выявляется на фоне онкологических и инфекционных заболеваний, также нередко упоминаются токсические и дисметаболические факторы. В литературе встречаются описания развития OMAS у беременных женщин [5], ч то может свидетельствовать в пользу иммуноопосредованного характера процесса.

Клиническая картина OMAS в его классическом проявлении очень характерна: она складывается из комбинации глазодвигательных, координаторных и моторных нарушений, а также возможных поведенческих расстройств и когнитивного дефицита, возникающих на фоне онкологического заболевания (или выявления онконейрональных антител). Для постановки диагноза паранеопластического OMAS необходимо наличие трех из четырех критериев: опсоклонус, миоклонус/атаксия, диссомния, онкологический анамнез или выявленные онконейрональные антитела [6]. Некоторые пациенты также предъявляют жалобы на выраженное головокружение и зрительные нарушения по типу осциллопсий [6]. При этом согласно данным литературы у пожилых больных выраженность явлений энцефалопатии и снижение когнитивной функции встречаются гораздо чаще, чем у молодых [7]. Глобально клинические проявления OMAS стоят в линейке широкого спектра пароксизмальных состояний у пациентов с онкологическими заболеваниями: наряду с развитием остро возникающих симптоматических эпилептических приступов [8] и психогенных псевдоэпилептических пароксизмов [9] неэпилептические двигательные феномены органического генеза, например миоклонии [10], могут встречаться в практике невролога при консультировании данной группы больных.

По данным крупного исследования, включавшего 114 взрослых пациентов с установленным OMAS различной этиологии, на терапию лучше отвечают больные с идиопатическим характером синдрома, в то время как паранеопластический вариант чаще протекает с рецидивами и более неблагоприятным прогнозом в отдаленной перспективе [7]. В литературе встречаются отдельные описания клинических наблюдений развития OMAS на фоне проводимой иммунотерапии уже известного онкологического заболевания [11][12], однако в 69% случаев OMAS предшествует выявлению опухолевого процесса и, следовательно, может служить первым сигналом для подробного онкологического поиска [7].

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ / CASE REPORT

Пациент Н., 72 года, получал системное лечение в условиях амбулаторного отделения ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практического центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)» по поводу плоскоклеточного рака правого нижнедолевого бронха, выявленного за 5 мес до начала терапии (октябрь 2020 г.).

Анамнез / Medical history

На момент начала лечения (март 2021 г.) процесс стадирован как T4N1M1 IVA. В связи с выявленной по данным иммуногистохимического исследования высокой (65%) экспрессией PD-1 пациент с марта 2022 г. начал получать иммунотерапию пембролизумабом по стандартной схеме (внутривенное введение 200 мг препарата каждые 3 нед). По данным контрольных компьютерных томограмм (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза отмечалась положительная динамика с последующей стабилизацией. Введения препарата больной переносил удовлетворительно.

Через 2 мес после начала терапии (с конца мая 2021 г.) пациент стал отмечать появление головокружения и незначительной шаткости при ходьбе, нечеткость зрения, что сам он связал с возрастом. Жалоб по этому поводу активно не предъявлял. Через 3 мес (сентябрь 2021 г.) отметил ухудшение самочувствия в виде прогрессирования головокружения, усиления шаткости при ходьбе, появления подергиваний мышц подбородка, рук и ног, выраженной дневной сонливости. В течение последующей недели появились зрительные нарушения, которые больной описывал как «двоение и рябь в глазах», появилось ощущение «бегущей строки перед глазами и бегущих предметов». Пациент перестал себя обслуживать, самостоятельно ходить – передвигался только на сидячей каталке, появилась забывчивость, стал путать имена и даты, возникли агрессия, раздражительность. С вышеуказанными жалобами больной госпитализирован.

Неврологический статус / Neurological status

В неврологическом статусе при поступлении наблюдалось значимое когнитивно-мнестическое снижение: по тесту «батарея оценки лобной функции» (англ. Frontal Assessment Battery, FAB) – 13 баллов, по краткой шкале оценки психического статуса (англ. Mini-Mental State Examination, MMSE) – 18 баллов. Отмечены эпизоды насильственных эмоций, незначительная дизартрия.

Выявлены глазодвигательные нарушения в виде опсоклонуса, выраженность которого усиливалась при попытках фиксации взора и плавного слежения за стимулом. Присутствовали непроизвольные сокращения мимической мускулатуры, мышц конечностей и туловища. Мимические (преимущественно орофациальные) миоклонии значимо усиливались при разговоре, миоклонические подергивания в мышцах рук – при целенаправленных движениях. Миоклонии в мышцах ног усиливались при попытках вертикализации, обусловливая невозможность самостоятельной ходьбы, при этом пареза в конечностях не выявлялось. Координаторные пробы больной выполнял с двусторонней интенцией. Отмечалась грубая статико-локомоторная атаксия.

Таким образом, у пациента имелась клиническая картина OMAS, соответствующая диагностическим критериям: опсоклонус, миоклонус, атаксия в сочетании с энцефалопатией и диссомнией.

Магнитно-резонансная томография / Magnetic resonance imaging

С целью исключения вторичного органического процесса выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастным усилением на аппарате Magnetom Verio 3T ECO (Siemens, Германия). Определены возрастные изменения без признаков очагового поражения.

Лабораторные исследования / Laboratory tests

Данные лабораторных исследований крови при поступлении не показали значимых отклонений. Исследование ликвора и сыворотки крови на вирусные и бактериальные инфекции (вирус простого герпеса 1-го, 2-го, 6-го, 7-го типов, парвовирус В19, цитомегаловирус, вирус Эпштейна–Барр, полиомавирус, микобактерии туберкулеза, микоплазма пневмонии) методом полимеразно-цепной реакции не выявило возбудителя. При цитологическом исследовании ликвора изменений также не обнаружено. Анализ антинейрональных антител методом непрямой реакции иммунофлюоресценции не выявил патологии (титр <100). Определен патологический тип синтеза иммуноглобулина G (англ. immunoglobulin G, IgG): олигоклональный IgG (ОСВ+) тип синтеза в ликворе, поликлональный IgG в сыворотке (2-й тип синтеза), что косвенно свидетельствовало о текущем иммунном интратекальном воспалении.

Таким образом, с большой долей вероятности инфекционный генез OMAS исключен. Рассматривая в качестве наиболее вероятных вариантов паранеопластический тип OMAS и иммуноопосредованную реакцию на терапию пембролизумабом, с учетом отсутствия выявленных антинейрональных антител и развития заболевания на фоне длительно известного опухолевого процесса генез расценили как лекарственно-индуцированный.

Терапия / Therapy

В связи с этим терапия пембролизумабом была прервана, начата терапия глюкокортикоидами (преднизолон 2 мг/кг/сут внутривенно с последующей деэскалацией дозы по –5 мг каждые 3 дня). В течение последующих 7 дней отмечена положительная динамика в виде регресса выраженности опсоклонуса, миоклонуса и атаксии. На фоне улучшения (уменьшение выраженности координаторных расстройств, глазодвигательных нарушений) пациент был выписан на амбулаторный этап лечения с рекомендацией продолжения приема преднизолона перорально по указанной схеме.

Контрольное обследование / Control examination

При контрольном осмотре через 6 нед отмечена положительная динамика в виде купирования опсоклонуса и миоклонуса, восстановления режима сна, значимого регресса выраженности статико-локомоторной атаксии, что позволило пациенту передвигаться самостоятельно с минимальной дополнительной опорой (трость). Регрессировали явления энцефалопатии: улучшилась концентрация внимания, восстановилась ориентация во времени и пространстве, купированы агрессия и насильственные эмоции.

При выполнении контрольной КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза с контрастным усилением зафиксирована стабилизация процесса основного заболевания. Пациент остается под динамическим наблюдением онколога и невролога.

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

OMAS является редким неврологическим синдромом. При достаточно характерной клинической картине этиологические факторы могут сильно варьировать, что значительно затрудняет быстрый выбор терапевтической тактики и требует углубленного обследования пациентов. В типичных случаях OMAS развивается остро (в течение нескольких дней) или подостро (до нескольких недель).

На сегодняшний день не существует единого мнения о точном механизме возникновения и анатомической локализации поражения, обусловливающего развитие OMAS. Ранние теории предполагали поражение омнипаузных нейронов ядер шва варолиева моста, однако проведенные морфологические исследования не подтвердили наличия патологических изменений в этих анатомических структурах [13]. Другая версия предлагает рассматривать в качестве основной анатомической структуры, ответственной за клиническую картину, ядра шатра мозжечка, что косвенно подтверждают функциональные МРТ двух пациентов с OMAS, у которых выявлялась локальная активность в сравнении с двумя здоровыми добровольцами [14].

Теория аутоиммунного механизма развития заболевания стала рассматриваться исследователями на основании часто подтверждаемого положительного ответа на иммуносупрессивную терапию, а также изменений в ликворе, характерных для аутоиммунного воспаления (плеоцитоз, повышенный уровень белка, выявление патологического типа синтеза IgG) [15]. При дальнейших исследованиях было показано наличие у некоторых больных широкого спектра антинейрональных антител (англ. anti-Hu, -Ri, -Yo, -Ma1, -Ta, -CRMP-5 и др.). Чаще всего найденные anti-Hu и -Ri коррелировали с наличием у пациента мелкоклеточного рака легкого и рака молочной железы соответственно [16]. Однако нередко выявляются и антитела к антигенам клеточной поверхности – GlyR, GABABR, NMDAR, DPPX [17]. Особый интерес представляет обнаружение антител к GlyR, поскольку глицин является нейротрансмиттером омнипаузных нейронов ретикулярной формации моста [18]. Однако единый достоверный иммунологический диагностический маркер OMAS до сих пор не определен [6]. Другим подтверждающим фактором заинтересованности иммунной системы стало выявление в спинномозговой жидкости и сыворотке крови повышения уровня В-клеточного активационного фактора (англ. B-cell activating factor, BAFF) – цитокина, относящегося к семейству фактора некроза опухоли [19]. Данные аутопсии демонстрируют незначительную периваскулярную лимфоцитарную инфильтрацию, но крайне редко определяется нейрональная дегенерация или массивная Т-клеточная инфильтрация, что в большей степени поддерживает теорию участия антител [20].

OMAS параинфекционной этиологии наиболее часто ассоциируется со следующими возбудителями: вирусы Зика, Коксаки, Эпштейна–Барр, лихорадка Западного Нила, энтеро-, парвовирусы, вирусы гриппа, ветряной оспы, герпеса человека 6-го типа, цитомегаловирус, вирус иммунодефицита человека, а также различные бактериальные возбудители [21].

Рассматривая воздействие ингибиторов контрольных иммунных точек в качестве возможного триггера развития OMAS, следует упомянуть, что механизм действия иммунотерапии основывается на способности препаратов блокировать отрицательную регуляцию активации Т-клеток, воздействуя на цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 (англ. cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4) и мембранные белки программируемой смерти клеток PD-1 и его лиганда PD-L1. Этот процесс запускает разрушительный противоопухолевый иммунный ответ Т-клеток, зачастую подвергая данному воздействию и клетки организма, имеющие перекрестную иммунную реактивность [22].

Поскольку исходный провоцирующий фактор, определяющий характер заболевания, может принципиально менять терапевтический подход, представляется важным своевременно определить тип OMAS (табл. 1).

OMAS представляет собой крайне редкую нозологию, поэтому на сегодняшний день не существует стандартизированного подхода к терапии данного заболевания. Вероятнее всего, можно считать оправданной тактику, направленную на устранение провоцирующего фактора в сочетании с симптоматической терапией. Не исключено использование часто встречающейся эскалационной иммуносупрессивной терапии, применяемой при других иммуноопосредованных заболеваниях нервной системы, в особенности при невозможности отмены потенциально провоцирующего фактора по жизненным показаниям [23]. При подтверждении онкологического процесса у пациента должна быть рассмотрена возможность комплексного лечения основного заболевания (хирургическое вмешательство, химиотерапия, лучевая терапия и т.д.) в сочетании с иммуносупрессивной терапией. Однако, по данным некоторых авторов, истинный паранеопластический OMAS чаще всего остается резистентным к проводимому лечению [24]. В то же время постинфекционные и иммуноопосредованные варианты OMAS лучше отвечают на применение глюкокортикостероидов и иммуноглобулинов. Возможные варианты иммуносупрессивной терапии подразумевают использование кортикостероидов и адренокортикотропного гормона, внутривенных иммуноглобулинов, ритуксимаба, циклофосфамида и метотрексата (табл. 2).

Перспективным направлением в терапии паранеопластического варианта OMAS может стать применение натализумаба – моноклонального антитела, подавляющего воспаление в тканях путем блокирования взаимодействия a4-экспрессирующих лейкоцитов с их лигандами. В исследовании A. Hottinger et al. представлены положительные результаты его использования в лечении лимбического энцефалита, развившегося на фоне терапии ингибиторами контрольных точек, что дает надежду на возможное успешное его применение и в лечении других иммуноопосредованных неврологических осложнений [26].

Точных сведений о частоте рецидивов у взрослых пациентов в крупных исследованиях на сегодняшний день не опубликовано, но, по данным исследования в детской популяции, до 75% пациентов с паранеопластическим OMAS могут иметь рецидивирующее течение [27].

Представленный клинический случай потенциально мог иметь смешанную этиологию. В отсутствие четких клинических рекомендаций терапии OMAS дальнейшая лечебная тактика могла не предполагать отмены пембролизумаба. Тем не менее, руководствуясь алгоритмом лечения иммуноопосредованных нежелательных явлений Российского общества клинической онкологии [28], можно заключить, что, вероятно, именно отмена PD-1 и последующее назначение преднизолона позволили получить положительный эффект.

Принимая во внимание недостаточную чувствительность и специфичность панели антинейрональных антител (выявляются лишь у 19% пациентов с клинической картиной OMAS и известными опухолевыми процессами различных локализаций [7]), а также отсутствие описанных подобных побочных эффектов при применении пембролизумаба, полностью исключить паранеопластический генез неврологических осложнений довольно сложно.

Однако при анализе нами данных PubMed/MEDLINE и Scopus обнаружено несколько случаев развития OMAS у пациентов на фоне терапии другими ингибиторами контрольных иммунных точек. Так, например, в статье H. Arai еt al. описан случай развития OMAS у пациента с мелкоклеточным раком легкого на фоне комбинированного лечения, включавшего терапию атезолизумабом [12]. Другое наблюдение представлено в работе B. Maller et al. – развитие клинической картины OMAS у больного с мезотелиомой плевры на фоне комбинированной терапии ипилимумабом с ниволумабом [11].

В крупном канадском исследовании, посвященном частоте развития нейроофтальмических осложнений на фоне терапии ингибиторами контрольных точек, пембролизумаб упоминается как ведущий агент (32,1%) по частоте возникновения или усугубления имевшихся глазодвигательных нарушений, преимущественно ассоциированных с нарушениями нервно-мышечной передачи (глазная форма миастении), а также невритом зрительного нерва и орбитальным миозитом [29]. По данным клиники Mayo, общая частота зафиксированных неврологических осложнений на фоне анти-PD-1-терапии (пембролизумаб и ниволумаб) среди 347 пациентов составила 2,9% [30]. При этом публикаций, посвященных OMAS как осложнению приема пембролизумаба, нами обнаружено не было, что позволяет считать данную работу первым подобным опубликованным случаем.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Развитие иммуноопосредованных неврологических осложнений на фоне терапии ингибиторами контрольных точек встречается все чаще в связи с расширением показаний к применению этих препаратов в терапии онкологических заболеваний, но точный механизм патогенеза до конца не исследован. Также остается открытым вопрос поиска чувствительных и надежных маркеров возможного развития неврологических осложнений в результате применения ингибиторов PD-1.

OMAS – это тяжелый неврологический синдром с высокой вероятностью неблагоприятного исхода. Редкость данной нозологии определяет отсутствие четких клинических рекомендаций по лечению. Следует признать эффективность использования глюкокортикоидов в случаях развития нежелательных реакций на фоне иммунотерапии онкологических заболеваний. Необходимо проведение рандомизированных проспективных исследований для дальнейшей разработки стандартизированных протоколов диагностики и лечения OMAS с целью улучшения результатов лечения таких пациентов.