Постинсультные эпилептические приступы: факторы риска, клиническая картина, принципы диагностики и лечения

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Постинсультная эпилепсия (ПИЭ) была впервые описана в 1864 г. Хьюлингсом Джексоном [1]. По эпидемиологическим данным, она развивается у 2–11% пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) [2], причем после ишемического инсульта (ИИ) эпилептические приступы встречаются в 1–4% случаев, а после геморрагического инсульта (ГИ) – в 16%.

По результатам масштабного метаанализа (2017 г.), средняя частота развития ПИЭ у больных, перенесших инсульт, в 35 наблюдательных исследованиях составила 5,7% [3]. Установлено, что распространенность эпилептических приступов после ИИ имеет два пика – в течение 1-х суток и в период от 6 мес до 1 года [4]. В 30% случаев эпилептические приступы после инсульта впервые диагностируются у пациентов старше 60 лет [5][6]. Следует отметить, что при наличии эпилепсии риск развития инсульта становится в 3 раза выше, чем в общей популяции [7][8].

ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ПОСТИНСУЛЬТНОЙ ЭПИЛЕПСИИ / RISK FACTORS FOR POST-STROKE EPILEPSY

Согласно многочисленным исследованиям факторами риска ранних приступов после ИИ могут быть поражение коры головного мозга, тяжелый инсульт, геморрагическая трансформация, возраст пациентов моложе 65 лет, большой очаг повреждения, перенесенный ранее инсульт, супратенториальная локализация инфаркта мозга, очаг поражения в бассейне передней и/или средней мозговой артерии, фибрилляция предсердий, кардиоэмболичский подтип инсульта [9–14].

По данным E. Ferlazzo et al. (2016 г.), основными факторами риска ПИЭ являются корковое поражение, кровоизлияние и ранние судороги [15]. Выявлено, что объем кровоизлияния 70 мл и более увеличивает вероятность развития судорог в 4 раза [16]. Среди факторов риска развития поздних приступов (более 7 дней после ОНМК), помимо указанных для ранних приступов, имеет значение наличие острых симптоматических (спровоцированных) приступов. Вовлечение коры полушарий тесно связано с возникновением более поздних приступов, а подкорковая локализация очага не увеличивает риск развития ПИЭ [16].

Доказательства сопутствующих заболеваний, влияющих на риск развития судорог после инсульта, менее убедительны [10]. Некоторые результаты подтверждают повышенный риск сосудистой эпилепсии у пациентов с диабетом, дислипидемией, гипертензией, депрессией или деменцией [17]. Взаимосвязь между реперфузионной терапией, проводимой при ИИ, и развитием острых и отдаленных симптоматических приступов неясна [18]. Несколько исследований показали более высокий риск судорог при реперфузионной терапии [19, 20], тогда как в других работах такой связи не обнаружено [21][22].

КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ПОСТИНСУЛЬТНЫХ ЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ПРИСТУПОВ / CLINICAL VARIANTS OF POST-STROKE EPILEPTIC SEIZURES

По данным Международной противоэпилептической лиги (англ. International League Against Epilepsy, ILAE), постинсультные приступы классифицируются как острые (ранние) симптоматические приступы, если они возникают в течение 7 сут после инсульта. Поздние приступы обозначаются как неспровоцированные и возникают не ранее чем через 1 нед после инсульта (более 7 сут).

В основе ранних и поздних постинсультных приступов лежат различные патофизиологические механизмы. Ранние приступы развиваются вследствие цитотоксических метаболических изменений в очаге ишемии, а также воздействия патологического очага на сохранные структуры мозга. Метаболическая дисфункция, возникающая в перифокальной области, приводит к временной периинфарктной деполяризации и повышению внеклеточной концентрации глутамата, что в свою очередь ведет к электрической гипервозбудимости ткани мозга и возникновению латерализованных эпилептиформных разрядов нейронов [23–26]. Предполагается, что ранние судороги обусловлены потенциально преходящими процессами в острой фазе инсульта, включая гипоксию, сдвиг церебральной перфузии, дисфункцию нейронального метаболизма и эксайтотоксичность, а также нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [8][27].

Поздние приступы связаны со структурным ремоделированием поврежденных участков головного мозга после инсульта, селективным снижением числа нейронов в определенных областях мозга, спрутингом коллатералей аксонов и т.д. Все это приводит к состоянию гипервозбудимости ткани мозга, синхронизации нейронов со стойкой предрасположенностью к развитию эпилептических приступов [27–29].

В соответствии с классификацией, разработанной G. Barolin и E. Sherzer (1962 г.) [30], среди васкулярных эпилепсий выделяются припадки-предвестники, которые предшествуют развитию инсульта и связаны с хронической сосудистой недостаточностью вследствие стенозирующего поражения магистральных сосудов головного мозга. Они развиваются до клинической манифестации инсульта и часто являются единственным проявлением преходящего нарушения мозгового кровообращения, или так называемого «немого» инсульта, который диагностируется ретроспективно по данным компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) [31].

Постинсультные эпилептические приступы, как правило, характеризуются фокальным началом и протекают как с нарушением сознания, так и без него. Возможны моторные симптомы, которые могут переходить в билатеральные тонико-клонические судороги [4][11][32]. Иногда постинсультные эпилептические приступы бывают сложны для диагностики – например, при наличии немоторных кратковременных приступов, отсутствии корреляции между очагом поражения и клинической картиной пароксизмального состояния, приступах с генерализованным или неизвестным началом, а также у больных с пароксизмальными двигательными, когнитивными, эмоциональными, вегетативными и поведенческими нарушениями [4]. Такие ситуации требуют проведения дифференциальной диагностики между эпилептическими и неэпилептическими пароксизмальными состояниями (синкопальными неврогенными, кардиогенными, психогенными приступами, ассоциированными со сном расстройствами, пароксизмальными состояниями при дисметаболических нарушениях, пароксизмальными изменениями двигательных реакций, мышления, поведения, эмоций неэпилептического характера и др.). Необходимо исключать повторный церебральный инсульт или транзиторную ишемическую атаку.

Пациентам в остром периоде ИИ при наличии пароксизмальных состояний с нетипичной клинической картиной, снижением уровня бодрствования рекомендуется проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ) длительностью не менее 30 мин и/или видео-ЭЭГ-мониторинга с целью дифференциальной диагностики эпилептических приступов без моторных проявлений и бессудорожного эпилептического статуса (ЭС) [4][33].

Следует отметить, что ОНМК являются наиболее частой причиной симптоматического ЭС у взрослых, на долю которого приходится 14–22% всех симптоматических ЭС, особенно в пожилом возрасте (36–61%). Его развитие сопровождается высокой смертностью (около 35%), в особенности при длительном статусе и среди пожилых пациентов [11].

Судорожный ЭС чаще протекает с фокальными моторными приступами с вовлечением паретичных конечностей или с билатеральными тонико-клоническими приступами с фокальным началом. Возможно развитие бессудорожного ЭС [34]. ЭС, развивающийся после ИИ, является жизнеугрожающей ситуацией с высокой летальностью и требует лечения в условиях нейрореанимации [11].

ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ ПОСТИНСУЛЬТНОЙ ЭПИЛЕПСИИ / APPROACHES TO THE DIAGNOSIS OF POST-STROKE EPILEPSY

Считается, что диагноз ПИЭ может быть поставлен при регистрации не менее двух неспровоцированных эпилептических приступов с интервалом более 24 ч. Наличие единственного неспровоцированного эпилептического приступа не менее чем через 1 мес после инсульта позволяет расценить риск повторения приступов как высокий. В этом случае можно поставить диагноз эпилепсии и начать лечение с назначением противоэпилептических препаратов (ПЭП) [11][35].

Возникновение ранних приступов является независимым фактором риска развития ПИЭ, который входит как один из критериев в оценку по шкале SeLECT (англ. SEverity of stroke, Large-artery atherosclerosis, Early seizure, Cortical involvement, Territory of middle cerebral artery involvement) [8]. Это недавно разработанный и утвержденный клинический инструмент для прогнозирования поздних приступов эпилепсии после ИИ. Помимо ранних приступов в шкале учитываются тяжесть инсульта, его этиология, а также вовлеченные корковые зоны и артериальные бассейны. Шкала указывает на 5-летний срок возможного риска судорог более чем у 50% пациентов после ИИ на основании следующих пяти критериев: тяжесть инсульта (11 баллов и более по Шкале тяжести инсульта Национальных институтов здоровья CША (англ. National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)), атеросклероз крупных артерий, ранние постинсультные судороги, поражение коры головного мозга и бассейна средней мозговой артерии [8]. Таким образом, ранний приступ, не считающийся эпилепсией, не исключает риск развития ПИЭ [36]. Хотя такой приступ сопряжен с риском развития эпилепсии в дальнейшем, этот риск не является основанием для постановки диагноза ПИЭ. Напротив, приступ, возникший более чем через 1 нед после инсульта, считается неспровоцированным поздним и обусловливает более чем в 60% случаев риск рецидива приступа [27][29].

На ранней стадии после ИИ или ГИ ЭЭГ является важным диагностическим инструментом для выявления ЭЭГ-паттернов эпилептического приступа. На ЭЭГ могут быть обнаружены специфические паттерны, такие как латеральные периодические разряды (англ. lateralized periodic discharges, LPD), которые связаны с ранними приступами. Они состоят из 2–3 полифазных спайков и острых волн, а также могут включать медленные волны длительностью в доли секунды с интервалом 1–2 с [37]. Однако при ПИЭ на ЭЭГ чаще всего регистрируются региональное фокальное замедление, лобная перемежающаяся ритмическая дельта-активность (англ. frontal intermittent rhythmic delta activity, FIRDA). Типичная эпилептиформная активность фиксируется редко и включает периодические латерализованные эпилептиформные разряды, региональные острые волны [2][38].

Пациентам с неспровоцированными эпилептическими приступами рекомендуется проведение ЭЭГ по стандартному протоколу с нагрузочными пробами (длительностью не менее 30 мин безартефактной записи ЭЭГ) и/или видео-ЭЭГ-мониторинга с целью выявления и локализации эпилептиформных изменений на ЭЭГ [11][34][39].

При длительной регистрации ЭЭГ приступы в остром периоде ОНМК фиксируются у 6–27% пациентов. ЭЭГ, проведенная в течение 30–60 мин, позволяет зафиксировать эпилептические приступы без моторных проявлений или бессудорожный ЭС в 48–58% случаев, ЭЭГ в течение 24–48 ч – в 80–95% случаев [33]. У коматозных больных или пациентов, находящихся под фармакологической седацией, более продолжительная ЭЭГ (48 ч и дольше) может привести к выявлению бессудорожных приступов. Непрерывный ЭЭГ-мониторинг рекомендуется пациентам с острым инсультом [33]:

• со стойким аномальным психическим состоянием после генерализованного судорожного эпилептического статуса или других клинически диагностированных приступов;
• с измененным или флуктуирующим психическим статусом или необъяснимым изменением психического статуса;
• с генерализованными периодическими разрядами, латеральными периодическими разрядами на рутинной ЭЭГ.

Авторы большинства проведенных исследований информируют об использовании ЭЭГ в острой фазе в качестве предиктора неспровоцированных поздних постинсультных приступов. У пациентов с постинсультной эпилепсией ЭЭГ обычно показывает многоочаговое замедление, как правило, с нормальным фоновым альфа-ритмом [40].

Для уточнения структурной патологии пациентам с постинсультными эпилептическими приступами проводится нейровизуализационное исследование. При возникновении судорожных эпилептических приступов с целью исключения ГИ или геморрагической трансформации ИИ, повторного ОНМК назначается КТ [11][41–43]. В остром периоде ОНМК КТ является «золотым стандартом» для быстрой диагностики ГИ и исключения объемных процессов в головном мозге. Она также представляет собой единственный доступный инструмент нейровизуализации для пациентов, которым нельзя провести МРТ. Помимо стандартной КТ может быть использована перфузионная КТ [44]. Продолжающаяся судорожная активность или ЭС характеризуются областями гиперперфузии, которые обычно включают атипичные сосудистые участки, тогда как ИИ обычно соответствуют области гипоперфузии на определенной артериальной территории [45]. Проведение перфузионной КТ может быть целесообразным при дифференциации постиктальных и связанных с инсультом очаговых неврологических дефицитов: первые характеризуются транзиторной изо/гиперперфузией, а вторые – областями гипоперфузии в соответствующей сосудистой зоне [46].

МРТ (не менее 1,5 Тл) остается наиболее чувствительным неинвазивным диагностическим инструментом для визуализации головного мозга, и обычных последовательностей МРТ достаточно в большинстве случаев при подозрении на постинсультные судороги. Диффузионно-взвешенное изображение (англ. diffusion-weighted imaging, DWI) является информативной последовательностью и в настоящее время широко применяется в клинических условиях. Оно быстро выполняется и демонстрирует высокую чувствительность к зонам ограничения воды, что делает его очень часто используемой последовательностью для дифференциации инсульта от других патологических процессов. Перфузионно-взвешенное изображение (англ. рerfusion-weighted imaging, PWI) может надежно идентифицировать ткань с риском инфаркта, определяемую как область с кровотоком менее 50 мл на 100 г ткани головного мозга в минуту [47]. Изменения сигнала на PWI связаны с электрографической иктальной активностью: гиперперфузия наблюдается в предиктальной и иктальной фазах, тогда как гипоперфузия чаще встречается в постиктальной фазе [48]. Ранние приступы чаще проявляются в виде областей гиперперфузии, а поздние демонстрируют смешанный характер перфузии, поскольку они больше связаны с глиозными изменениями очага поражения, изменением свойств мембран нейронов и селективным снижением числа нейронов в определенных областях мозга [49].

Установлено, что с помощью однофотонной эмиссионной КТ головного мозга может быть выявлен фокальный гиперметаболизм с усилением мозгового кровотока у пациентов с постинсультными судорогами и наличием электрографического паттерна LPD. Это может свидетельствовать о взаимосвязи специфического ЭЭГ-паттерна с иктальным феноменом и нейрорадиологической семиотикой [50].

В качестве предикторов эпилептогенеза после инсульта могут выступать биомаркеры эпилептогенеза. Биомаркер определяется как объективно измеряемая характеристика нормального или патологического биологического процесса. Индуцированное инсультом острое повреждение нейронов запускает нейровоспалительный каскад [8]. Высвобождаются многочисленные медиаторы воспаления – ассоциированные с повреждением молекулярные паттерны (англ. damage-associated molecular patterns, DAMPs), цитокины, хемокины, комплемент, простагландины, факторы роста и др. Нейровоспаление, сохраняющееся в течение длительного времени, может привести к дисфункции нейронов и астроглии, изменению синаптической передачи, гипервозбудимости, гибели нейронов, глиозу и аберрантному нейрогенезу [51][52].

Обнаружено, что острые симптоматические судороги связаны с более высоким уровнем молекулы адгезии нервных клеток (англ. neural cell adhesion molecule, NCAM) и более низким уровнем рецептора фактора некроза опухоли 1 (англ. tumor necrosis factor receptor 1, TNF-R1) в крови в течение первых 6 ч после начала инсульта [53]. NCAM может играть роль в клеточной адгезии и указывать на более высокую синаптическую пластичность у пациентов с острыми симптоматическими приступами [54]. TNF-R1 является провоспалительным цитокином, который может иметь проконвульсивный эффект [55]. Более низкие уровни TNF-R1 в крови пациентов с острыми симптоматическими приступами могут указывать на повышенное связывание этих рецепторов с TNFα во время нейровоспаления, вызванного инсультом.

При ПИЭ определяются более низкие уровни S100-связывающего кальций белка B (англ. S100 calcium-binding protein B, S100B) и белка теплового шока 70 кДа-8 (англ. heat shock 70-kDa protein 8, HSPA8), а также более высокие уровни эндостатина в крови в течение 6 ч от начала инсульта [53]. Нарастание концентрации белков теплового шока обычно служит показателем наличия или прогрессирования болезни, а некоторые из них обладают нейропротекторным действием. Белки S100 являются одними из главных молекулярных компонентов сложных внутриклеточных систем, обеспечивающих функциональный гомеостаз клеток мозга путем интеграции разноплановых метаболических процессов. Они синтезируются глиальными клетками, а затем транспортируются в цитоплазму нейронов. S100B и HSPA8 принадлежат к семейству белков DAMPs, которые высвобождаются во время нейровоспалительной фазы после инсульта [51]. Снижение уровня этих белков у пациентов с развившейся в дальнейшем эпилепсией может показаться нелогичным, хотя снижение S100 указывает на нарушение метаболических процессов в мозговой ткани, особенно глии. S100B и HSPA8 важны для поддержания функциональной целостности ГЭБ, и при снижении их уровня может усугубляться его дефицит, способствуя прогрессированию заболевания [56].

ЛЕЧЕНИЕ ОСТРЫХ СИМПТОМАТИЧЕСКИХ ПРИСТУПОВ / TREATMENT OF ACUTE SYMPTOMATIC SEIZURES

Учитывая низкий риск рецидива острых постинсультных симптоматических приступов, назначение ПЭП с целью профилактики ПИЭ не рекомендуется [11][57].

В случае развития острого симптоматического эпилептического приступа при ИИ в качестве препарата первого выбора для купирования приступа рекомендуется диазепам в дозе 10 мг внутривенно [11][58]. При развитии острого симптоматического ЭС необходимо быстро, в течение 5–10 мин, начать лечение с внутривенного введения диазепама в дозе 0,2–0,5 мг/кг (повторное введение возможно в течение 20 мин, а суммарная доза не должна превышать 20 мг). При назначении диазепама внутривенно надо иметь в виду возможность угнетения дыхания вплоть до его остановки, а также снижения артериального давления и нарастания уровня седации, особенно у пожилых пациентов. ЭС необходимо купировать в течение 30 мин при билатеральных тонико-клонических приступах и в течение 60 мин при фокальных приступах [11][59].

Несмотря на относительно низкий риск рецидивов после острых симптоматических приступов, в ряде случаев целесообразно использовать ПЭП. Это актуально при эпилептической активности на ЭЭГ, в ситуациях со сниженной перфузией головного мозга, что возможно при ИИ с гемодинамически значимым стенозом, отеком головного мозга или ангиоспазмом при субарахноидальном кровоизлиянии. Другие состояния включают недавно перенесенную операцию или черепно-мозговую травму, когда повторные острые симптоматические приступы могут привести к ухудшению состояния. В этих ситуациях может быть оправданно краткосрочное лечение ПЭП [60]. Непродолжительное (недели) назначение ПЭП возможно по индивидуальным показаниям, например у больных с тяжелой сопутствующей патологией, когда велик риск ее усугубления при повторении приступа [11]. В большинстве других случаев лечение после изолированных острых симптоматических приступов не рекомендуется [29][61].

Одной из предпосылок раннего назначения ПЭП может быть попытка вмешательства в эпилептогенез. Однако существует недостаточно доказательств необходимости первичного профилактического лечения эпилептических приступов. Имеющиеся в настоящее время прогностические модели и биомаркеры не позволяют прогнозировать дальнейшее развитие ПИЭ с достаточной степенью уверенности, чтобы гарантировать первичную профилактическую терапию. Хотя экспериментальные данные по противоэпилептогенному лечению были многообещающими [17], они не подтвердились в исследованиях на больных [29].

Изучение антиэпилептогенного действия ПЭП в основном касалось первичной профилактики эпилепсии после черепно-мозговой травмы или опухолей головного мозга, и результаты были отрицательными [62]. Проведенное рандомизированное контролируемое исследование, оценивающее первичную профилактику ПИЭ с помощью леветирацетама по сравнению с плацебо, не включало достаточного количества участников, чтобы сделать какие-либо окончательные выводы [57]. Несколько обсервационных исследований выявили снижение частоты острых симптоматических приступов у больных, которым были назначены статины [63][64]. Если пациенты после раннего постинсультного приступа или без него получают ПЭП, то рекомендуется отменить их после острой фазы, в лучшем случае – при выписке из инсультного отделения, поскольку у подавляющего большинства в будущем их не бывает [29].

ЛЕЧЕНИЕ ПОСТИНСУЛЬТНОЙ ЭПИЛЕПСИИ / TREATMENT OF POST-STROKE EPILEPSY

Применение ПЭП у пациентов с ПИЭ направлено в основном на снижение риска возникновения повторных неспровоцированных отдаленных симптоматических приступов, которые, в отличие от острых симптоматических приступов, имеют высокий риск рецидива. Определение начала лечения ПЭП после единичного неспровоцированного постинсультного приступа всегда должно основываться на общей оценке состояния больного. В некоторых случаях могут быть причины, обусловливающие отсрочку лечения или его полное отсутствие – например, у пациентов, находящихся под постоянным наблюдением, с отсутствием возможности передвигаться и низким риском травм, фокальными судорогами [65]. Если профилактическое лечение после первого неспровоцированного приступа необходимо, выбор ПЭП должен учитывать как клинические данные, так и фармакологические особенности препарата [29]. Выбор ПЭП для лечения ПИЭ зависит от целого ряда факторов, в т.ч. возраста пациента, наличия сопутствующих заболеваний, приема иных лекарств.

Современный подход к назначению ПЭП указывает на то, что надо «начинать медленно и стремиться к минимуму», при этом монотерапия предпочтительнее политерапии. Такой подход уменьшает риск побочных эффектов ПЭП и позволяет определить терапевтический ответ при самой низкой «работающей» дозе. Многие пациенты с ПИЭ хорошо реагируют на лечение низкими дозами [16].

При подборе дозы препарата необходимо учитывать функцию почек и печени, а также массу тела и возраст пациента. Использование растворимых лекарств может быть полезным для перенесших инсульт с дисфагией. В большинстве исследований оценивали применение ПЭП при ИИ, в то время как при ГИ таких работ немного [16]. Тем не менее принципы лечения эпилептических приступов при ИИ и ГИ схожи, и выбор лечения в основном определяется возрастом пациентов, сопутствующими заболеваниями и другими принимаемыми пациентом препаратами. Доказательства целесообразности использования конкретных ПЭП немногочисленны и не всегда достаточно убедительны [62][66].

В двух рандомизированных открытых исследованиях сравнивали карбамазепин с контролируемым высвобождением препарата и ламотриджин [67] или леветирацетам [68]. Эти исследования были проведены с участием небольшого числа пациентов, поэтому не удалось выявить статистически значимую разницу между препаратами по частоте отсутствия приступов через 12 мес (44% и 85% для карбамазепина с контролируемым высвобождением; 72% и 94% для ламотриджина и леветирацетама). Однако в обоих исследованиях карбамазепин с контролируемым высвобождением переносился хуже, чем ламотриджин и леветирацетам, что согласуется с другими исследованиями, проведенными у пожилых людей с эпилепсией различной этиологии. Систематический обзор с сетевым метаанализом этих двух исследований не показал различий между леветирацетамом и ламотриджином в отношении отсутствия приступов (отношение шансов (ОШ) 0,86; доверительный интервал (ДИ) 0,15–4,89) [66]. Однако при применении леветирацетама частота нежелательных явлений была выше, чем при применении ламотриджина (ОШ 6,87; ДИ 1,15–41,1) [67]. Работы, направленные на изучение эффективности и переносимости отдельных препаратов, таких как эсликарбазепина ацетат [59], габапентин [69], леветирацетам [70], вальпроевая кислота и другие, более новые ПЭП [71], немногочисленны, и данная тема требует дальнейших исследований.

В ряде публикаций оценивали эффективность и переносимость габапентина, лакосамида [72], ламотриджина [73], леветирацетама и вальпроевой кислоты [74] в сравнении с карбамазепином с немедленным или контролируемым высвобождением препарата. Показано, что более новые ПЭП имеют лучший профиль переносимости, чем карбамазепин, без значимых различий в контроле приступов [74][75]. Карбамазепин с немедленным и контролируемым высвобождением продемонстрировал менее благоприятный профиль переносимости с более высокой частотой отмены, чем леветирацетам и вальпроевая кислота [76]. Ретроспективный анализ сравнительных исследований лакосамида и карбамазепина с контролируемым высвобождением показал, что лакосамид обычно хорошо переносится пациентами с ПИЭ [77].

Больным с установленным диагнозом ПИЭ в качестве препаратов первого ряда рекомендуется назначение леветирацетама, ламотриджина или зонисамида [11][78][79]. Возможно также применение эсликарбазепина, габапентина [79][80]. Все эти препараты целесообразно назначать в виде монотерапии. Предпочтение следует отдавать ПЭП с хорошей переносимостью и минимальными лекарственными взаимодействиями. Пожилым пациентам с учетом снижения функции почек, наличия коморбидных заболеваний рекомендуется начинать терапию с более низких доз препаратов, выбирать более медленный темп титрации, по возможности использовать пролонгированные формы и монотерапию [81].

Для лечения фокальных приступов могут применяться другие ПЭП, зарегистрированные в Российской Федерации, например вальпроевая кислота, окскарбазепин, фенобарбитал, топирамат, примидон, прегабалин, фенитоин, клоназепам [11][79]. При выборе препарата важно помнить о некоторых особенностях ПЭП. В частности, карбамазепин и фенитоин индуцируют печеночный метаболизм (из-за чего могут снижать эффекты многих лекарственных препаратов, в т.ч. глюкокортикоидов, варфарина). Следует регулярно оценивать необходимость продолжения использования ПЭП. У пациентов с длительными периодами отсутствия приступов или при очень легких и нечастых приступах возможна отмена лекарств. Это уменьшает побочные эффекты и предотвращает взаимодействие с антикоагулянтами, гиполипидемическими препаратами или другими лекарствами [36].

Кроме того, терапия ПЭП может отрицательно повлиять на восстановление моторики и плотность костной ткани, а также увеличить уровень липидов в сыворотке крови, массу тела, риск сердечных аритмий и расходы здравоохранения. Карбамазепин повышает риск гипонатриемии, нарушения ритма сердца, равновесия. Гипонатриемией может сопровождаться прием эсликарбазепина. Фенитоин увеличивает риск остеопороза, остеомаляции. Вальпроаты и ламотриджин ингибируют печеночный метаболизм и повышают риск развития печеночной недостаточности. Кроме того, необходимо постепенное увеличение дозы ламотриджина с учетом возможного развития аллергических реакций. Его следует назначать с осторожностью при наличии у пациента нарушений сердечного ритма.

Также необходимо подчеркнуть ограничения применения вальпроевой кислоты у женщин с детородным потенциалом. Результаты обследований детей, рожденных от матерей, страдающих эпилепсией и принимавших вальпроевую кислоту, продемонстрировали повышенный риск развития серьезных врожденных пороков развития. Вальпроевая кислота влияет на развитие центральной нервной системы ребенка в утробе матери, что с высокой вероятностью реализуется в синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройства аутистического спектра, детский аутизм и т.д. [82]. Показано, что у 90% детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, наблюдается отставание в развитии [83]. Применение вальпроата у женщин детородного возраста чревато развитием синдрома поликистоза яичников примерно в 80% случаев. Данный синдром относят к факторам риска развития рака эндометрия. Учитывая риск серьезных последствий терапии вальпроатом у беременных, в 2003 г. Комитет по безопасности лекарственных средств Великобритании (англ. Committee on Safety of Medicines, CSM) рекомендовал ограничить его применение у женщин репродуктивного возраста [84].

У леветирацетама возможен седативный эффект, но иногда на фоне его приема появляются раздражительность и возбуждение, особенно у пожилых лиц и у пациентов с нарушением функции почек [70][78]. Топирамат повышает риск развития нефроуролитиаза [14].

Исследования, оценивающие риск рецидива после отмены ПЭП у людей с очаговой эпилепсией, показали повышенный риск рецидива приступа при попытке отмены [36]. Общий риск рецидива приступа в течение 5 лет после снижения дозы ПЭП составляет примерно 50%. Метаанализ частоты рецидивов приступов после отмены ПЭП, основанный на 10 ретроспективных, проспективных и рандомизированных контролируемых исследованиях с участием более 1700 пациентов, позволил разработать инструмент прогнозирования рецидивов приступов (SeLECT) [85]. С этим инструментом можно ознакомиться в интернете в открытом доступе [86]. Однако решение о прекращении лечения должно приниматься индивидуально для каждого пациента с учетом его клинических и электрофизиологических особенностей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Таким образом, у пациентов, перенесших инсульт, частота эпилептических приступов остается значительно выше, чем в общей популяции, являясь тяжелым бременем для уже уязвимых больных. При своевременной диагностике и адекватном подходе к лечению приступов, связанных с инсультом, можно добиться благоприятного исхода.

Понимание взаимодействий между лекарствами, назначаемыми пациентам с инсультом, и ПЭП может минимизировать побочные эффекты, способствовать хорошему функциональному восстановлению и ограничению эпилептогенеза.

Дальнейшее проведение исследований в этой области поможет открыть новые горизонты в диагностике и лечении ПИЭ, а также повысить шансы больных на благоприятный исход. Наиболее перспективные области для изучения:

• эпидемиология и социальные последствия постинсультных эпилептических приступов, их профилактика и оптимальное лечение;
• связь системного тромболизиса и процедур механической реваскуляризации с развитием ранних и поздних постинсультных приступов;
• роль ранней ЭЭГ в прогнозировании ПИЭ, а также оценка продолжительности записи ЭЭГ и уточнение роли длительного видео-ЭЭГ-мониторинга в течение первых 72 ч после инсульта и его преимуществ перед рутинной кратковременной ЭЭГ для выявления постинсультных приступов;
• биомаркеры эпилептогенеза для прогнозирования постинсультной эпилепсии и их ценность в дополнение к клиническим данным и нейровизуализационной семиотике.

Необходимо продолжение работы по совершенствованию практических рекомендаций по диагностике и лечению ПИЭ, для чего требуется проводить долгосрочные проспективные многоцентровые высококачественные исследования с большими когортами пациентов и регистрами инсультов.