SPTAN1-ассоциированная энцефалопатия развития и эпилептическая энцефалопатия

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Энцефалопатия развития и эпилептическая энцефалопатия (ЭРиЭЭ) представляют собой группу неврологических заболеваний, которая характеризуется ранним началом фармакорезистентных приступов, тяжелыми электроэнцефалографическими нарушениями, задержкой развития и интеллектуальным дефицитом [1]. Судороги, начинающиеся на первом году жизни, в т.ч. в неонатальном периоде, могут иметь благоприятное течение, например у детей с доброкачественной семейной неонатальной эпилепсией, простыми фебрильными или острыми симптоматическими судорогами. Однако в некоторых случаях эпилепсия с началом на первом году жизни имеет прогрессирующее течение с выраженными церебральными нарушениями [2][3].

Данная группа включает раннюю младенческую эволюционную и эпилептическую энцефалопатию, эпилепсию младенчества с мигрирующими фокальными приступами, синдром инфантильных эпилептических спазмов и синдром Драве [3]. Основными причинами эпилепсии являются структурные аномалии головного мозга, врожденные нарушения метаболизма и приобретенные повреждения головного мозга. Однако в течение многих лет патогенез ряда случаев ЭРиЭЭ оставался неизвестным. В последнее десятилетие генетические исследования показали, что значительная часть ранних криптогенных ЭРиЭЭ ассоциирована с мутациями в генах, участвующих в нейроонтогенезе [4].

SPTAN1 входит в число генов, варианты нуклеотидной последовательности в которых связаны с энцефалопатией развития и эпилептической энцефалопатией 5-го типа (OMIM: 613477) [5]. Этот ген кодирует спектрин αII, один из гибких субмембранных каркасных белков, участвующих в стабилизации клеточных мембран. Две α- и пять β-субъединиц спектрина были идентифицированы. Данные субъединицы собираются антипараллельно бок о бок в гетеродимеры, образовывая тетрамеры, которые, в свою очередь, интегрируются в цитоскелет мембраны. Поскольку целостность гетеротетрамера необходима для развития нейронных отростков и образования тормозных синапсов [6], патогенные варианты в гене SPTAN1 могут приводить к выраженным неврологическим нарушениям [7].

Однако клинические проявления у проанализированных 34 человек со SPTAN1-ассоциированными энцефалопатиями не всегда соответствовали клинике ЭРиЭЭ [8] – вероятно, разные варианты нуклеотидной последовательности в гене SPTAN1 могут объяснять клиническую вариабельность. Попытки установить генотип-фенотипические корреляции позволили предположить, что место и тип мутации в гене могут играть роль в развитии и тяжести поражения нервной системы. Но из-за небольшого числа пациентов со SPTAN1-ассоциированными энцефалопатиями и относительно большого количества описанных к настоящему времени генных мутаций генотип-фенотипические корреляции до сих пор остаются неопределенными.

В статье впервые в России представлены клинические случаи наблюдения 6 пациентов со SPTAN1-ассоциированными энцефалопатиями.

КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ / CASE REPORTS

С 2020 г. 4 пациента с выявленными вариантами нуклеотидной последовательности в гене SPTAN1 наблюдаются в психоневрологическом отделении ГБУЗ «Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого» ДЗМ, 1 пациент – в ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургиимимени академика Н.Н. Бурденко» Минздрава России и 1 пациент – в СПб ГБУЗ «Детский городской многопрофильный клинический специализированный центр высоких медицинских технологий».

Этические аспекты / Ethical aspects

Ведение пациентов осуществлялось сообразно принципам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (Форталеза, Бразилия, 2013 г.). От родителей пациентов получено информированное согласие на проведение генетического исследования (полноэкзомное секвенирование).

Пациент 1 / Patient 1

Мальчик 2 лет 6 мес наблюдался с диагнозом: «Синдром детского церебрального паралича, атактическая форма (4-й уровень по шкале GMFCS¹). Задержка психоречевого развития. Эпилепсия – вероятно, генетическая мультифокальная, клинико-медикаментозная ремиссия».

Анамнез

Ребенок от второй беременности, протекавшей с угрозой прерывания на 16-й и 22-й неделях гестации. Роды первые в срок, самостоятельные. Масса тела при рождении 3070 г, длина 50 см.

Дебют приступов в 5 мес, когда появились серийные вздрагивания с заведением глазных яблок вверх, в дальнейшем присоединились генерализованные тонико-клонические приступы.

ЭЭГ и МРТ

По данным электроэнцефалографии (ЭЭГ) в 2 года 6 мес регистрировались генерализованные и региональные разряды эпилептиформной активности, локализованные в левой и правой центрально-теменных и иных (реже) областях, независимо, сгруппированного характера, в виде комплексов «пик – волна» (рис. 1).

По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга структурных изменений не выявлено (рис. 2).

Терапия

Назначена противосудорожная терапия вальпроевой кислотой, проведен курс гормонотерапии (гидрокортизон) в течение 1 мес, на фоне которого отмечалось уменьшение частоты и длительности приступов. В терапию добавлен леветирацетам, приступов не было, а через 1,5 мес они возобновились в прежнем объеме.

На фоне введения в терапию вигабатрина приступы были полностью купированы, в психомоторном развитии отмечена положительная динамика. На ЭЭГ эпиактивность не зарегистрирована. Леветирацетам и топирамат отменены.

Неврологический статус

В неврологическом статусе на момент наблюдения в 2 года 6 мес: альтернирующее расходящееся косоглазие. Осмысленного контакта нет. Речи нет. Указательного жеста нет. Команды не понимает. Моторное развитие: удерживает голову, переворачивается, сидит, стоит, ползает, ходит с поддержкой на широко расставленных ногах. Спонтанная двигательная активность симметричная, хаотичная. Стереотипии. Интерес к окружающему снижен.

В 2 года 6 мес ходит сам. Целенаправленная деятельность бедная. Стереотипии. Контакт с окружающими кратковременный. Речи нет. Мычащие звуки и причмокивания. Манипуляции игрушками примитивные. Жестовый диалог очень скудный. Навыков опрятности и самообслуживания нет. Волосы тонкие. Глазные щели короткие. Прямые длинные ресницы. Альтернирующий страбизм. Взгляд в глаза фиксирует кратковременно. Ушные раковины с утолщенным и диспластичным завитком. Воронкообразная деформация грудной клетки. Гипотония. Тонкие конусовидные пальцы. Клинодактилия мизинцев.

Пациент 2 / Patient 2

Девочка 9 лет наблюдалась с рождения с диагнозом: «Эпилепсия фокальная с эпилептическими спазмами со статусным, фармакорезистентным течением приступов. Нарушение психо-интеллектуального и речевого развития (сенсомоторная алалия)».

Анамнез

Ребенок от второй беременности в неродственном браке (первая беременность замершая в 7 мес, роды мертвым плодом), протекавшей на фоне угрозы прерывания, анемии 2-й степени, фетоплацентарной недостаточности с 32-й недели гестации, сопровождавшейся внутриутробной задержкой развития плода. Роды вторые самостоятельные, срочные на 41-й неделе гестации. Масса тела при рождении 2140 г, длина 49 см. Оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Развивалась с задержкой психомоторного развития.

Девочка больна с рождения, когда на 2-е сутки жизни возникли тонико-клонические судороги на фоне перинатального поражения центральной нервной системы (ЦНС), синдрома угнетения, геморрагической болезни новорожденных, задержки внутриутробного развития 3-й степени.

Терапия

Получала фенобарбитал. В 2 мес после перенесенной кори присоединились фокальные приступы в виде версии головы и глаз вправо, миоклонических подергиваний в правой кисти длительностью до 3–5 мин. К терапии добавлена вальпроевая кислота в форме сиропа с временным положительным эффектом.

Далее проводилась коррекция противосудорожной терапии, присоединен леветирацетам без выраженного эффекта, после введения в терапию бензодиазепинов приступы купированы. В возрасте 3 лет на фоне фебрильной температуры вновь статус тонико-клонических приступов, купированы в отделении реанимации и интенсивной терапии введением диазепама. Ребенок утратил ранее приобретенные навыки. Диагностирован спастический гемипарез справа.

В дальнейшем судороги со статусным течением повторялись ежегодно. В настоящее время временный положительный эффект достигается комбинацией препаратов леветирацетам, лакосамид, вигабатрин.

ЭЭГ, ТМС и МРТ

По данным ЭЭГ в 9 лет регистрируется региональная эпилептиформная активность в задневисочно-затылочной области слева с распространением на левую теменную область на фоне замедления. Фокальный асимметричный S>D короткий тонический приступ (staring – гипомоторный приступ, легкое тоническое напряжение левой руки длительностью 1,5 мин) (рис. 3).

Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) в 9 лет: данных за наследственные аминоацидопатии, органические ацидурии, дефекты митохондриального бета-окисления не выявлено.

МРТ головного мозга (3 Тл) в 9 лет: резидуальные глиозно-атрофические изменения в теменно-затылочных областях больших полушарий головного мозга (рис. 4).

Неврологический статус

В неврологическом статусе задержка психомоторного развития с рождения. В 11 лет микрокрания. Густые волосы, низкий рост волос на лбу. Диспластичные ушные раковины с утолщенным завитком. Гиперметропический астигматизм (пользуется очками). Короткий фильтр. Аномалия прикуса. Узкие плечи. Тонкие конусовидные пальцы. Вальгусная установка стоп. Дифференцировка на «свои/чужие» сохранена. Речи нет. Жестовый диалог примитивный. Мелкая моторика не развита, движения неловкие. Тремор конечностей. Эмоциональна. Навязчива. Понимает ситуативную бытовую инструкцию. Навыки опрятности частично сформированы. Походка дискоординированная на широко расставленных ногах с вальгусной установкой стоп.

Пациент 3 / Patient 3

Мальчик 13 лет наблюдался с диагнозом: «Эпилепсия неизвестная, комбинированная (с признаками фокальной и генерализованной), фармакорезистентное течение. Эпилептическая энцефалопатия. Расстройство вегетативной нервной системы».

Анамнез

Ребенок от третьей беременности, протекавшей без особенностей. Роды третьи в срок, самостоятельные. Масса тела при рождении 3200 г, длина 51 см. Психомоторное развитие по возрасту (со слов родителей, поскольку ребенок не говорит по-русски).

Дебют приступов в 2 года, установлен диагноз «посттравматическая фокальная эпилепсия, когнитивные нарушения». Получал противоэпилептические препараты (ПЭП) без эффекта. При первой госпитализации в психоневрологическое отделение на фоне приема сультиама – выраженное улучшение. Данный препарат не зарегистрирован в Российской Федерации, в связи с чем была проведена врачебная комиссия, на которой определена необходимость приема сультиама.

МРТ и ЭЭГ

По данным МРТ головного мозга в 13 лет структурных изменений не выявлено (рис. 5).

ЭЭГ в 13 лет: регистрируется эпилептиформная активность в левых лобных отделах с распространением на соседние отделы, тенденцией к вторичной билатеральной синхронизации, в правых центральных отделах – с распространением на вертексные в левых теменно-задневисочных отделах. Конфигурация разрядов напоминает «доброкачественные эпилептиформные разряды детского возраста». Индекс представленности в бодрствовании и во сне средний (30–50%) (рис. 6).

Неврологический статус

В неврологическом статусе без особенностей. Сохраняется когнитивный дефицит.

Пациент 4 / Patient 4

Мальчик 8 лет 3 мес наблюдался с диагнозом: «Эпилепсия криптогенная генерализованная, фармакорезистентное течение. Эпилептическая энцефалопатия. Нарушение психоинтеллектуального развития».

Анамнез

Ребенок от второй беременности, протекавшей без особенностей. Роды первые в срок, самостоятельные. Масса тела при рождении 3360 г, длина 53 см. По шкале Апгар 7/8 баллов. Психомоторное развитие до 4 лет по возрасту.

Дебют заболевания в 4 года на фоне полного здоровья, когда при засыпании развился приступ: миоклонические подергивания левой половины лица с переходом в тонико-клонический приступ длительностью до 1 мин. Назначена вальпроевая кислота, приступов не было до 5 лет, затем они возобновились.

Терапия

Фармакологический анамнез: вальпроевая кислота – приступов не было около 1 года, леветирацетам – без эффекта, окскарбазепин – аггравация, топирамат – без эффекта.

ЭЭГ и МРТ

По данным ЭЭГ в 8 лет регистрируется эпилептиформная активность в правой лобно-височной области, периодически с миграцией акцента на теменно-центральные отделы, в левых височно-центральных отделах в виде диффузных разрядов с правосторонним акцентом. Во сне эпилептиформная активность представлена диффузными (генерализованными) разрядами как одиночного, так и сгруппированного, ритмичного характера, на некоторых эпохах занимает до 90% записи.

По данным МРТ головного мозга определены зоны дисгармоничного формирования кортекса в полюсе левой лобной доли, единичные очаговые изменения вещества головного мозга, явления перивентрикулярного глиоза боковых желудочков – вероятно, резидуального характера.

Неврологический статус

В неврологическом статусе очаговых нарушений нет. Когнитивный дефицит. Гипердинамический синдром.

Пациентка 5 / Patient 5

Девочка 5 лет 11 мес наблюдалась с диагнозом: «Эпилепсия симптоматическая, фокальные приступы с генерализацией».

Анамнез

Ребенок от второй беременности, протекавшей с угрозой прерывания на 12-й неделе. Роды вторые, самостоятельные. Масса тела при рождении 2990 г, длина 50 см. По шкале Апгар 8/8 баллов. На 1-е сутки отмечалось внутрижелудочковое кровоизлияние 2-й степени.

Дебют приступов в возрасте 1 мес в виде «таращенья» глаз, причмокиваний, гиперсаливации с тоническим напряжением и отведением в стороны правых конечностей длительностью несколько секунд.

Терапия

Фармакоанамнез: фенобарбитал – ремиссия 14 дней, вальпроевая кислота – без эффекта, леветирацетам – ремиссия 3 нед, зонегран – побочное явление в виде задержки мочи, вигабатрин – без эффекта, клобазам – без эффекта.

В 2,5 года девочке введен метилпреднизолон с положительной динамикой в виде сокращения приступов. Однако на фоне снижения дозы гормона стали отмечаться статусные приступы. Также предпринята попытка введения пациентке кетогенной диеты, но на 2-е сутки у ребенка отмечалась острая задержка мочи. Диета отменена, состояние нормализовалось в течение 1 сут. Затем появились фокальные приступы в виде заведения глаз с ороалиментарными автоматизмами и вегетативным компонентом (покраснение вокруг глаз). В настоящее время у ребенка наблюдаются фокальные моторные приступы в виде клоний в правой руке с отведением правого угла рта длительностью до 6 мин.

ЭЭГ и МРТ

По данным ЭЭГ в 5 лет в бодрствовании зарегистрирован основной ритм частотой 7–8 Гц. Также отмечается эпилептиформная активность на фоне продолженного замедления в левой лобно-центральной области с диффузным распространением. Во сне картина модифицированной гипсаритмии, зонально-акцентуированный вариант (лобные отделы полушарий) (рис. 7).

По данным МРТ в 5 лет выявлены признаки гипоксически-ишемического поражения ЦНС, смешанная гидроцефалия (рис. 8).

Неврологический статус

В неврологическом статусе микроцефалия (46,5 см). Периодическое сходящееся косоглазие, мышечная гипотония. Грубая задержка психомоторного развития: ребенок удерживает голову в положении сидя и в положении на животе, при тракции за руки не группируется, не ползает, не ходит. Девочка следит за предметами (фонарик, игрушка) и берет их в руки, может переложить. Активной речи нет, но есть единичные слоги.

Пациентка 6 / Patient 6

Девочка 4 лет 2 мес наблюдается с 3 мес по поводу инфантильных спазмов.

Анамнез

Беременность вторая в неродственном браке. Протекала без особенностей. Оперативные плановые роды в срок (тазовое предлежание), масса тела 3100 г, длина 51 см. По шкале Апгар 8/9 баллов.

До момента начала приступов в течение 2 мес была беспокойной. Психомоторное развитие по возрасту. Получала курс тетракозактида в дозе 0,3 мл внутримышечно 1 раз в неделю на 6 мес (с положительной динамикой). Данный препарат не зарегистрирован в Российской Федерации, в связи с чем была проведена врачебная комиссия, на которой определена необходимость приема тетракозактида.

ТМС и ЭЭГ

Селективный метаболический скрининг методом ТМС в 2 года – норма. Рецидив приступов в возрасте 3 лет после сна с фиксацией взора, адверсией глазных яблок. По данным ЭЭГ в бодрствовании и с нарастанием во сне зарегистрирована эпилептическая активность: комплексы «острая – медленная волна» в левой височно-лобной области с последующим диффузным распространением. Психомоторное развитие по возрасту. Очаговой неврологической симптоматики нет.

ЭЭГ в 4 года: субдоминирует бета-активность с индексом до 20%, представленная диффузно, с акцентом по передним отделам. Эпиактивность не зарегистрирована. Приступы миоклонические фокальные в левой половине лица с фиксацией взора длительностью до 2 мин, «замирания».

Терапия

Назначен вигабатрин в дозе 250 мг 2 раза в день на 3 мес с последующим снижением дозы и присоединением ламотриджина до 4,5 мг/кг в 2 приема. Через 1 мес рецидив приступов до 10–12 в сутки. По данным ЭЭГ в левой височной области регистрируется регионарная эпилептиформная активность, периодически кластерного характера. В терапию введена вальпроевая кислота 30 мг/кг, увеличена доза ламотриджина до 7 мг/кг. На представленных МРТ-изображениях в 4 года – фокальная кортикальная дисплазия левой височной доли.

Учитывая сохраняющиеся приступы, начаты постепенная отмена вальпроевой кислоты и введение в терапию окскарбазепина в дозе до 600 мг/сут.

Неврологический статус

Неврологический статус в возрасте 4 лет: внешне и физически ребенок развит (ходит, бегает, прыгает и т.д.). В речи знает много отдельных слов, но только недавно начала говорить короткими фразами. На данный момент приступы купированы, девочка принимает вигабатрин и окскарбазепин.

Полноэкзомное секвенирование / Whole exome sequencing

Принимая во внимание раннее возникновение судорог, неспецифических фенотипических проявлений заболевания, все пациенты консультированы врачом-генетиком, при информированном согласии родителей рекомендовано проведение полноэкзомного секвенирования. На основании проведенного анализа у наблюдаемых нами детей выявлены варианты нуклеотидной последовательности в гене SPTAN1.

Клинические и молекулярные характеристики пациентов представлены в таблице 1.

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

То, что в основе развития эпилепсии, возможно, лежит повреждение генома, предполагалось еще до периода активного развития и внедрения технологий генетического тестирования [9]. В настоящее время уже известно, что с развитием эпилепсии ассоциировано более 1000 генов (так называемые моногенные формы, когда мутация в одном гене приводит к заболеванию, и полигенные формы – вовлеченность в патологический процесс нескольких генов) [9].

Следует отметить, что десятилетие назад врачи сталкивались с большими трудностями в отношении генетической диагностики эпилепсии. Это связано с тем, что, во-первых, значительная часть генов еще не была идентифицирована, а во-вторых, те гены, структура которых была установлена, имеют больший размер, а это, в свою очередь, обусловливает существенные экономические затраты на секвенирование их по отдельности. Спустя годы удалось добиться повышения эффективности и снижения экономических затрат благодаря развитию и внедрению в клиническую практику массового параллельного секвенирования, или секвенирования следующего поколения (англ. next generation sequencing, NGS). Ранняя генетическая диагностика не только может сократить время и общие затраты на постановку диагноза, но и на основе полученной информации позволит определять прогноз заболевания и выбор таргетной терапии.

Ген αII-спектрина, SPTAN1 (OMIM: 182810), кодирует мембранный каркасный белок, играющий важную роль в поддержании целостности миелинизированных аксонов, развитии аксонов и синаптогенезе. Патогенные de novo варианты в гене спектрина αII (SPTAN1) ответственны за широкий спектр нарушений развития нервной системы, включая эпилептическую энцефалопатию с ранним началом и прогрессирующей атрофией головного мозга, тяжелый интеллектуальный дефицит с пороками развития мозжечка и относительно более мягкий фенотип с эпилепсией или без нее [8][10].

Большинство случаев с вариантами в гене SPTAN1 ассоциированы с ЭРиЭЭ, однако в последние годы на основании наблюдения пациентов их выявление связывают также с развитием наследственной моторной невропатии и аутосомно-рецессивной наследственной спастической параплегией [11–13]. У больных с эпилептической энцефалопатией патогенные варианты в гене SPTAN1 приводят к нарушению развития головного мозга и белого вещества, что в конечном итоге приводит к диффузной атрофии коры, мозолистого тела, ствола мозга и мозжечка посредством доминантно-негативного механизма, вызывающего агрегацию комплексов спектрина [14].

S. Syrbe et al. [8] проанализировали данные 20 пациентов с патогенными или вероятно патогенными вариантами в гене SPTAN1 и сравнили их с вариантами в ранее опубликованных исследованиях. Авторы показали, что 62% больных детей имеют ЭРиЭЭ с ранним началом рецидивирующих фармакорезистентных судорог, тяжелую задержку развития. У нескольких пациентов был описан синдром Веста с типичными ЭЭГ-проявлениями, которые имели тенденцию развиваться в неорганизованную медленную фоновую активность с частыми мультифокальными спайками. Замедленная и неполная миелинизация, связанная с атрофией головного мозга, была основным проявлением заболевания, обнаруживаемым на МРТ, и может считаться отличительной чертой SPTAN1-ассоциированной энцефалопатии. Смерть в первые годы жизни часто отмечалась у данных пациентов в исследовании. Однако примерно в 30% случаев фенотип был легким, с судорогами, начавшимися после младенчества, с относительно хорошим ответом на ПЭП и отсутствием риска ранней смерти [8].

Интересно, что варианты в гене SPTAN1, выявленные у пациентов с легким течением заболевания, были локализованы далеко от С-терминального региона. Напротив, в большинстве тяжелых случаев обнаружены мутации с делецией/дупликацией внутри рамки считывания, расположенные в последних двух повторах спектрина αII в С-терминальном регионе (рис. 9). Поскольку эти повторы необходимы для α/β-связи гетеродимера спектрина, считается, что образование измененного гетеродимера между спектринами вызывает нестабильность и агрегацию спектриновых каркасов [15]. У таких больных эпилепсия является важным клиническим признаком и проявляется инфантильными спазмами, фармакорезистентностью к ПЭП или поддающимися лечению генерализованными (миоклоническими, тоническими, атоническими) и фокальными приступами с нарушением сознания [8]. На ЭЭГ выявляют гипсаритмию, генерализованное замедление фона и мультифокальные эпилептиформные аномалии. Однако недавно V. Gartner et al. сообщили о 2 пациентах, несущих мутации в критических повторах спектрина для развития эпилепсии без истории приступов [10].

Исследования in vitro, проведенные как на трансфицированных первичных нейронах, так и на лимфобластоидных клетках пациента с мутациями в двух последних повторах спектрина αII, показали, что гетеродимеры спектрина αII/βII, содержащие мутантный спектрин, более нестабильны, чем гетеродимеры с нормальным спектрином. Кроме того, нестабильность была связана с образованием агрегатов [8]. Это приводит к потере целостности начального сегмента аксона, который необходим для нормального развития и функционирования нервной системы, и не удивительно, что его повреждение может вызвать тяжелое течение ЭРиЭЭ [16].

Мы наблюдали 6 пациентов с ранним началом судорог (от 2 сут жизни до 4 лет), задержкой психомоторного и речевого развития. При проведении полноэкзомного секвенирования были идентифицированы варианты нуклеотидной последовательности в гене SPTAN1.

Анализ клинического течения заболевания подтвердил полученные ранее данные о связи вариантов в гене с поражением ЦНС. Кроме того, на российской когорте пациентов установлена связь между локализацией варианта и течением заболевания. Так, в трех наблюдениях (пациенты 1, 3, 6) варианты в гене локализованы в районе N-конца, они характеризуются более легким течением заболевания, отсутствием структурных изменений головного мозга (пациенты 1 и 3), мягким когнитивным дефицитом и положительным эффектом в отношении приступов при применении ПЭП. В случаях вариантов вблизи C-терминального региона (пациенты 2, 4, 5) тяжесть течения заболевания обусловлена статусным течением приступов (пациент 2), выраженной задержкой психомоторного и речевого развития, изменениями на МРТ головного мозга (глиозно-атрофические изменения – пациент 2, дисгормоничное формирование кортекса, единичные очаговые изменения вещества головного мозга, явления перивентрикулярного глиоза боковых желудочков – пациент 4) и фармакорезистентностью.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Впервые в России представлены клинические случаи SPTAN1-ассоциированной энцефалопатии. Молекулярная диагностика у пациентов с нарушениями развития нервной системы часто вызывает затруднения как из-за неспецифического фенотипа, так и вследствие генетической гетерогенности. Редкие варианты нуклеотидной последовательности в генах в такой группе заболеваний удается в большинстве случаев обнаружить при направлении больных на полноэкзомное секвенирование. Нам удалось расширить фенотипический и генетический спектр вариантов нуклеотидной последовательности в гене SPTAN1.

Таким образом, описанные нами клинические случаи показывают, что варианты в гене, кодирующем αII спектрин, ассоциированы с фенотипом энцефалопатии развития и эпилептической энцефалопатии. Клинический анамнез, данные ЭЭГ и МРТ пациентов схожи с ранее описанными в научной литературе. Наши наблюдения подтверждают, что варианты в гене SPTAN1, локализованные ближе к С-терминальному региону, ассоциированы с более тяжелым фенотипом, а варианты вблизи N-региона – с более легким течением заболевания без структурных аномалий головного мозга. Однако в будущем необходимы дальнейшие исследования для лучшего понимания генотип-фенотипических корреляций при SPTAN1-ассоциированной энцефалопатии.