Когнитивные нарушения у пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Когнитивные нарушения являются одними из основных коморбидных состояний при эпилепсии [1]. При длительном течении заболевания снижение когнитивных функций встречается примерно в 70–80% случаев [2][3].

Юношеская миоклоническая эпилепсия (ЮМЭ) – одна из наиболее распространенных форм эпилепсий (около 9,3%) [4][5]. Особенности ЮМЭ состоят в высоком риске возникновения приступов при снижении комплаентности пациента к лечению, а также в опасности развития фармакорезистентного течения заболевания по сравнению с другими формами идиопатических генерализованных эпилепсий [6][7], что может стать причиной когнитивных нарушений.

ЮМЭ является наиболее частым синдромом генетических генерализованных эпилепсий (ГГЭ) с дебютом в подростковом и взрослом возрасте [8]. Распространенность заболевания варьирует от 1 до 3 случаев на 10 тыс. чел. [9]. ЮМЭ характеризуется триадой приступов: миоклонические, генерализованные тонико-клонические приступы (ГТКП) и абсансы. Миоклонические приступы обычно возникают после пробуждения и при утомлении и являются обязательным критерием для постановки диагноза ЮМЭ. ГТКП встречаются у более чем 90% больных, абсансы – у 1/3 пациентов с ЮМЭ [10–12]. Характерным критерием ЮМЭ служит генерализованная спайк-волновая и полиспайк-волновая активность частотой 3–5,5 Гц на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) [8].

В большинстве случаев, несмотря на доброкачественное течение заболевания, требуется длительный прием противоэпилептических препаратов (ПЭП) и исключение провоцирующих факторов в течение всей жизни [7].

Недавние исследования указывают на снижение и специфические нарушения когнитивных функций, однако недостаточно изучено, являются ли эти нарушения специфичными только для пациентов с ЮМЭ или характерны для всех подтипов ГГЭ [13]. Кроме того, не решена проблема единой таксономии для определения когнитивных нарушений у больных эпилепсией. Отсутствие унифицированных критериев диагностики создает значительные трудности в клинической практике и научных исследованиях данного заболевания [1].

Когнитивные функции – наиболее сложные функции головного мозга, с помощью которых осуществляется процесс рационального познания мира. К ним относятся память, гнозис, речь, праксис и интеллект [14] (рис. 1).

Когнитивные нарушения у пациентов с ЮМЭ в большинстве случаев носят избирательный характер [15][16]. Кроме того, высок риск развития психических расстройств, таких как тревога, депрессия и импульсивность, что может привести к трудностям социализации и психологическим проблемам [17][18]. Эти проявления могут предшествовать началу эпилептических приступов [17].

Цель – обзор научной литературы о когнитивных нарушениях при ЮМЭ, обсуждение предполагаемых причин их возникновения, описание нейропсихологического профиля пациента с ЮМЭ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Поиск публикаций осуществляли в базах данных eLibrary, PubMed/MEDLINE и Google Scholar, используя ключевые слова и их комбинации на английском и русском языках: «когнитивные нарушения», «когнитивные расстройства», «когнитивные функции», «нейропсихология», «юношеская миоклоническая эпилепсия», «ЮМЭ», «идиопатическая генетическая эпилепсия», «противоэпилептические препараты», “cognitive impairment”, “cognitive disorder”, “cognitive functions”, “neuropsychology”, “epilepsy”, “juvenile myoclonic epilepsy”, “JME”, “idiopathic generalized epilepsy”, “antiepileptic drugs”. Мы проанализировали статьи, опубликованные за последние 5 лет, и более ранние работы, представляющие весомый научный интерес. Для анализа отбирали публикации на английском и русском языках, которые включали в себя исследования пациентов с ЮМЭ и когнитивными нарушениями.

В базах данных найдено 895 статей. После тщательно проведенного скрининга, оценки полнотекстовых статей на приемлемость в соответствии с критериями отбора и удаления дублирований, в обзор литературы включено 3 научных публикации на русском языке и 67 научных публикаций на английском языке.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ / RESULTS AND DISCUSSION

Причины когнитивных нарушений при эпилепсии / Сauses of cognitive impairment in epilepsy

Считается, что когнитивные нарушения при эпилепсии носят многофакторный характер. По данным литературы, выделяют три основных фактора, влияющих на развитие когнитивных нарушений: этиология эпилепсии [13], эпилептические приступы и наличие эпилептиформной активности на ЭЭГ, нежелательные явления при применении ПЭП [19–21]. В зависимости от того, какой фактор оказывает большее влияние на когнитивную функцию, сроки, степень и течение когнитивных нарушений могут варьироваться [22], тогда как иктальная и постиктальная когнитивные дисфункции обратимы. Этот вопрос активно обсуждается [23].

Принято считать, что при длительно текущей и фармакорезистентной эпилепсии с накоплением эпилептических приступов на протяжении всей жизни присутствует прогрессирующее снижение когнитивных функций. Однако эпилепсия и сопутствующие ей состояния (такие как депрессия, снижение памяти) могут, но не должны быть взаимосвязаны [24]. Термин «коморбидность» не подразумевает и не исключает причинной связи между когнитивными нарушениями и эпилепсией [25].

Структурные нарушения головного мозга и генетическая предрасположенность / Structural brain disorders and genetic predisposition

Согласно одной из теорий когнитивные нарушения у пациентов с ЮМЭ могут быть обусловлены микроструктурными изменениями серого и белого вещества головного мозга [26].

При ГГЭ большое внимание уделяется нейрогенетической этиологии, однако исследований в данной области пока недостаточно [27]. На сегодняшний день только шесть генов, содержащих патогенные варианты (GABRA1, GABRD, EFHC1, BRD2, CASR и ICK) с менделевским и сложным наследованием, рассматриваются в качестве основных аллелей восприимчивости к ЮМЭ и могут обусловливать развитие микроструктурных изменений головного мозга [26].

Несмотря на то что в определении ЮМЭ, данном Международной Противоэпилептической Лигой (англ. International League Against Epilepsy, ILAE) в 2022 г. [8], говорится об отсутствии структурных изменений на магнитно-резонансной томограмме (МРТ), гистопатологические, морфометрические исследования показывают микроструктурные изменения как в сером, так и в белом веществе головного мозга у этой группы больных [28]. По данным МРТ, у пациентов с впервые выставленным диагнозом ЮМЭ были обнаружены изменения в белом веществе головного мозга и уменьшение объема таламуса [29][30]. Также микроструктурные изменения были описаны в префронтальной коре и таламусе [31], гиппокампальных структурах [32][33].

В метаанализе, проведенном в 2018 г. консорциумом ENIGMA (англ. The Enhancing Neuro Imaging Genetics through Meta-Analysis), у пациентов с генетическими генерализованными формами эпилепсии было выявлено изменение толщины прецентральных извилин по сравнению с группой контроля [34]. В исследование вошли 367 пациентов с ГГЭ, что соотносится с некоторыми данными более позднего метаанализа, посвященного ЮМЭ.

В метаанализе D. Kazis et al. (2021 г.), включавшем 12 исследований и 365 пациентов, с помощью воксельной морфометрии были обнаружены структурные изменения в виде увеличения серого вещества в левой средней поясной/парацингулярной, правой верхней лобной, левой прецентральной извилинах, правой дополнительной и левой дополнительной моторных областях. Также выявлено уменьшение объема серого вещества в левом таламусе и левой островковой доле головного мозга [35].

При нейровизуализации и спектроскопии гиппокампов L. Caciagli et al. (2019 г.) определили структурные изменения формы гиппокампов, изменение левого гиппокампа у пациентов с ЮМЭ и их братьев и сестер в 50% случаев. При оценке мезотемпоральных функций с помощью нейропсихологических тестов и функциональной МРТ не было выявлено явных нарушений вербальной и невербальной памяти, но обнаружены изменения в скорости активации мезотемпоральных функций. Также у пациентов с мальротацией гиппокампа наблюдалось снижение функции лобной коры при активации вербальной памяти и более выраженное вовлечение левой задней части гиппокампа при активации зрительной памяти [32].

Также по данным нейровизуализации в ряде исследований у пациентов с впервые диагностированной ЮМЭ были обнаружены структурные изменения головного мозга, включающие менее модульную кортикальную сеть, а также бо́льшие объем и толщину лобно-теменно-височной области [36–38]. Изменения сигнала выявлены в кортико-кортикальной, орбитофронтальной, вентролатеральной лобной, премоторной и височно-полярной областях. Последние также демонстрировали аномальное встраивание когнитивных сетей, причем наиболее пострадали лобно-теменная, дорсальная и лимбическая когнитивные системы [39].

В работе D.A. Lee et al. (2021 г.) показаны изменения в локальной и глобальной сетях гиппокампа у 35 пациентов с впервые выявленной ЮМЭ, что также может обусловливать развитие специфичных когнитивных нарушений [40].

Таким образом, по результатам исследований, чаще у пациентов с ЮМЭ обнаруживают: изменение объема, структуры и морфологических свойств гиппокампа [32][40], изменение в строении префронтальной и поясной извилинах коры (такие как повышенная сложность складывания и изменение площади поверхности) [39] и изменение гиперактивации в двигательной коре по данным функциональной МРТ [41]. Несмотря на полученную информацию, специфичность лобно-височных эндофенотипических свойств у больных ЮМЭ нуждается в дальнейших доказательствах [38].

Эпилептические приступы и наличие эпилептиформной активности на электроэнцефалограмме / Epileptic seizures and epileptiform activity on electroencephalogram

Частота эпилептических приступов и эпилептиформная активность на ЭЭГ у пациентов с ЮМЭ также могут вызывать стойкие и прогрессирующие когнитивные нарушения. Так, в исследовании Z.E. Balcik et al. (2020 г.) у 60 больных ЮМЭ выявлены нарушения функции лобных долей. Пациенты, у которых генерализованные разряды длились более 1 с, хуже справлялись с тестами, оценивающими внимание, и допускали больше ошибок при повторе. Не было обнаружено существенной корреляции между наличием фокальных паттернов ЭЭГ и оценками по тестам когнитивных функций лобной доли в группе ЮМЭ [42].

В исследовании S. Sezikli et al. (2018 г.) у 15 больных ЮМЭ с асинхронной генерализованной активностью на ЭЭГ выявлено более выраженное снижение когнитивных функций лобных долей, чем у 15 пациентов с синхронной генерализованной эпилептиформной активностью [15].

Транзиторные когнитивные нарушения (ТКН) обычно ассоциируются с генерализованными разрядами при эпилепсии [43]. Кроме того, до 50% пациентов с эпилептиформными разрядами при когнитивной оценке обнаруживают TКН [44]. Это говорит о том, что эпилептиформные разряды могут влиять на когнитивные способности при эпилепсии или являются маркером более тяжелого заболевания, связанного с когнитивными нарушениями. Так, показано, что ухудшение памяти и когнитивных функций связано с большей совокупной продолжительностью эпилептиформных разрядов, регистрируемой на 24-часовой ЭЭГ у пациентов с ГГЭ [45]. Более того, в том же исследовании выявлено, что различия в оценке IQ в большей степени объясняются общей продолжительностью эпилептиформных разрядов во время сна по сравнению с эпилептическими разрядами во время бодрствования [45]. Кроме того, изменения функции долговременной памяти были в большей степени объяснены общей продолжительностью эпилептиформных разрядов во время бодрствования по сравнению с таковой во время сна [46].

В более раннем исследовании показано, что уменьшение средней продолжительности генерализованных судорожных приступов, меньшее количество эпилептиформных разрядов и меньшая плотность спайков, регистрируемых на ЭЭГ, связаны с большей продолжительностью свободы от приступов у пациентов с ГГЭ при ретроспективном анализе [47].

Когнитивные нарушения регистрируются преимущественно вне ремиссии и зависят от характера эпилептических приступов. Миоклонические приступы в сочетании с ГТКП чаще вызывали развитие когнитивных нарушений, чем изолированные миоклонические приступы [17].

По результатам S.C. Tromp et al. (2003 г.), у детей эпилептиформная активность на ЭЭГ во время когнитивного тестирования не приводила к значительному снижению показателей IQ, но существенно ухудшала время реакции на бинарный выбор, т.е. сокращалась скорость обработки информации. Частота эпилептических приступов и тяжесть заболевания влияли на стабильные аспекты когнитивной функции, приводя к более низким показателям уровня интеллекта [48].

Эпилептиформные разряды можно считать полезным биомаркером ответа на применение ПЭП, поскольку есть доказательства того, что они коррелируют с контролем приступов и когнитивными результатами при эпилепсии [46].

В исследовании A.S. Eriksson et al. (2001 г.) высказано предположение, что улучшение скорости мышления и поведения после изменений противоэпилептической терапии связано с уменьшением межприступных эпилептиформных разрядов [49].

Влияние противоэпилептических препаратов на когнитивные функции / Effect of antiepileptic drugs on cognitive functions

В большинстве случаев пациенты с эпилепсий вынуждены длительно получать противоэпилептическое лечение, которое может оказывать влияние на когнитивные функции – как в положительную, так и в отрицательную сторону. Немаловажную роль в качестве жизни пациентов играет количество принимаемых препаратов, плохая приверженность к медикаментозному лечению и побочные эффекты ПЭП [50][51].

R. Moavero et al. (2017 г.) выделили несколько факторов, участвующих в формировании когнитивных побочных эффектов при терапии эпилепсии. Среди них – использование политерапии, введение ПЭП с тем же механизмом действия, а также неадекватная дозировка препарата [52].

По данным M. Mula et al. (2009 г.), ПЭП старшего поколения, такие как фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин и вальпроевая кислота, влияют на общие когнитивные показатели [53]. Пациенты с ЮМЭ, принимающие вальпроевую кислоту в монотерапии, набрали значительно меньше баллов, соответствующих возрасту, образованию и полу, по нейропсихологическим показателям внимания, немедленной вербальной памяти, гибкости ума, контроля торможения, рабочей памяти, скорости обработки, задержки вербальной и зрительной памяти, именования и беглости речи по сравнению с группой контроля. Продолжительность эпилепсии коррелировала со снижением когнитивных функций. Кроме того, у пациентов с высшим образованием наблюдалось меньшее прогрессирование когнитивного дефицита [54].

Доказано влияние вальпроевой кислоты на когнитивные функции у детей, родившихся от матерей, которые принимали вальпроевую кислоту во время беременности. В 30–40% случаев регистрировалось снижение когнитивных способностей в виде задержки речевого развития, более низких показателей IQ в сравнении с другими ПЭП (ламотриджин, фенитоин и карбамазепин) [55]. Также был доказан дозазависимый эффект: при приеме матерью вальпроевой кислоты в дозе от 1000 мг/сут и выше у детей регистрировались более низкие показатели IQ, снижение вербального и невербального интеллекта, ухудшение памяти и нарушения исполнительных функций [56].

Более высокие дозы ПЭП и политерапия связаны с ухудшением общих побочных эффектов [57]. Также было показано, что каждый дополнительный препарат в схеме медикаментозного лечения может приводить к снижению объективных когнитивных показателей [58][59]. Эти результаты согласуются с выводами L. Feldman et al. (2018 г.), которые предположили, что количество ПЭП является вторым предиктором субъективных когнитивных нарушений после тяжести симптомов депрессии [60].

Из когнитивных областей, подвергающихся нарушениям под воздействием ПЭП, наиболее часто авторы указывают внимание, бдительность и психомоторную скорость [61]. Также в исследовании R.J. Quon et al. (2020 г.) установлено, что пациенты, получающие политерапию ПЭП, показывают худшие результаты в тестах субъективного познания, вербальной и рабочей памяти и скорости обработки информации по сравнению с лицами на монотерапии [61].

У взрослых пациентов доказано влияние топирамата на вербальные функции. Особенно часто наблюдалось снижение беглости речи [53][62]. По данным F.M.C. Besag и M.J. Vasey (2021 г.), у детей топирамат и фенобарбитал особенно тесно связаны с когнитивными нарушениями, прием топирамата ассоциируется с расстройствами речи [63]. Ламотриджин, леветирацетам с меньшей вероятностью вызывают когнитивные нарушения и могут способствовать улучшению когнитивных функций у некоторых пациентов – возможно, за счет достижения контроля эпилептических приступов [63].

Нейропсихологический профиль пациента с ЮМЭ / Neuropsychological profile of JME patient

Ранее считалось, что снижение когнитивных функций у пациентов с ЮМЭ встречается относительно реже, чем при других формах эпилепсии. Однако последние исследования показывают высокий процент избирательных когнитивных и поведенческих нарушений [64]. Кроме того, есть данные об отсутствии когнитивных расстройств в дебюте заболевания, до начала приема ПЭП, но такие исследования немногочисленны [65].

Предполагается, что общие когнитивные способности отрицательно коррелируют с длительностью заболевания [13].

Р.В. Магжанов и др. (2017 г.) проанализировали распространенность когнитивных нарушений у 44 пациенток с ЮМЭ. Снижение когнитивных функций по Монреальской шкале выявлено у 40% больных. Кроме того, у 33,3% отмечены субклинические проявления тревоги по Госпитальной шкале тревоги и депрессии (англ. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) [66].

В исследовании D.N. Almane et al. (2019 г.), включавшем 111 детей в возрасте от 8 до 18 лет (из них 41 пациент с впервые или недавно диагностированной ЮМЭ и 70 родственников первой степени родства), у пациентов с ЮМЭ было выявлено общее снижение когнитивных функций по сравнению с контрольной группой. Также они имели более высокую частоту встречаемости синдрома дефицита внимания и гиперактивности, а также депрессии и тревоги [17].

Во многих исследованиях описаны дизрегуляторные нарушения, включающие в себя снижение скорости мышления, проблемы концентрации внимания, трудности переключения, сложности в принятии решений. У пациентов с ЮМЭ встречаются расстройства исполнительных функций. Они испытывают трудности в планировании задач, формировании целей и последующем контроле [13][67]. Также отмечается снижение показателей фонематической и семантической беглости речи [13][68].

В метаанализе A. Loughman et al. (2017 г.) имеются данные о последовательном ухудшении семантических знаний и навыков решения задач, которые повторяют результаты в смешанных выборках у пациентов с ГГЭ. Однако интеллектуальные способности находятся в пределах нормы, хотя и несколько ниже, чем в контрольных группах. Кроме того, отмечаются нарушения зрительно-пространственного восприятия, визуального внимания [69].

Вовлечение когнитивных функций, зависящих от темпоральных и гиппокампальных процессов, у пациентов с ЮМЭ еще недостаточно изучено. В нескольких исследованиях сообщалось о нормальных показателях в тестах обучения и памяти [68], в то время как другие детализировали дефицит краткосрочной и долгосрочной памяти по сравнению с контролем [70]. Нарушение памяти считалось следствием недостаточного зрительного и вербального обучения [15]. Противоречивые данные могут быть частично обусловлены синдромальной неоднородностью ЮМЭ [28][54].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Причины, лежащие в основе когнитивных нарушений у пациентов с ЮМЭ, носят многофакторный характер и требуют дальнейших исследований. Выявление механизмов развития когнитивных дисфункций позволит своевременно предупреждать эти состояния.

Когнитивный профиль пациента с ЮМЭ представлен средним общим уровнем интеллекта, который сопровождается нарушениями семантической и фонематической беглости речи, рабочей памяти и широкого спектра исполнительных функций от легкой до выраженной степени.

На данный момент остаются значительные трудности в выявлении и своевременной коррекции когнитивных расстройств у пациентов с ЮМЭ. Принятие единых стандартов диагностики и лечения, разработка методов реабилитации когнитивных нарушений у больных эпилепсией помогут улучшить качество жизни таких пациентов.