Болезнь де Виво (сочетание миоклонико-астатической эпилепсии и хореи): литературный обзор, описание клинического наблюдения

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Недостаток глюкозы в головном мозге (нейрогликопения) в ранние постнатальные годы, вероятно, останавливает развитие нейронных цепей, лежащих в основе разнообразного репертуара скоординированных движений и сложного поведения. Один из способов начать понимать клеточную патологию и молекулярные механизмы, связанные с нейрогликопенией, – это изучение моногенных причин состояния. Типичным примером является синдром дефицита транспортера глюкозы 1-го типа (англ. glucose transporter type 1 deficiency syndrome, GLUT1DS), или болезнь де Виво (OMIM #606777, ORPHA71277).

Эпидемиология / Epidemiology

С момента первоначального описания GLUT1DS в 1991 г. [1] число пациентов с данным заболеванием неуклонно росло, чему способствовало появление молекулярной диагностики. В недавно опубликованном шотландском проспективном популяционном исследовании сообщалось о частоте рождений 1 случай на 24 тыс. случаев эпилепсии в первые три года [2]. В соответствии с прогнозируемой заболеваемостью 1,65–2,22 случая на 100 тыс. рождений [3] это, вероятно, минимальная частота, поскольку GLUT1DS может проявляться позже эпилепсией или двигательными расстройствами. В ретроспективных исследованиях распространенность GLUT1DS оценивалась в 1 случай на 83 тыс. в Дании [4] и 1 случай на 90 тыс. в Австралии [5]. Поражаются все возрастные группы, от младенцев до взрослых.

Генетические аспекты / Genetic aspects

В 1998 г. было обнаружено, что гаплонедостаточность гена SLC2A1 и, следовательно, низкие уровни его транслируемого продукта, белка GLUT1, лежат в основе GLUT1DS [6]. Ген SLC2A1 состоит из 10 экзонов и 9 интронов, локализуется на коротком плече хромосомы 1. Описано более 150 мутаций в данном гене. Большинство пациентов имеют мутации de novo и также могут наследовать заболевание по аутосомно-доминантному типу [7]. В редких случаях наблюдается аутосомно-рецессивный тип наследования GLUT1DS, что может привести к сложным гетерозиготам [8].

Выявление генетической причины GLUT1DS способствовало точной диагностике заболевания. Это также привело к распознаванию значительно расширенного клинического фенотипа. Существует разнообразный спектр клинических проявлений, начиная от наблюдаемых при классической форме расстройства и заканчивая такими особенностями, как некинезигенные дискинезии, спастические параплегии и гемолитические анемии [9][10].

Хотя принято считать, что настоящий случай GLUT1DS связан с молекулярными повреждениями в гене SLC2A1, мутации в нем не являются существенными для запуска клинического фенотипа, соответствующего дефициту GLUT1 [11]. В некоторых случаях у подобных пациентов обнаруживается пониженная экспрессия транспортера, несмотря на нормальную последовательность, кодирующую белок [12]. Это наводит на мысль о некодирующей мутации в гене SLC2A1 или нарушении в факторах, которые регулируют экспрессию GLUT1. Также возможно, что новые механизмы, воздействующие скорее на активность, чем на ее экспрессию, объясняют гипогликорахию и клинический фенотип.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ / CLINICAL MANIFESTATIONS

Синдром может быть представлен двумя клиническими формами:

• классическая (90% пациентов) – эпилептические приступы наблюдаются преимущественно в возрасте от 1 мес до 2 лет, дополнительно отмечаются задержка психического развития, дизартрия, двигательные расстройства (атаксия, гемиплегия, гемипарез, гиперкинезы);
• неэпилептическая форма (10–15% пациентов) – фенотип без судорожного синдрома, но с пароксизмальными дискинезиями.

Клинические симптомы провоцируются физической нагрузкой, голодом с некоторым улучшением состояния после еды.

Фармакорезистентные эпилептические приступы часто являются первым признаком заболевания. Могут наблюдаться любые, различные по своей семиотике типы припадков [13]. При этом генерализованные формы встречаются чаще, чем фокальные [14, 15]. Абсансная эпилепсия с ранним началом (в возрасте до 4 лет) и эпилепсия с миоклонически-астатическими припадками (синдром Дузе) были связаны с патогенными вариантами в гене SLC2A1 [16].

Вторым по значимости признаком являются непроизвольные кратковременные движения головы по типу кивков с повторяющимися разнонаправленными движениями глаз [17]. Позже в детстве возникают другие пароксизмальные явления, но их тяжесть сильно варьируется (возможны гиперкинезы, парезы/плегии, атаксии). По мере взросления пациента происходят постепенное улучшение клинической картины, снижение частоты и тяжести пароксизмальных явлений. Пароксизмальные немоторные эпизоды включают мигрень, поведенческие нарушения, циклическую рвоту и диссомнические расстройства [18].

Классически данные нарушения присутствуют до приема пищи и смягчаются ее приемом. Стойкие двигательные расстройства представлены спастичностью, атаксией и дистонией, часто приводящими к нарушениям походки с последующей хореей и тремором [19]. Атаксия становится все более очевидной в позднем младенчестве, когда ребенок стоит и начинает ходить. Атаксия больше туловищная. Хорея часто бывает легкой и поражает лицо и дистальные отделы верхних конечностей. Терминальный интенционный тремор встречается часто и обычно связан с другими признаками дисфункции мозжечка. Миоклонус, как правило, эпилептический, неэпилептический миоклонус наблюдается реже и включает миоклонус вздрагивания, миоклонус действия и постуральный миоклонус. Диспраксия недостаточно распознана, она бывает глазодвигательной и оробуккальной. Пароксизмальные двигательные расстройства отмечаются примерно у 75% пациентов. Потенциальными триггерами являются эмоциональный стресс, лихорадка, усталость, недостаточный кетоз, лишение сна, перепады температуры и прием лекарств.

Атипичные проявления включают писчий спазм, перемежающуюся атаксию, тетраплегию, синдром беспокойных ног, крампи-синдром. У отдельных пациентов описаны перемежающаяся детская гемиплегия, гемиплегическая мигрень, циклическая рвота и инсультоподобные эпизоды с пароксизмальным гемипарезом, дизартрией или афазией [20].

У больных с GLUT1DS когнитивный дефицит сильно варьируется. Часто наблюдаются задержка речи и трудности с экспрессивной речью (возможно, связанные с нарушениями речи, такими как дизартрия), трудности в обучении и когнитивные расстройства. Последние могут быть легкими, среднетяжелыми или тяжелыми, но без определенного нейропсихологического профиля [21–24]. Когнитивные нарушения обычно пропорциональны возрасту начала и тяжести неврологических проявлений [22].

GLUT1DS связан с умственной отсталостью от легкой до тяжелой степени, причем степень тяжести пропорциональна общей тяжести заболевания. Дизартрия с различной степенью нарушения речи отмечается у всех больных [25]. Также могут наблюдаться нарушения поведения, синдром дефицита внимания и гиперактивности и депрессия [25][26].

ДИАГНОСТИКА / DIAGNOSIS

Генетическое обследование / Genetic examination

Секвенирование гена SLC2A1 по Сэнгеру является молекулярным методом выбора для характеристики GLUT1DS. Должны быть секвенированы все 10 экзонов, включая по меньшей мере 10 специфических фланкирующих интронных оснований каждого из них. Если секвенирование отрицательное, следует выявлять грубые делеции или дупликации с использованием методологии, чувствительной к этому типу вариантов, такой как мультиплексная лигазозависимая амплификация зонда (англ. multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA).

Массовое параллельное секвенирование и сравнительная геномная гибридизация дают преимущество изучения гена SLC2A1 вместе с большим количеством генов, что может быть полезно для целей дифференциальной диагностики [27].

После того как дефект гена SLC2A1 охарактеризован и подтвержден молекулярно, рекомендуется провести генетические исследования у родителей пациента, чтобы исключить семейный источник заболевания [28].

Лишь у небольшой доли больных с клиническим диагнозом GLUT1DS молекулярное исследование гена SLC2A1 будет отрицательным [29]. Возможно, в этих случаях патогенный вариант локализован в областях гена, которые обычно не изучаются (промоторные и глубокие интронные области) [29–31]. Недавно было высказано предположение, что патогенные варианты в других генах могут вызывать симптомы, подобные GLUT1DS, либо сами по себе, либо косвенно, нарушая функцию гена SLC2A1 [32][33].

Разработан новый метод идентификации с использованием секвенирования всего экзома, который включает обнаружение редких гомозиготных миссенс-вариантов (c.526C>T (p.Arg176Trp) и c.629C>T (p.Ala210Val)) в гене SLC45A1, кодирующих другой церебральный транспортер глюкозы, что указывает на рецессивную мутацию в SLC45A1 (второй церебральный транспортер глюкозы в дополнение к GLUT1), которая вызывает умственную отсталость и эпилепсию. У лиц, протестированных в этой когорте, отсутствовали другие клинические особенности, связанные с GLUT1, а также не была зарегистрирована гипогликорахия.

Электроэнцефалография / Electroencephalography

Интериктальная электроэнцефалографическая (ЭЭГ) картина обычно нормальная. Однако в зависимости от возраста могут наблюдаться различные паттерны: у младенцев чаще наблюдается замедление и фокальная эпилептиформная активность, в то время как у детей в возрасте 2 лет и старше – генерализованная пиковая волна частотой 2,5–4 Гц. Интересной особенностью, если она присутствует, является аномальная ЭЭГ перед приемом пищи, которая улучшается при приеме пищи [34].

Люмбальная пункция / Lumbar puncture

Пониженное содержание глюкозы в ликворе в сочетании с нормальным уровнем глюкозы в плазме крови – отличительный маркер для GLUT1DS [35][36]. Примерно у 90% пациентов уровень глюкозы ниже 2,2 ммоль/л [37]. Люмбальную пункцию следует проводить после 4–6 ч голодания, чтобы стабилизировать концентрацию глюкозы в спинномозговой жидкости [38]. Уровень глюкозы в крови следует измерять непосредственно перед люмбальной пункцией, т.к. это позволит избежать погрешности во время гипергликемии, которая может быть связана со стрессовой реакцией на данную манипуляцию.

У пациентов с GLUT1DS наблюдается пониженное содержание глюкозы в ликворе с нормальным или низким уровнем молочной кислоты, что помогает отличить его от других состояний, которые также связаны с гипогликорахией, таких как бактериальные инфекции центральной нервной системы и некоторые митохондриальные заболевания [39].

Нейровизуализация / Neuroimaging

При проведении магнитно-резонансной томографии у пациентов с GLUT1DS отмечаются либо отсутствие характерных изменений [24], либо незначительные неспецифические отклонения, такие как легкая кортикальная гипотрофия [40] или нарушение миелинизации [41]. Картина аномалий развития белого вещества, включающая высокий T2-сигнал подкорковых U-волокон, описана у некоторых больных [35] – этот признак, вероятно, указывает на нарушение процесса миелинизации.

Диагностический алгоритм / Diagnostic algorithm

На основании вышеуказанных методов диагностики недостаточности GLUT1 в организме предлагается тактика ведения пациентов с подозрением на болезнь де Виво, представленная на рисунке 1 [42].

Таким образом, возникает необходимость проведения дифференциальной диагностики с заболеваниями, сопровождающимися нарушением метаболизма углеводов. Принципы дифференциальной диагностики указанных нозологий приведены в таблице 1.

ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ / SPECIFIC TREATMENT

Текущий стандарт лечения GLUT1DS – кетогенная диета с высоким содержанием жиров, которая повышает уровень кетоновых тел в крови [48]. Кетоны, такие как β-гидроксибутират и ацетоацетат, являются альтернативными, хотя и несовершенными, заменителями глюкозы в обменных процессах нервной системы. Кетоны проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) через переносчик монокарбоксилатов 1 (англ. monocarboxylate transporter 1, MCT1) и служат источником ацетил-коэнзима А (КоА), который в итоге подается в цикл трикарбоновых кислот (ЦТК).

При введении на ранних стадиях заболевания кетогенной диеты уменьшаются клинические проявления эпилептической болезни, однако ее влияние на другие клинические проявления заболевания неоднородно [51]. Этому есть несколько возможных причин. Во-первых, может продолжаться нехватка гликолитических промежуточных продуктов, которые происходят исключительно из глюкозы и потенциально лежат в основе специфических характеристик заболевания. Во-вторых, сама глюкоза и/или GLUT1 служат сигнальными молекулами. Последнее объяснение заключается в быстром снижении уровня белка MCT1 после прекращения грудного вскармливания [52]. Кроме того, длительное лечение кетогенной диетой не только сложно из-за несоблюдения режима, но также может иметь неблагоприятные последствия, включая значительное снижение костной массы, сердечно-сосудистые осложнения из-за атеросклероза и, в редких случаях, индукцию состояния комы.

Инновационным представлялось применение тригептаноина – триглицерида с нечетной цепью (C7), который служит анаплеротическим агентом для пополнения промежуточных продуктов метаболизма ЦТК [53]. Анонсировался препарат как альтернатива кетогенной диете, поскольку он может метаболизироваться как в ацетил-КоА, так и в пропионил-КоА – источник кетоновых тел С3, которые легко проникают через ГЭБ посредством МСТ1 [54]. Однако рандомизированное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование по оценке воздействия препарата на пациентов с GLUT1DS не смогло продемонстрировать его пользу, что позволяет предположить, что тригептаноин имеет ограниченное терапевтическое применение.

Использование более гибких диет, в т.ч. модифицированной диеты Аткинса и ингибиторов карбоангидразы, таких как ацетазоламид или зонисамид, может быть эффективно в более легких случаях [25].

Особое внимание необходимо уделить дополнительному лечению детей, находящихся на кетогенной диете в комплексе с противоэпилептическими препаратами. Комбинации препаратов представлены в таблице 2 [55].

Поскольку для данной патологии предлагаются диагностические алгоритмы с выработанными критериями, верификация до сих пор остается затруднительной. В связи с этим представляем клиническое наблюдение классического течения заболевания с результатами диагностики и проведенным лечением.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ / CASE REPORT

Пациент Р., 19 лет, наблюдался с жалобами на неконтролируемые движения в нижних конечностях в виде «внезапных поднятий обеих ног», в верхних конечностях по типу «вздрагивания рук» в утренние часы до 5 раз в месяц, приступы насильственных движений головой по типу кивков, приступы внезапных падений, приступы потери сознания с судорогами, непроизвольным мочеиспусканием и прикусом языка, преимущественно при побуждении, а также нарушения координации движений.

Этические аспекты / Ethical aspects

Ведение пациента осуществлялось сообразно принципам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (Форталеза, Бразилия, 2013 г.). От больного получено информированное согласие на проведение клинического обследования и продолженного видео-ЭЭГ-мониторинга. Также получено письменное информированное согласие пациента, разрешающее публикацию истории заболевания и результатов обследования.

Анамнез жизни / History of life

Из анамнеза жизни известно, что наследственность по эпилепсии не отягощена. Рожден от первой беременности, протекавшей с угрозой прерывания на ранних сроках. При рождении масса тела 3500 г, рост 52 см.

Самостоятельная ходьба с 2 лет, самостоятельный прием пищи с 2,5 лет, фразовая речь с 3,5 лет, элементарный счет с 6 лет. Матерью отмечается, что в раннем детстве пациент часто ссорился с детьми своего возраста, дрался.

В школу пошел в 7 лет. Учился, со слов матери, «в основном на тройки», со сверстниками общался с недоверием. Окончил 9 классов.

Анамнез заболевания / History of disease

На первом году жизни, по словам родителей, возникли первые приступы в виде адверсий глазных яблок, а в 1,5 года появились спонтанные падения, обусловленные дискоординаций и неустойчивостью при ходьбе. С 2 лет отмечаются вздрагивания, возникающие преимущественно при засыпании и пробуждении, а также кивки, учащающиеся на фоне голода.

В 7 лет выполнена ЭЭГ, обнаружены комплексы «пик – волна» с акцентом в левых лобно-височных отведениях с фотопароксизмальным ответом. После обследования неврологом назначена вальпроевая кислота в дозировке 750 мг/сут – без эффекта. В дальнейшем проводился подбор противоэпилептической терапии – также без значимого эффекта.

Ввиду наличия фармакорезистентности к терапии эпилепсии, задержки нервно-психического развития и выраженных гиперкинезов пациент был направлен на генетическое исследование. В 9 лет генетически верифицирован GLUT1DS: обнаружен гетерозиготный патогенный вариант в гене SLC2A1 (c.177del p.Thr60Argfs*18), что соответствует диагнозу. Поскольку считается, что это аутосомно-доминантная патология, при которой оба родителя здоровы и нет семейного анамнеза, сделан вывод, что имеет место мутация de novo.

С 9 лет введена кетогенная диета, на фоне которой отмечалась значительная положительная динамика состояния пациента, проявлявшаяся в снижении частоты приступов.

С 15 лет возникли хореиформные гиперкинезы в ногах длительностью около 2 ч. В том же году терапия ацетазоламидом и препаратами калия и магния дала положительный эффект в виде уменьшения частоты гиперкинезов.

Неврологический статус / Neurological status

Зрачки округлой формы, OD=OS. Фотореакции (прямая и содружественная) симметричны. Движения глазных яблок в полном объеме. Язык по средней линии. Надбровный, корнеальный рефлексы живые, симметричные. Глотание не нарушено. При расспросе – умеренная дизартрия. Глоточные и небные рефлексы живые, равные с обеих сторон. Симптомы орального автоматизма отсутствуют. Мышечный тонус в руках и ногах нормальный, симметричный. Во время осмотра пациентом совершаются крупноразмашистые движения верхних конечностей по типу вздрагиваний и плечевого пояса по типу инициации разворота. Мышечная сила 5 баллов, D=S в верхних и нижних конечностях. Глубокие рефлексы: D=S в руках и ногах, живые. Брюшные рефлексы D=S, живые. Нарушений болевой, температурной чувствительности не выявлено. Координаторные пробы выполняет неуверенно, совершает ошибки при выборе конечности, при выполнении – мимопопадание в обеих конечностях. В позе Ромберга неустойчив. Походка неуверенная, с широко расставленными ногами, штампующая. Менингеальных знаков нет. Функции тазовых органов контролирует.

Психический статус / Mental status

Сознание ясное, ориентирован всесторонне верно. К контакту доступен. Фон настроения неустойчивый, вспыльчив. Эмоционально лабилен. Ажиатирован, невнимателен, игнорирует критические замечания. Выявляется выраженное снижение функции когнитивных процессов в виде нарушения памяти, внимания, отмечается истощаемость. По краткой шкале оценки психического статуса (англ. Mini-Mental State Examination, MMSE) – 21 балл. На момент осмотра без агрессивных и социально опасных тенденций, без продуктивной симптоматики и бредовых идей. Критика к своему состоянию отсутствует.

Лабораторные исследования / Laboratory tests

Проведен анализ концентрации вальпроевой кислоты в крови на фоне приема 500 мг/сут. Результат: 176,25 мкмоль/л (референтный диапазон от 346 до 692 мкмоль/л).

При анализе мочи на фоне кетогенной диеты выявлены: гиперстенурия (1027 г/л), кетонурия (15 ммоль/л), уробилинурия (35 мг/л).

Видео-ЭЭГ-мониторнг / Video-EEG monitoring

Результаты видео-ЭЭГ-мониторинга дневного сна представлены на рисунке 2.

Осмотр нейропсихолога / Examination by neuropsychologist

По результатам обследования у пациента выявлены признаки изменения психических процессов по органическому типу. Критика к собственному состоянию снижена (вследствие нарушения функции лобных долей головного мозга). Умеренно выраженные дисфункции кинестетического кистевого и пальцевого гнозиса (неполноценность функционирования постцентральной области левого полушария – черты кинестетической кистевой, пальцевой апраксии), динамического праксиса (неполноценность функционирования премоторной области левого полушария), конструктивного праксиса (неполноценность функционирования теменной доли левого полушария), реципрокной координации (дисфункция теменной доли левого полушария). Умеренно выраженные нарушения оптико-пространственного гнозиса (неполноценность функционирования теменно-затылочной области правого полушария), умеренно выраженные нарушения цветового гнозиса (неполноценность функционирования затылочной доли левого полушария).

Обнаружены умеренно выраженные нарушения экспрессивной и спонтанной речи. Присутствуют элементы дизартрии. Отмечены элементы акалькуляции, умеренно выраженные нарушения абстрагирования и категориального мышления (лобная доля левого полушария). Операциональная сторона мышления нарушена по типу снижения уровня обобщения. Мотивационный компонент мышления нарушен в умеренно выраженной степени по типу разноплановости мышления. Умеренно выраженные нарушения кратковременной, оперативной, долговременной, операциональной памяти (неполноценность функционирования нижней височной доли левого полушария, неполноценность функционирования глубины мозга, в частности гиппокампа). Инфантильность личности, отсутствие мстительности, не замечает оскорблений, отсутствует честолюбие, не обращает никакого внимания на критические замечания. Отсутствуют эгоцентрические побуждения (либо они блокированы). Границы психического образа «Я» не очерчены, отношение к себе не выработано. Формирование мотивации затруднено.

Клинический диагноз / Clinical diagnosis

На основании анамнеза заболевания и полученных результатов верифицирован диагноз: «Болезнь де Виво. Генетическая генерализованная эпилепсия. Умственная отсталость».

Терапия и исход / Therapy and outcome

Ввиду недостаточного эффекта от вальпроевой кислоты и ее несовместимости с кетогенной диетой препарат был постепенно выведен из терапии и назначен клоназепам для купирования гиперкинезов в дозировке 1 мг/сут (0,5 мг утром и 0,5 мг вечером). За период госпитализации приступов и гиперкинезов не отмечалось, общее состояние пациента на момент выписки удовлетворительное. На фоне олигофрении рекомендованы реабилитация, когнитивный тренинг, посещение клинического психолога для оценки динамики нервно-психического развития.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Болезнь де Виво является одной из отличительных форм эпилепсии, которая вызывает сложности в педиатрической практике, в т.ч. и в дифференциальной диагностике между такими нозологиями, как синдром опсоклонус-миоклонус, состояния с судорогами у новорожденных и приобретенная микроцефалия (к примеру, синдром Ангельмана), и другими причинами гипогликорахии, включая состояния, вызывающие хроническую или транзиторную гипогликемию (например, семейный гиперинсулинизм).

Из этого следует, что зачастую ведущим методом диагностики редких неврологических заболеваний является генетический, который позволяет в короткие сроки установить конкретную причину той или иной клинической картины и назначить своевременную адекватную терапию. Представленный случай также демонстрирует, что мутация может возникнуть de novo и семейный анамнез может быть не отягощен, о чем следует помнить неврологу при расспросе больного.

Таким образом, если на прием к неврологу попадает пациент с эпилептическими приступами в анамнезе, которые не купируются назначением антиэпилептической терапии, навязчивыми движениями и задержкой нервно-психического развития, необходимо помнить о таких редких патологиях, приводящих к нарушению углеводного обмена, как болезнь де Виво. Приведенный нами клинический случай показывает, что не все проявления эпилепсии возможно нивелировать назначением противосудорожных препаратов и требуется более тщательный подбор терапии, в т.ч. и немедикаментозной.