Оценка эффективности нейромодуляции у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией после неудачного хирургического лечения

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

По меньшей мере 50 млн человек во всем мире страдают эпилепсией, и до 40% из них – фармакорезистентной эпилепсией (ФРЭ). ФРЭ часто протекает тяжело и приводит к инвалидизации, а также связана со смертностью в 5–10 раз выше, чем в общей популяции. Риск преждевременной смерти у больных эпилепсией почти в 3 раза превышает средний показатель по популяции [1][2].

Резекционные операции при ФРЭ обладают высокой эффективностью и в большинстве случаев позволяют добиться полного избавления от приступов. Однако радикальные хирургические вмешательства не показаны пациентам с ФРЭ в случаях с двусторонней или распространенной эпилептической активностью при расположении зоны эпилептогенного очага вблизи функционально значимых зон, а также при невозможности определения локализации зоны начала приступа. Кроме того, у 20–30% пациентов после резективного хирургического вмешательства приступы сохраняются [3]. В этих случаях можно говорить о неудаче проведенной операции.

В настоящее время таким пациентам кроме коррекции противоэпилептической терапии и повторного оперативного вмешательства может быть предложен тот или иной вид нейромодуляции [1]. На сегодняшний день при ФРЭ наиболее распространены три вида нейромодуляции: стимуляция блуждающего нерва (англ. vagus nerve stimulation, VNS), нейростимуляция с обратной связью (англ. responsive neurostimulation, RNS) и глубокая стимуляция (англ. deep brain stimulation, DBS) переднего ядра таламуса (англ. anterior nucleus of the thalamus, ANT) либо гиппокампа (англ. hippocampus, HP) [4].

Цель – оценка эффективности проведения нейромодуляции у пациентов с ФРЭ после неудачных резекционных хирургических вмешательств.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

В ретроспективный анализ результатов лечения вошли 23 пациента (12 мужчин и 11 женщин), оперированных по поводу ФРЭ в ФГБУ «Федеральный центр нейрохирургии» Минздрава России (г. Новосибирск) с 2014 по 2022 гг., которым после неудачного оперативного вмешательства проведена имплантация нейромодуляторов с целью VNS-, ANT-DBS- или HP-DBS-терапии. Данные были получены из историй болезни, при очном контрольном посещении пациентами центра в катамнезе, а также при помощи опроса по телефону в случае, если пациент не имел возможности явиться в центр.

Первое оперативное вмешательство / Previous surgery

Всем больным ранее были проведены резекционные вмешательства по поводу ФРЭ, в дальнейшем у них отмечался рецидив приступов. Из 23 пациентов в 4 (17,4%) случаях была проведена левосторонняя медиальная височная лобэктомия (МВЛЭ), в 6 (26,1%) – правосторонняя МВЛЭ, в 3 (13,0%) – селективная амигдалогиппокампэктомия (САГЭ), в 6 (26,1%) – стереотаксическая каллозотомия, в 2 (8,7%) – удаление ганглиоглиомы медиальных отделов височной доли, в 2 (8,7%) – селективное удаление эпилептогенных очагов экстратемпоральной локализации.

Повторная операция в связи с рецидивом приступов после первого хирургического вмешательства выполнена 6 из 23 (26,1%) пациентов. У 1 больного после САГЭ слева проведена переднемедиальная височная лобэктомия, у 1 пациента после удаления ганглиоглиомы медиобазальных отделов правой височной доли с САГЭ справа – правосторонняя МВЛЭ, у 1 пациента после правосторонней МВЛЭ – деструкция эпилептогенных очагов в правой лобной доле, у 1 больного после правосторонней МВЛЭ – имплантация системы VNS, у 2 пациентов после МВЛЭ – расширенная резекция височной доли.

Нейромодуляция / Neuromodulation

Система VNS имплантирована 18 (78,3%) пациентам, система HP-DBS – 3 (13,0%), система ANT-DBS – 2 (8,7%). Одному из пациентов была установлена система VNS, однако в связи с неэффективностью терапии в течение 4 лет она была удалена и имплантирована система HP-DBS.

VNS-терапия

Имплантацию системы VNS проводили под общей анестезией согласно стандартной методике, осуществляли доступ к левому блуждающему нерву по переднему краю грудинно-ключично-сосцевидной мышцы. Затем создавали карман в подкожно-жировой клетчатке для генератора импульсов, электрод проводили подкожно от шеи до кармана. После размещения электрода на блуждающем нерве выполняли его подключение к генератору импульсов и проверку импеданса.

DBS-терапия

Пациенты, которым была имплантирована система DBS, проходили предоперационное обследование, включавшее магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга с последовательностями Т1, Т2, FGATIR. Имплантация DBS также проводилась под общей анестезией. После фиксации базового кольца к голове пациента выполнялась мультисрезовая компьютерная томография (МСКТ) головного мозга с базовым кольцом, затем данные МСКТ совмещались с данными МРТ, выполненной накануне, и осуществлялись расчеты стереотаксических траекторий.

Установку электродов проводили передним или задним доступом в зависимости от выбранной мишени (ANT или HP). После имплантации и фиксации электродов выполняли имплантацию удлинителей и генератора импульсов в правую подключичную область. Пациентам в группе HP-DBS проводили одностороннюю стимуляцию контралатерального гиппокампа. Стимуляцию ANT-DBS осуществляли с двух сторон трансвентрикулярным доступом.

Оценка результатов / Assessment of results

Перед имплантацией нейростимулятора результаты хирургии были классифицированы по шкале исходов хирургического лечения эпилепсии Engel [5].

Первичное программирование VNS проводили в среднем через 2 нед после имплантации, а стимулятора глубинных структур – через 1 мес. Результаты VNS-терапии в катамнезе оценивали по шкале McHugh (МН) [6], результаты DBS-терапии – по степени снижения частоты приступов в процентах.

Катамнез составил от 12 до 108 мес (средний катамнез – 56,5 мес).

Этические аспекты / Ethical aspects

Исследование было проведено по принципам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (Форталеза, Бразилия, 2013 г.). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании и публикацию материала. Также было получено одобрение этического комитета ФГБУ «Федеральный центр нейрохирургии» Минздрава России (г. Новосибирск) (протокол № 4 от 22 февраля 2023 г.).

Статистический анализ / Statistical analysis

В связи с небольшой когортой пациентов результаты представлены в виде описательной статистики. Данные приведены в числовых значениях с расчетом процентных значений. Для анализа использовалась программа Microsoft Office Excel (Microsoft, США).

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

До установки нейростимулятора исходы вмешательств расценены как Engel 3a у 2 пациентов, Engel 3b – у 2, Engel 4а – у 7, Engel 4b – у 12 (табл. 1).

VNS-терапия / VNS therapy

В группе пациентов с имплантированной системой VNS исход терапии составил MH Ia–IIIb в 13 случаях (72,2%), из них исход MH Ia–IIb отмечен у 3 (16,7%) больных, MH IIIa–IIIb – у 10 (55,5%). Исход MH IV–V зарегистрирован у 5 (27,8%) пациентов (рис. 1).

DBS-терапия / DBS therapy

В группе HP-DBS у 2 пациентов отмечено снижение частоты приступов более чем на 50% от исходного уровня в течение 2 лет наблюдения (см. табл. 1). У 1 больного снижения частоты приступов не зарегистрировано, однако наблюдалось некоторое облегчение их тяжести, при этом противосудорожная терапия не менялась.

В группе ANT-DBS у одного пациента отмечено снижение частоты приступов на 60% и облегчение тяжести приступов, у второго изменений в частоте приступов не наблюдалось.

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

На сегодняшний день при ФРЭ наиболее распространены три вида нейромодуляции: VNS, RNS, ANT-DBS и HP-DBS.

Предполагается, что механизм действия VNS основан на нейромодуляции ствола головного мозга, таламических и кортикальных афферентных проекций, включая катехоламинергические ядра и лимбические участки. Долгосрочный эффект снижения частоты приступов при VNS-терапии может быть обусловлен и другими механизмами, такими как модуляция ГАМК-ергической¹ функции. Механизм ANT-DBS при эпилепсии все еще не до конца изучен. Хроническая стимуляция переднего ядра таламуса усиливает ГАМК-ергическую нейротрансмиссию и уменьшает интериктальную активность гиппокампа у лиц с мезиальной височной эпилепсией. Система RNS предназначена для непрерывного мониторинга внутричерепной электроэнцефалографической картины в зоне или зонах начала приступа и проведения кратковременной высокочастотной стимуляции при обнаружении иктальных паттернов для предотвращения эпиприступа [4].

В настоящее время существует достаточное количество исследований, посвященных эффективности нейромодуляции у пациентов после неудачных хирургических операций.

Так, A.P. Amar et al. (2008 г.) [7] на основе данных VNS Therapy Patient Outcome Registry (США) сравнили группы пациентов, которым была имплантирована VNS-система, при этом больные 1-й группы (n=921) до имплантации перенесли хирургическое лечение, а пациентам 2-й группы (n=3822) оперативное вмешательство не проводилось. Средняя величина снижения частоты приступов в 1-й группе составила 42,5% через 3 мес наблюдения с последующим увеличением этого показателя до 50,5% через 24 мес, при этом количество пациентов, ответивших на терапию, достигло 55%. Во 2-й группе средняя величина снижения приступов составила 47,0% через 3 мес наблюдения и 66,7% через 24 мес, а количество пациентов, ответивших на терапию, – 62%. Анализ качества жизни этих больных показал тенденцию к его улучшению с течением времени. Тем не менее авторы отмечают, что сведения, полученные из национального реестра, могут быть недостоверными в связи с систематической ошибкой в отчетности и отборе пациентов [7].

F.L. Vale et al. (2011 г.) [4] приводят данные 37 пациентов с ФРЭ и неудовлетворительными результатами резекционного лечения (лобэктомия или каллозотомия), которым была имплантирована система VNS. Уровень снижения частоты приступов составил менее 30% у 24 (64,9%) больных, 30–60% – у 9 (24,3%) и более 60% – у 4 (10,8%) пациентов.

В 2010 г. опубликованы результаты SANTÉ trial (англ. Stimulation of Anterior Nucleus of Thalamus for Epilepsy) [1] – мультицентрового рандомизированного контролируемого исследования, включившего 110 пациентов с фокальной ФРЭ. Всем больным была имплантирована система ANT-DBS. Через 3 мес слепой фазы исследования частота приступов снизилась в среднем на 40% в группе стимуляции и на 15% в контрольной группе (в сравнении с дооперационным периодом). Но наряду с этим в группе стимуляции чаще отмечались субъективная депрессия и снижение памяти. Интересно, что в обеих группах в течение 1-го месяца после имплантации и до начала стимуляции наблюдалось снижение частоты приступов примерно на 22%, что говорит о наличии «повреждающего эффекта» – немедленного уменьшения частоты приступов, вызванного повреждением нервной ткани в результате имплантации электрода. Затем всем пациентам проводилась нейростимуляция, на фоне которой отмечено прогрессирующее снижение частоты приступов в среднем на 69% в течение 5 лет наблюдения. У 68% больных частота приступов снизилась наполовину, а также зарегистрировано существенное уменьшение их тяжести и улучшение качества жизни. Анализ подгрупп показал, что лучшие результаты имели пациенты с височной эпилепсией (при стимуляции во время слепой фазы исследования среднее снижение частоты приступов в этой группе составило 44,2% при 40% для всей группы больных, получавших стимуляцию). Точно так же через 5 лет в группе пациентов с височной эпилепсией среднее снижение частоты приступов составило 76% по сравнению с 59% в группе больных лобной эпилепсией и 68% у пациентов с другими формами эпилепсии. В связи с недавним закрытием исследования были опубликованы результаты 10-летнего катамнеза пациентов. Через 10 лет активными участниками оставались 57 человек из 110, медиана снижения частоты приступов составила 75% вне зависимости от того, проводилась ранее VNS или резекционная хирургия. Снижение частоты билатеральных тонико-клонических приступов составило 71%. Добавление новых противоэпилептических препаратов не повлияло на частоту приступов [1].

P. Ding et al. (2016 г.) [8] приводят данные по результатам односторонней стимуляции гиппокампа у 5 пациентов с битемпоральной ФРЭ после неудачной передне-медиальной височной лобэктомии. В этом исследовании 18 больным битемпоральной эпилепсией выполнена передне-медиальная височная лобэктомия (операция проводилась на стороне, с которой было зарегистрировано не менее 2/3 приступов). При этом количество пациентов без приступов после хирургического вмешательства составило 55,6% (10/18) через 1 год, 50,0% (9/18) через 2 года и 44,4% (4/9) через 5 лет. Результаты хирургического лечения оказались значительно лучше, чем в контрольной группе, состоявшей из 12 больных, которым проводилась медикаментозная терапия. Затем 5 пациентам была выполнена имплантация системы НР-DBS в гиппокамп, контралатеральный стороне операции. На фоне DBS-терапии отмечено снижение частоты приступов на 80–100%, а также 80% больных избавились от приступов через 1 год наблюдения [8].

Существует ряд исследований, посвященных сравнению эффективности различных методик нейромодуляции у пациентов с ФРЭ. J. Zhu et al. (2021 г.) [10] описывают лучшую эффективность после ANT-DBS в сравнении с VNS в серии у 35 пациентов. Другие авторы (V. Shah et al. (2019 г.) [10], T. Kulji et al. (2017 г.) [11], J.D. Rolston et al. (2012 г.) [12]) не указывают на преобладание эффективности какого-либо метода нейромодуляции. Выбор метода основывается на индивидуальных клинических особенностях больного, таких как возраст на момент вмешательства, длительность заболевания, тип приступов и количество резективных операций по поводу эпилепсии в анамнезе, а также на предпочтениях конкретного пациента [9–12].

В нашем исследовании как VNS-, так и DBS-терапия показали неплохую эффективность в снижении частоты приступов у пациентов с ФРЭ, однако следует учитывать достаточно малое количество больных в группе DBS-терапии, а также использование различных мишеней. Необходимо отметить, что часть пациентов в группе VNS-терапии проходила последующую настройку нейростимуляции у эпилептолога по месту жительства, а не в нашем центре.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Нейромодуляция позволяет значимо уменьшить частоту приступов и улучшить качество жизни у более чем половины пациентов с ФРЭ после неудачного оперативного лечения. По результатам нашего исследования, эффективность нейростимуляции наблюдалась более чем в 50% случаев. Для сравнения эффективности различных видов нейромодуляции необходимо проведение дальнейших исследований с большей выборкой пациентов.