Анализ случаев неполной ремиссии после хирургического лечения пациентов с фокальной фармакорезистентной эпилепсией

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

По данным Всемирной организации здравоохранения, эпилепсией страдают более 50 млн человек во всем мире, ежегодно выявляется порядка 5 млн новых случаев, что делает это заболевание одним из наиболее распространенных [1] и приводит к серьезному финансовому обременению для государств. Ощутимые экономические последствия обусловлены потребностью пациентов в медицинской помощи, снижением работоспособности и производительности труда, поскольку на эпилепсию приходится более 0,5–0,7% глобального бремени болезней. Этот показатель сочетает в себе потенциальную вероятность преждевременной смерти, а также годы жизни в состоянии неполноценного здоровья на определенный момент времени [1][2].

Кроме социоэкономического значения эпилепсия отражается на каждом отдельном пациенте и несет в себе потенциальные трудности в социальных взаимоотношениях, трудоустройстве, возможности жить независимо, а также оказывает влияние на психические и физические аспекты здоровья человека [3–5]. Многие специалисты, занимающиеся проблемой эпилепсии, отмечают, что в значительной степени меняется качество жизни (КЖ) пациентов, страдающих этим заболеванием [3][5].

Лечение эпилепсии направлено как на улучшение КЖ, так и на снижение общего показателя смертности, поскольку только риск внезапной преждевременной смерти при эпилепсии составляет 1,16 случая на 1000 человек [6], что выше общепопуляционных значений примерно в 3 раза [7].

По наблюдениям Международной Противоэпилептической Лиги (МПЭЛ; англ. International League Against Epilepsy, ILAE), вероятность ответа на лекарственную терапию у пациента с впервые выявленной эпилепсией при назначении первого адекватно подобранного противосудорожного препарата составила 49,5%, второго – 36%, совокупная эффективность всех последующих препаратов не превышает 12,5–22,2% [8]. В случае неэффективности консервативной терапии у больных фокальной фармакорезистентной эпилепсией (ФРЭ) рекомендуется рассмотреть возможность хирургического лечения, поскольку вероятность отсутствия приступов после операции в 2,5 раза выше, чем на фоне приема противосудорожных препаратов [9].

Основной целью хирургии эпилепсии является либо избавление пациента от приступов, либо снижение их количества и интенсивности. При планировании оперативного лечения особое значение имеет минимизация потенциальных хирургических осложнений и прогнозируемого неврологического дефицита, возникновение которых также влияет на КЖ [10]. На сегодняшний день эффективность хирургических вмешательств при эпилепсии оценивается достаточно высоко: от 34% до 85% пациентов могут быть полностью избавлены от эпилептических приступов [10–12].

Учитывая высокую эффективность хирургии, в большинстве работ на эту тему уделяют внимание больным с благоприятными исходами. Такой подход, вероятно, обоснован необходимостью формирования критериев отбора пациентов – кандидатов для хирургического лечения и понимания концепций их дообследования. В настоящее время остаются актуальными поиск вероятных предикторов неблагоприятных исходов и анализ КЖ пациентов, попытки помочь которым хирургически приводят лишь к частичному избавлению от беспокоящих пароксизмов.

Цель – многофакторная оценка параметров болезни в группе пациентов с фокальной ФРЭ, у которых не удалось достичь контроля над приступами после хирургического лечения (исходы классов II–IV по шкале Engel), и выявление среди них потенциальных предикторов КЖ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

В одноцентровое ретроспективное наблюдательное исследование включены пациенты с рецидивом эпилептических приступов после хирургического лечения эпилепсии. В ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» с марта 2016 г. по июнь 2022 г. больным фокальной ФРЭ было проведено 340 операций, 34 (10%) из них – по установке стимулятора блуждающего нерва (англ. vagus nerve stimulator, VNS) ввиду отсутствия показаний к резективной хирургии.

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Критериями включения в исследование являлись:

– установленный диагноз фокальной симптоматической эпилепсии (G40.1, G40.2 по Международной классификации болезней 10-го пересмотра);

– возраст 18 лет и более;

– предоперационное обследование и резективная операция по лечению эпилепсии;

– отслеженный катамнез 2 года и более;

– рецидив эпилептических приступов после операции;

– подписанное информированное согласие.

Критерием невключения в исследование было достижение пациентом исхода Engel I после рецидива эпилептических приступов в послеоперационном периоде (например, в результате подбора лекарственной терапии).

Критерии исключения:

– выявление отсутствия ремиссии после хирургического лечения ФРЭ на фоне самостоятельной отмены пациентом противосудорожных препаратов без контроля врача либо других действий, потенциально препятствующих достижению ремиссии (например, употребления алкоголя);

– выявление при контрольном послеоперационном обследовании сохраняющихся пароксизмов психогенного неэпилептического характера;

– отказ от участия в исследовании.

Предоперационное обследование / Pre-surgery examination

Перед операцией всем пациентам было проведено подробное обследование, включавшее неврологический осмотр, многосуточный электроэнцефалографический (ЭЭГ) видеомониторинг с регистрацией типичных эпилептических приступов на оборудовании XLTEK (Natus, Канада), Brain Quick (Micromed, Италия), EB-neuro (Galileo, Италия), магнитно-резонансная томография головного мозга по эпилептологическому протоколу на аппарате мощностью 3 Тл (Siemens, Германия).

Части пациентов в случае невозможности определения точной локализации зоны эпилептогенеза на основании стандартных методов проводили дообследования: позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой, однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ) по протоколу SISCOM (англ. subtraction ictal SPECT co-registered to MRI) (GE Healthcare, США), продолженный инвазивный видео-ЭЭГ-мониторинг с установкой глубинных электродов (XLTEK, Brain Quick, EB-neuro).

Решение о хирургическом вмешательстве принимали на основании заключения мультидисциплинарного консилиума в составе неврологов, эпилептологов, нейрохирургов, нейрорадиологов.

Хирургическое лечение / Surgery

При вовлечении в эпилептогенный процесс одной доли головного мозга операцией выбора являлась лобэктомия. Тейлорированные резекции проводили в случае точной локализации эпилептогенного субстрата по данным нейровизуализационных и нейрофизиологических методов обследования, причем в части случаев эпилептогенные субстраты локализовались в пределах более чем одной доли головного мозга. Кроме того, были проведены более обширные операции, такие как височная лобэктомия в сочетании с тейлорированной резекцией на другой доле в пределах одного полушария и дисконнективные операции, в т.ч. заднеквадрантные дисконнекции и гемисферотомия.

При оперативных вмешательствах в зонах функциональной значимости проводилось интраоперационное картирование этих зон. Риск развития неврологического дефицита обсуждался с каждым пациентом заранее в случае оперативного вмешательства вблизи функциональных зон.

Послеоперационная оценка / Post-surgery assessment

Послеоперационную оценку проводили через 6 и 12 мес после вмешательства и в дальнейшем ежегодно на основании контрольных госпитализаций пациентов и посредством телефонного опроса, включавшего стандартные вопросы об общем состоянии, частоте и тяжести приступов, принимаемой противосудорожной терапии.

Исходы хирургического лечения оценивали по шкале Engel [13]. Если после операции у пациента прекратились инвалидизирующие эпилептические приступы, снижающие трудоспособность, исход хирургического лечения относили к классу Engel I, в случае сохранения редких инвалидизирующих приступов – к классу Engel II. Если инвалидизирующие приступы сохранились, но в течении заболевания наступило существенное улучшение (снизилась частота приступов), исход лечения относили к классу Engel III, а при отсутствии существенного улучшения после хирургического лечения – к классу Engel IV.

Поскольку общепринятые шкалы оценки исходов не всегда могут быть интерпретированы однозначно, а предметом исследования была группа пациентов с рецидивом приступов после вмешательства, частоту приступов до и после операции оценивали в процентном соотношении по следующему принципу: I класс – учащение приступов, II класс – отсутствие изменений в частоте приступов, III, IV и V классы – сокращение количества приступов на 25–50%, 50–75% и более 75% соответственно.

Оценку неврологического дефицита проводили на основании осмотра и анализа неврологического статуса.

Статистический анализ / Statistical analysis

Данные внутри группы пациентов с исходами хирургического лечения Engel II–IV представлены как частота встречаемости с процентными значениями. Возможную связь выбранных параметров течения заболевания и периоперационного периода с КЖ оценивали с помощью критерия χ² для качественных переменных. Для оценки влияния этих параметров на КЖ после операции применяли метод биноминальной логистической регрессии. Зависимой переменной выступала субъективная оценка пациентом своего КЖ после операции (стало лучше / не стало лучше). Для анализа данных использовали программу jamovi (version 2.3, The jamovi project, Австралия). Значение порогового уровня статистической значимости (p) составляло <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

Оценка исходов операции / Surgery outcome assessment

Катамнез после резекции эпилептогенной зоны 2 года и более удалось отследить у 264 (77,6%) больных. Медиана катамнеза составила 41,8 мес (от 12 до 81 мес). Из 264 больных у 197 (74,62%) отмечен исход Engel I, у 67 (25,38%) – рецидив приступов (исходы Engel II–IV) (рис. 1). Три пациента были оперированы дважды, и при оценке данных учитывался исход второй операции, т.к. все повторные вмешательства проводились до достижения годового катамнеза.

Анализ факторов, влияющих на исход и КЖ / Analysis of factors affecting outcomes and QoL

С целью оценки факторов, вероятно, влияющих на исход и КЖ, проведен анализ группы пациентов с исходами Engel II–IV (n=67) по следующим критериям (табл. 1):

– частота (в процентном соотношении по сравнению с исходной до операции) и тяжесть (на основании оценки длительности и/или выраженности постприступных проявлений) приступов;

– доминантность полушария, на котором выполнена операция;

– тип приступов до операции (наличие изолированно фокальных или сочетание фокальных и билатеральных тонико-клонических);

– наличие неврологического дефицита (без учета гемианопсии при заднеквадрантной и полушарной дисконнекциях, а также при височной лобэктомии, т.к. это является ожидаемым последствием таких операций);

– морфология эпилептогенного субстрата;

– область оперативного вмешательства;

– объем резекции;

– длительность болезни.

Некоторым пациентам для определения эпилептогенной зоны потребовались дополнительные обследования: в 5 (7,5%) случаях – ПЭТ с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой, в 5 (7,5%) – ОФЭКТ по протоколу SISCOM, в 18 (26,9%) – продолженный инвазивный видео-ЭЭГ-мониторинг с установкой глубинных электродов.

Частота и тяжесть приступов

Соответствие полученных данных относительно частоты приступов после операции и субъективной оценки пациентами своего состояния подтверждается тем, что больные, у которых частота приступов после операции не изменилась, оценили свое состояние как «не стало лучше» в 100% случаев (n=13), а также все пациенты, у которых приступы после операции участились (n=3), оценили свое состояние как «стало хуже», большинство пациентов, у которых приступы сократились более чем на 75% (n=30; 85,7%), оценили свое состояние как «стало лучше» (табл. 2).

Доминантность полушария

Количество пациентов, оперированных на доминантном (n=34; 50,7%) и субдоминантном (n=33; 49,3%) полушариях, соизмеримо, а также не отмечено значимой корреляции в субъективной оценке своего состояния больными в зависимости от доминантности полушария (табл. 3).

Тип приступов до операции

Также примерно в равных соотношениях пациенты оценивали свое состояние как «стало лучше» и «не стало лучше» в случае наличия только фокальных приступов либо сочетания фокальных и билатеральных тонико-клонических приступов до операции (табл. 4).

В группе с негативными исходами оперативного лечения ФРЭ преобладали пациенты с наличием как фокальных, так и билатеральных тонико-клонических приступов в анамнезе (73,1%). Более половины (53%) из них отмечали значительное сокращение количества приступов (75% и более), однако у большинства (61,2%) сохранялись и фокальные, и билатеральные тонико-клонические приступы (клинически они остались такими же, как до операции), а у 38,8% приступы субъективно стали легче (билатеральные тонико-клонические приступы сократились или редуцировались). Больные, отмечавшие до операции исключительно фокальные эпилептические приступы, сообщали о сокращении их количества на 75% и более в 50% случаев, и 66,7% пациентов отметили, что приступы «стали легче», т.е. сократилась их длительность и/или выраженность постприступных проявлений (табл. 5).

Неврологический дефицит

Пациенты без неврологического дефицита после хирургического лечения эпилепсии оценивали свое КЖ позитивно и негативно примерно в одинаковом соотношении. Несмотря на то что неврологический дефицит, приобретенный в результате хирургического вмешательства на головном мозге, влияет на КЖ, 8,6% больных, отметивших улучшение КЖ после операции, имели стойкий моторный или когнитивный неврологический дефицит (табл. 6).

Локализация эпилептогенного субстрата

Среди пациентов с исходами Engel II–IV, оценивших свое КЖ как «с улучшением» и «без улучшения», 18 (51,4%) и 18 (62,2%) соответственно были прооперированы по поводу эпилептогенного очага, локализованного в височной доле. При этом ни один больной после резекции на височной доле (лобэктомии, тейлорированные резекции) не отметил ухудшения КЖ по сравнению с таковым до операции.

Среди больных с экстратемпоральными резекциями 7 (20%) человек отметили улучшение КЖ (2 с резекцией в лобной доле, 4 – в теменной, 1 – в затылочной), 5 (17,1%) – отсутствие улучшения КЖ (3 с резекцией в лобной доле, 1 – в теменной, 1 – в затылочной), и 3 (100%) пациента с ухудшением КЖ ввиду учащения эпилептических приступов также имели экстратемпоральную локализацию эпилептогенного очага.

Следует отметить, что среди пациентов с улучшением КЖ, несмотря на сохраняющиеся эпилептические приступы, 28,6% составляют больные, оперированные по поводу обширных эпилептогенных зон, локализующихся более чем в одной доле головного мозга (обширные тейлорированные резекции, лобэктомии в сочетании с тейлорированной резекцией на другой доле в пределах одного полушария и дисконнективные операции) (табл. 7).

Морфология эпилептогенного субстрата

Наиболее часто выявляемыми патоморфологическими субстратами в представленной выборке являлись склероз гиппокампа в 18 (26,9%) случаях, фокальная кортикальная дисплазия (ФКД) 1-го и 2-го типов – в 16 (23,9%), кистозно-глиозные изменения – в 13 (19,4%). Значительно реже встречались ФКД 3-го типа (6 (9%) случаев), энцефалоцеле и полимикрогирия (в каждой группе по 5 (7,4%) случаев), глионейрональные опухоли (4 (6,0%) случая) (см. табл. 1). Склероз гиппокампа и кистозно-глиозные изменения коррелировали с меньшей частотой приступов в катамнезе, а операции по поводу ФКД чаще приводили к неудовлетворительным результатам (табл. 8).

Объем резекции

Несмотря на то что все случаи учащения приступов после хирургического лечения эпилепсии отмечались в результате тейлорированной резекции эпилептогенного очага (что, вероятно, связано с отсутствием четких границ эпилептогенной зоны или расположением ее вблизи функциональной зоны), большая часть таких операций (36,8%) привела к сокращению приступов на 75% и более. Кроме того, редукции приступов на 75% и более позволяли добиться тейлорированные резекции в пределах более чем одной доли (например, тейлорированная резекция в теменно-затылочной или теменно-височной области) в 50% случаев, а также височная лобэктомия (53,1%) и височная лобэктомия, совмещенная с тейлорированной резекцией на другой доле головного мозга в пределах одного полушария (60%), и все дисконнективные операции (табл. 9).

Длительность эпилепсии

У пациентов с меньшей длительностью заболевания чаще наблюдалось сокращение частоты приступов на 75% и более (по 75% процентов в группах с длительностью заболевания менее 5 лет и от 5 до 10 лет). Для остальных классов не наблюдалось зависимости от длительности заболевания (табл. 10).

Оценка потенциальных предикторов изменения КЖ / Assessing potential predictors of QоL changes

Расчет критерия χ² Пирсона для потенциальных предикторов изменения КЖ после хирургического лечения эпилепсии при неполной ремиссии показывает, что статистически значимыми критериями являются частота и тяжесть приступов (p<0,001) (табл. 11). Бо́льшая часть рассмотренных параметров не имеет статистической значимости относительно КЖ после операции у пациентов с ФРЭ (p>0,05).

По данным анализа методом биноминальной логистической регрессии, единственным статистически значимым фактором оказалась частота приступов после операции (p<0,001) (табл. 12).

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

Сложности анализа исходов хирургического лечения эпилепсии часто связаны с разнообразием отобранных на операцию пациентов, применяемых хирургических техник, длительностью наблюдения. Для оценки частоты приступов после оперативного лечения используется шкала Engel, и большинство исследований свидетельствуют о высокой корреляции КЖ с отсутствием эпилептических приступов после оперативного вмешательства [3][5][10–13]. Хирургия значительно улучшает КЖ пациента в случае, когда он полностью или почти свободен от приступов.

Приведенные в нашей работе данные показывают достаточно высокий уровень позитивной субъективной оценки своего состояния больными, у которых не удалось добиться полной ремиссии приступов (Engel II–IV) посредством хирургического лечения ФРЭ (52,2%), при этом у 59,7% пациентов приступы сократились на 50% и более.

Рецидив эпилептических приступов после хирургического вмешательства связывают с тем, что зоны быстрого распространения приступа, которые не включены в резекцию, приобретают эпилептогенный потенциал. Такой механизм неблагоприятного исхода подразумевает, что причиной резистентности к терапии является скорее распространенная эпилептическая сеть, чем одиночный эпилептический очаг. Понимание, что мы лечим эпилептическую сеть, а не одиночный фокус, может изменить хирургический подход к лечению фокальной эпилепсии, а также подсказать ориентиры при установке глубинных электродов у пациентов, которым необходимо проведение стерео-ЭЭГ [15].

Среди наиболее часто выявляемых факторов, негативно влияющих на исход хирургического лечения, описывают МР-негативность, наличие у пациента генерализованных приступов до операции, необходимость диагностического инвазивного мониторинга [11][15][16] а также многоочаговость, двустороннее вовлечение в эпилептический процесс височных долей и форму эпилепсии, вовлекающую височную долю и участок мозга за пределами височной доли в том же полушарии головного мозга [17]. В некоторых работах не выявляют значимой разницы в эффективности хирургии при височной и экстратемпоральной локализации эпилептогенной зоны, т.к. темпоральная резекция имеет лучшие исходы в первые годы после оперативного лечения, но ее эффективность снижается с годами и процент эффективности сравнивается [18].

В нашей выборке превалировали МР-позитивные пациенты (92,5%), из них у 9 (13,4%) визуализировались изменения с двух сторон. Бо́льшую часть составили операции на височной доле (53,7%), а также резекции, выходящие за пределы одной доли головного мозга, – как тейлорированные, так и дисконнективные операции (23,9%). Учитывая преобладание МР-позитивных случаев, дополнительная предхирургическая диагностика применялась редко, ПЭТ с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой у 7,5% пациентов, ОФЭКТ по протоколу SISCOM – также у 7,5%. Каждое из этих исследований имеет свои особенности и ограничения, что не позволяет применять их в большой доле случаев. Инвазивный видео-ЭЭГ-мониторинг проведен только у 26,9% больных с негативными исходами хирургии. На основании этих данных сложно судить о корреляции необходимости инвазивного мониторинга с исходом операции, однако полученный опыт может говорить в пользу его применения с целью более точной локализации эпилептогенной зоны. Невозможно переоценить эту методику при поиске очага эпилептогенеза при МР-негативных формах фокальной ФРЭ.

Все 3 случая учащения приступов после хирургического лечения отмечались в результате тейлорированной резекции эпилептогенного очага, однако бо́льшая часть таких операций привела к сокращению количества приступов (у 47,3% пациентов оно снизилось более чем на 50%, из них у 36,8% приступы сократились на 75% и более). В целом этот тип операции реже других позволял снизить количество приступов, тогда как височная лобэктомия, сочетание височной лобэктомии с тейлорированной резекцией в пределах одного полушария и дисконнективные операции приводили к редукции приступов на 75% и более у 53,1%, 60% и 100% больных соответственно. В большинстве случаев неуспех тейлорированных резекций связан с отсутствием четких границ эпилептогенной зоны или расположением ее вблизи функционально значимой зоны.

У большинства пациентов нашей выборки (73,1%) в анамнезе имело место сочетание фокальных и билатеральных тонико-клонических приступов, при этом снижение количества и тяжести приступов отмечалось в сопоставимых соотношениях независимо от их характера в анамнезе.

Из морфологических особенностей эпилептогенных субстратов склероз гиппокампа и кистозно-глиозные изменения коррелировали с меньшей частотой приступов в катамнезе после хирургического лечения, а операции по поводу ФКД чаще приводили к неудовлетворительным результатам.

Зачастую пациенты с эпилепсией имеют коморбидные психические проблемы, такие как депрессия, тревожность, постприступные психотические состояния, которые также влияют на КЖ [18], в т.ч. возможно возникновение таких изменений и в результате операции. Несмотря на наличие опросников и шкал для оценки КЖ больных эпилепсией [19], их применение часто затруднено ввиду сложности коммуникации с пациентами с негативным исходом хирургического лечения. Предположительно, это связано с завышенными ожиданиями от операции и желанием избавиться от беспокоящих состояний [13][15], несмотря на подробные объяснения всех потенциальных рисков и возможных осложнений хирургических процедур эпилептологом и нейрохирургом. Доли осложнений хирургического лечения оцениваются как около 7,9% при височной эпилепсии и 8,2% при экстратемпоральной, при этом частота стойкого неврологического дефицита, по данным метаанализа пациентов, прооперированных в период с 2009 по 2019 гг., варьируется в диапазоне 4,1–4,4% [20].

Учитывая резистентность к консервативной терапии у больных, проходящих хирургическое лечение эпилепсии, его влияние на течение заболевания у пациентов с  исходами Engel II–IV в настоящем исследовании можно сравнить с эффективностью VNS: по нашим данным, сокращение количества приступов на 50% и более у 59,7% больных сравнимо с эффективностью VNS-терапии, которую оценивают в 22–74,3% у пациентов со снижением частоты приступов на 50% и более [21–23]. Кроме того, нейростимуляционная терапия имеет ряд побочных эффектов, таких как осиплость голоса, гиперсаливация, кашель, храп, спазмы и болезненность в области шеи [21][23].

Авторы многих работ обращают внимание на внушительную длительность анамнеза эпилепсии у пациентов, впервые направленных на предхирургическую диагностику. В среднем больному назначается нейрохирургическое лечение спустя 20 лет после дебюта эпилептических приступов [24][25], что часто слишком поздно, чтобы обратить психологические, социальные и коморбидные последствия. Средняя длительность заболевания от дебюта до операции в нашей выборке составила 19,9 года (от 3 до 43 лет). Раннее хирургическое вмешательство для правильно отобранных пациентов с фокальной ФРЭ дает больше шансов избежать пожизненной инвалидизации и снижает риск преждевременной смерти [25].

Ограничения исследования / Limitations of the study

Среди ограничений исследования можно выделить малый размер выборки и оценку пациентов с неблагополучными исходами хирургического лечения в отрыве от общей статистики исходов, что затрудняет статистический анализ представленной когорты. Кроме того, субъективизм работе придает анализ собственной оценки больными своего состояния и рассмотрение бремени приступов в качестве основного параметра, т.к. применение данных специализированных тестов нерелевантно ввиду возможного наличия нейропсихологических отклонений у пациентов с любым исходом хирургического лечения. Также следует отметить, что была использована процентная шкала соотношения количества приступов до и после хирургического лечения, что осложняет сравнение полученных результатов с данными других авторов, однако дает более качественную оценку течения болезни.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Даже в случае неполного успеха хирургия эпилепсии способна сократить количество приступов и улучшить КЖ пациентов, однако вопрос неполной ремиссии по приступам требует дополнительных исследований, анализа рисков, потенциальных осложнений и нежелательных явлений. Единственным фактором, оказывающим значимое влияние на КЖ больных с неполной ремиссией ФРЭ после хирургического лечения, оказалась частота эпилептических приступов после операции.