Отмена противосудорожной терапии у пациентов с эпилепсией

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

В настоящее время вопрос отмены противосудорожной терапии у пациентов с эпилепсией является одним из самых важных в эпилептологии. Международная Противоэпилептическая Лига (МПЭЛ) впервые сформулировала понятия «ремиссия эпилепсии», «разрешение эпилепсии» и определила сроки лечения данного заболевания [1]. Несмотря на проделанную работу, у лечащих врачей, практических неврологов (эпилептологов) остается очень много нерешенных вопросов.

По-прежнему неизвестно, всегда ли у пациента сохраняется эпилепсия, если много лет назад был поставлен такой диагноз. Традиционное определение эпилепсии не предусматривает снятие диагноза. Следует ли считать человека больным эпилепсией, если диагноз был поставлен в детском возрасте, а в последующие десятилетия его жизни эпилептических приступов (ЭП) не было и, соответственно, лечение не проводилось? Следует ли оставлять диагноз эпилепсии у пациентов с мезиальной височной эпилепсией после резекции участка гиппокампального склероза, если после хирургического вмешательства ЭП отсутствуют в течение 10 лет без применения медикаментозной терапии? В случае рецидива ЭП в период отмены и снятия диагноза может ли пострадать пациент или люди в социуме? Должен ли лечащий врач нести юридическую ответственность за это? Как он может объективно контролировать ремиссию, т.е. отсутствие ЭП? При этом пациенты иногда умышленно не сообщают лечащему врачу о появлении повторных ЭП (состояние мнимого благополучия при эпилепсии). Должен ли при снятии диагноза меняться список социальных и юридических ограничений в отношении пациента с эпилепсией?

Как известно, длительное отсутствие ЭП может быть связано с различными причинами. В ряде случаев предрасположенность к ЭП сохраняется, но на фоне приема противосудорожной терапии они отсутствуют. Известно, что маленькие пациенты могут «перерасти» эпилепсию, например при синдроме Веста, детской абсансной эпилепсии и других зависящих от возраста эпилептических синдромах. У некоторых больных возможно радикальное нейрохирургическое лечение, после которого ЭП не рецидивируют.

Рабочая группа МПЭЛ в официальном отчете сформулировала определение эпилепсии, которое позволило бы отказаться от диагноза и связанного с ним «навешивания ярлыков» у части пациентов [1].

В медицинской литературе при отсутствии проявлений эпилепсии используется термин «ремиссия», но он недостаточно ясен для населения и не подтверждает отсутствие болезни. Термин «излечение» указывает на то, что риск ЭП не выше, чем у здоровых людей, однако у пациентов с эпилепсией в анамнезе такой низкий риск никогда не достигается. В связи с этим рабочая группа МПЭЛ использовала новый термин «разрешение эпилепсии», который свидетельствует о том, что ЭП давно уже не наблюдаются, но нельзя с полной уверенностью исключить их появление в будущем [1].

АНАЛИЗ ИСТОЧНИКОВ / LITERATURE ANALYSIS

При анализе различных медицинских источников обращает на себя внимание тот факт, что по-прежнему не определены критерии разрешения эпилепсии. Как известно, риск рецидива заболевания зависит от этиологии, семиотики ЭП, возраста пациента, эпилептического синдрома, типа эпилепсии, лечения и многих других факторов. В частности, при ювенильной миоклонической эпилепсии (ЮМЭ) повышенный риск ЭП сохраняется в течение нескольких десятилетий, но в ряде случаев бывают и ремиссии [2]. Структурные церебральные поражения, такие как аномалии развития коры головного мозга, могут сопровождаться длительной предрасположенностью к ЭП [3]. Кроме того, ЭП могут возобновляться через разное время после ремиссии, связанной с удалением эпилептогенного очага, например кавернозной мальформации [4].

В одном из зарубежных исследований, включившем 347 детей с полной ремиссией длительностью не менее 5 лет без применения противосудорожной терапии, поздние рецидивы были зарегистрированы у 6% больных. Один из рецидивов развился через 8 лет после последнего ЭП. Нет точных данных о пациентах без ЭП через 10 лет длительной ремиссии, но можно предположить, что частота рецидива у них составила менее 6% [5].

В исследовании E. Goellner et al. после операции по поводу височной эпилепсии у 54,2% больных был отмечен рецидив заболевания в течение 6 мес, но лишь у 1,9% он был зарегистрирован через 4 года после операции [6]. Подобные результаты получены и в другой работе: у 0,6% пациентов рецидив эпилепсии зарегистрирован в последний год наблюдения, причем ЭП отсутствовали в течение 3 лет после операции [7].

W.A. Hauser et al. [8] после второго неспровоцированного ЭП отмечали последующие ЭП в течение 4 лет, но ни один из них не был зарегистрирован в последующие 3 года, что свидетельствует о низком, хотя и не нулевом, риске поздних рецидивов заболевания.

По данным исследования National General Practice Study of Epilepsy в Великобритании, риск рецидива эпилепсии в течение 3 лет составил 44%, 32% и 17% после периода без ЭП длительностью 6, 12 и 18 мес соответственно [9], а к завершению 10-летней противоэпилептической терапии ежегодный риск рецидива ЭП был минимален [10].

На основании нашего клинического опыта и данных, полученных зарубежными коллегами, можно констатировать, что отсроченные рецидивы ЭП после 5-летней ремиссии развиваются весьма редко [11][12].

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОТМЕНЕ ПЭП / RECOMMENDATIONS FOR AEDs discontinuation

Итальянская Противоэпилептическая Лига (2013 г.) / Italian League Against Epilepsy (2013)

В 2013 г. Итальянская Противоэпилептическая Лига сформулировала следующие рекомендации, посвященные отмене противоэпилептических препаратов (ПЭП) у пациентов без ЭП [13]. На основании уровней доказательств и силы рекомендаций мы сочли возможным остановиться на наиболее значимых из них.

1. Аномальная электроэнцефалограмма (ЭЭГ) (эпилептиформная активность или специфические паттерны ЭЭГ) на момент прекращения лечения связана с повышенным риском рецидива ЭП, хотя и имеет ограниченное значение в случае, если она является единственным отрицательным предиктором. Решение о прекращении лечения следует рассматривать в свете других (конкурентных) предикторов рецидива, включая социальные аспекты и осложнения ЭП.
2. Подтвержденная (документально) этиология ЭП, наличие умственной отсталости и/или аномальных неврологических клинических/инструментальных данных связаны с повышенным риском рецидива эпилепсии. Однако, как и в случае с аномальной ЭЭГ, данный риск имеет ограниченную значимость, являясь единственным отрицательным прогностическим фактором заболевания. Решение о прекращении лечения следует рассматривать с учетом возможных осложнений рецидива ЭП. Комбинация пунктов 1 и 2 данных рекомендаций предостерегает от прекращения лечения.
3. Пациент, прекративший лечение в связи с отсутствием ЭП, должен находиться под наблюдением лечащего врача не менее 2 лет.
4. Отмене ПЭП должен предшествовать период отсутствия ЭП не менее 2 лет.
5. Период отсутствия ЭП у детей может быть значительно короче, чем у взрослых пациентов с эпилепсией и зависит от формы эпилепсии / эпилептического синдрома (например, роландическая эпилепсия, доброкачественные эпилепсии младенчества) [14, 15]. В этих случаях лечение может быть прекращено после 1 года ремиссии.
6. Наличие фокальных приступов не следует рассматривать как фактор риска рецидива заболевания при отсутствии других соответствующих предикторов ЭП (аномальная ЭЭГ и/или документированная этиология). Тип ЭП необходимо оценивать вместе с другими переменными, когда принимается решение о прекращении лечения.
7. Возраст начала ЭП следует рассматривать вместе с другими факторами в контексте эпилептического синдрома / формы эпилепсии. Старший возраст манифестации ЭП не является большим риском рецидива только в случае отсутствия других негативных прогностических факторов.
8. У пациентов женского пола риск рецидива заболевания выше, чем у мужчин, однако пол не должен влиять на решение о прекращении лечения при отсутствии других неблагоприятных факторов.
9. Семейный анамнез эпилепсии и анамнез фебрильных судорог не являются противопоказаниями к прекращению лечения при отсутствии других предикторов ЭП.
10. Форму эпилепсии или эпилептического синдрома следует учитывать при принятии решения о прекращении лечения. Терапию можно отменить при роландической эпилепсии и при большинстве идиопатических/генетических генерализованных эпилепсий, кроме того, в ряде случаев можно уменьшить дозу ПЭП или даже отменить их у пациентов без ЭП с криптогенной или симптоматической/структурной генерализованной эпилепсией, ЮМЭ, симптоматической/структурной фокальной эпилепсией. Однако при продолжении противосудорожной терапии пациент должен быть проинформирован о возможности того, что в ряде наблюдений ЭП могут не возникнуть и не следует отказываться от прекращения лечения, если это необходимо.
11. Большая продолжительность активного заболевания до лечения и во время него, а также высокая частота ЭП не являются противопоказаниями к прекращению лечения.
12. Следует проводить постепенную отмену ПЭП, а продолжительность периода снижения дозы подбирать с учетом индивидуальных потребностей пациента.
13. Лечение двумя или более ПЭП на момент отмены терапии может быть связано с повышенным риском рецидива. Однако пациента не следует отговаривать от прекращения лечения, если отсутствуют другие сопутствующие отрицательные прогностические показатели.
14. Решение о прекращении лечения у пациента без ЭП не зависит от типа ПЭП, который необходимо отменить.

Американская академия неврологии (2021 г.) / American Academy of Neurology (2021)

В 2021 г. опубликованы практические рекомендации по отмене противосудорожной терапии Американской академии неврологии, на которые в настоящее время ссылается официальный сайт МПЭЛ [16].

Рекомендация 1 (для взрослых)

Риск рецидива ЭП не выше у пациентов с отсутствием ЭП в течение 24–60 мес и постепенным снижением дозы ПЭП в сравнении с больными, которые не снижали дозу. Пациентам следует участвовать в процессе принятия медицинских решений. После купирования эпилепсии становится неизвестно, продолжает ли пациент страдать эпилепсией или нет. Имеются данные о «предсказательной силе» эпилептиформной аномалии на ЭЭГ у детей, у взрослых нет данных выше класса IV. Более того, полученные у детей результаты не могут быть использованы в качестве доказательств у взрослых, поскольку они основаны на данных класса III. То же самое касается небольшого шанса резистентности к ПЭП, наблюдаемой после их отмены. Для принятия пациентами правильного решения должна быть доступна вся клинически значимая информация.

Хорошо известно, что эпилептический статус (ЭС) является причиной смертности при эпилепсии, однако в разных публикациях получены противоречивые результаты. В течение 1 года наблюдения в одном исследовании не было ни одного случая летального исхода, а за 6 лет наблюдения в другом исследовании единичные летальные случаи отмечены среди больных, которые продолжали принимать ПЭП. Похоже, что нет повышенного риска ЭС у пациентов, у которых не было ЭП в течение 2 лет и которые прекратили прием ПЭП. Однако риск ЭП может быть небольшим в когортах исследования, и может быть недостаточно пациентов и времени, чтобы обнаружить разницу. Нет никаких доказательств того, что отсутствие ЭП в течение 2 лет имеет особое значение [17].

Рекомендация 1а

У взрослых, у которых ЭП отсутствуют в течение как минимум 2 лет, необходимо провести между лечащим врачом и пациентом или лицом, осуществляющим уход (если таковое имеется), обсуждение рисков и преимуществ отмены ПЭП, которое, в частности, должно включать и документировать следующее: во-первых, вероятно, у пациентов после отмены ПЭП наблюдается более высокая частота рецидивов ЭП, а во-вторых, если ЭП повторяются во время или после отмены противосудорожной терапии, есть небольшая вероятность, что они будут резистентными (уровень B).

Рекомендация 1b

При обсуждении с пациентами отмены или продолжения приема ПЭП лечащим врачам следует учитывать индивидуальные характеристики и предпочтения больных, поскольку статистически значимых доказательств в поддержку какого-либо ПЭП нет (уровень C).

Рекомендация 1c

Консультирование пациентов с эпилепсией должно включать обсуждение отсутствия убедительных доказательств связи между отменой ПЭП и изменением рисков летального исхода и ЭС. Эти риски не были исключены доказательствами (уровень А).

Рекомендация 1d

Лечащим врачам следует предупреждать пациентов, что повторяющиеся ЭП способствуют большему риску развития ЭС и летального исхода (уровень B), хотя имеющиеся данные не указывают на повышенный риск развития ЭС или летального исхода после отмены ПЭП.

Рекомендация 1e

Лечащие врачи должны изучить факторы, влияющие на качество жизни отдельных пациентов, в рамках совместного принятия решений относительно прекращения приема ПЭП (уровень А).

Рекомендация 1f

Лечащим врачам следует обсудить с пациентами без ЭП тот факт, что неизвестно, являются ли результаты ЭЭГ, компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии основанием для решения об отмене ПЭП (уровень B).

Рекомендация 2 (для взрослых)

Лечащим врачам следует обсудить риски рецидива ЭП при отмене ПЭП у пациентов, перенесших операцию по поводу эпилепсии и не имеющих ЭП, однако их статус не определен из-за отсутствия доказательств (уровень C).

Рекомендация 3 (для детей)

Не наблюдается статистически значимой разницы при отмене ПЭП у детей, у которых не было ЭП в течение 2 лет, по сравнению с 4 годами, когда у пациентов не было ЭП в течение 18–24 мес за первые 4–6 лет наблюдения. Хотя когорты были объемными, они не включали большое количество маленьких пациентов с электроклиническими синдромами. Когда нет значительной разницы между лечением и его отсутствием в течение длительных периодов времени, отсутствие лечения может быть предпочтительнее. Существует низкая степень вероятности того, что эпилептиформная активность на ЭЭГ увеличивает риск рецидива ЭП у детей. Пациенты и их семьи, у которых нет ЭП и которые рассматривают возможность отмены ПЭП, должны получить любую доступную информацию обо всех этапах отмены терапии.

Рекомендация 3а

Если у ребенка нет эпилепсии и аномальной ЭЭГ, нет ЭП в течение как минимум 18–24 мес, следует обсудить с родителями возможные риски и преимущества отмены ПЭП. Если ЭП повторяются во время отмены терапии или после нее, то существует небольшая вероятность фармакорезистентности ЭП (уровень B).

Рекомендация 3b

Лечащим врачам следует обсудить с маленькими пациентами и их семьями возможность отмены ПЭП, поскольку она явно не увеличивает риск рецидива ЭП (уровень B).

Рекомендация 3c

Лечащим врачам следует предупреждать родителей, что повторяющиеся ЭП подвергают детей риску развития ЭС и летального исхода (уровень B), хотя имеющиеся данные не указывают на повышенный риск развития ЭС или смерти после отмены ПЭП.

Рекомендация 3d

Лечащим врачам следует изучить факторы, влияющие на качество жизни отдельных пациентов, в рамках совместного принятия решений относительно отмены ПЭП (уровень B).

Рекомендация 3e

Детям, у которых в течение как минимум 18–24 мес не было ЭП, если лечащий врач, пациент и его семья пришли к соглашению о рассмотрении отмены ПЭП, следует назначить ЭЭГ (уровень B).

Рекомендация 3f

Если у ребенка не было ЭП в течение как минимум 18–24 мес и между лечащим врачом, пациентом и его семьей достигнуто согласие относительно отмены ПЭП, а также если на ЭЭГ отсутствует эпилептиформная активность, то следует начинать отмену ПЭП со скоростью не более 25% каждые 10–14 дней (уровень B).

Рекомендация 3g

Лечащие врачи должны тщательно собирать анамнез заболевания при отмене ПЭП (уровень A).

ОБСУЖДЕНИЕ И СОБСТВЕННЫЕ ВЫВОДЫ / DISCUSSION AND OWN FINDINGS

Российская Противоэпилептическая Лига (РПЭЛ) в 2022 г. сформулировала собственные рекомендации по отмене ПЭП. При адекватном лечении возможно урежение или купирование ЭП и сохранение длительной ремиссии заболевания. Авторы предлагают использовать термин «разрешение эпилепсии» при наличии следующих критериев [18]:

– достижение определенного возраста у пациентов с зависящим от возраста эпилептическим синдромом или формой эпилепсии;

– отсутствие ЭП в течение 10 лет у пациентов, не использовавших ПЭП не менее 5 лет.

Следует отметить, что принципиально важным моментом во всех представленных выше рекомендациях является отсутствие жестких временных рамок и тот факт, что все положения/рекомендации можно обсуждать с больным и его близкими. При этом подчеркивается, что высокое качество жизни пациента с эпилепсией достигается только при отсутствии ЭП. В связи с этим представляется крайне важным индивидуальный подход к вопросу об отмене ПЭП в зависимости от желаний/предпочтений самого пациента и его семьи.

По нашему опыту, можно выделить три основных типа семей, членами которых являются страдающие эпилепсией:

– семьи, которые боятся ЭП;

– семьи, которые боятся действия ПЭП, их побочных эффектов;

– семьи, которые всегда согласны с мнением лечащего врача и строго выполняют его рекомендации.

Необходимо учитывать тот факт, что у каждого пациента с эпилепсией есть свое понимание высокого уровня качества жизни. Часть больных готовы следовать так называемому здоровому образу жизни, и в этой группе с бо́льшим спокойствием можно принимать решение об отмене ПЭП. Другие же предпочитают так называемые узаконенные в обществе излишества, такие как ночной образ жизни, активный виртуальный компьютерный мир, депривация сна, прием алкоголя и т.д. Подобным пациентам в период ремиссии целесообразнее продолжать прием ПЭП, не меняя привычный образ жизни.

Уточнение признаков/симптомов излечения эпилепсии выходит за рамки темы, рассматриваемой в настоящей статье, однако, анализируя большой пласт научной мысли, нами были сделаны следующие выводы:

– ведущие отечественные и зарубежные неврологи (эпилептологи) определили в качестве критериев разрешения эпилепсии достижение определенного возраста у пациентов с зависящим от возраста эпилептическим синдромом или формой эпилепсии и отсутствие ЭП в течение 10 лет у пациентов, не использовавших ПЭП не менее 5 лет;

– несмотря на появившуюся некоторую определенность в вопросах отмены ПЭП у пациентов с эпилепсией, практические неврологи (эпилептологи) должны индивидуализировать понятие «разрешение эпилепсии»;

– риск рецидива эпилепсии после неспровоцированного ЭП уменьшается со временем;

– в большинстве наблюдений рецидив ЭП возникает достаточно рано.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Важно отметить особую актуальность длительного изучения катамнеза у пациентов с эпилепсией после отмены ПЭП с учетом симптомов/синдромов и этиологии заболевания. В рассмотренной нами медицинской документации основной акцент делался не на оценке отдельных симптомов/признаков (возраст, гендерные различия, неврологические нарушения, ЭЭГ-изменения), а на анализе возможности отмены ПЭП при определенном эпилептическом синдроме или форме эпилепсии.

Также не всегда учитывается этиология эпилепсии. Например, при зависящей от возраста фокальной эпилепсии детского возраста с центрально-темпоральными спайками (роландическая эпилепсия) вероятность полного излечения составляет около 100%, тогда как при синдроме Драве излечение в принципе невозможно. Кроме того, решение о возможной отмене ПЭП после длительной ремиссии, по нашему мнению, должно базироваться на тщательном анализе дебюта эпилепсии (ЭС, резистентность к терапии в начале заболевания, регресс когнивных функций на фоне ЭП, их частота и т.д.). Хотелось бы, чтобы вопросы, связанные с предполагаемой отменой ПЭП в период ремиссии, рассматривались с учетом наличия побочных эффектов лечения, а также потенциального риска их появления со временем.

Таким образом, все эти аспекты и многие другие необходимо рассматривать в сообществе врачей-неврологов (эпилептологов) с подключением к обсуждению юристов, членов семей пациентов и различных представителей социума, не забывая о медико-социальных, медико-юридических и этических проблемах, возникающих в период отмены ПЭП и решения вопроса о снятии диагноза эпилепсии.